JPH04212099A - 生化学的活性基を含有するレニウムジオキシムおよびテクネチウム−９９ｍジオキシム錯体のボロン酸アダクト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生化学的活性基を有する
レニウムジオキシムおよびテクネチウム−９９ｍジオキ
シム錯体のボロン酸アダクトに関する。

【０００２】

【従来の技術】放射線標識した生化学的活性基は、診断
映像分野での関心が高まりつつある。本質的に、生化学
的活性基は代謝基質もしくはインヒビター、または特定
レセプタに対し親和力を持つ分子である。各種の生化学
的活性基を必要とする、レセプタ結合または物質代謝な
どの一定特性の知識は、理論的には少なくとも、かかる
生化学的活性基の放射線標識変種が、特定器官への血流
のみよりはむしろ、特定器官の機能および／または状態
を映像するのに有用となることを示唆する。有効な錯体
は、放射性核種と生化学的活性基が互いに安定に結合し
、さらに遊離した生化学的活性基が作用するとき、それ
に応じて錯体が実質的に作用するか、あるいは“吸収さ
れる（ｔａｋｅｎ　　ｕｐ）”ものである。

【０００３】このような性質を持った有効な錯体を製造
する試みが、多数報告されている。たとえば、ホウラー
らの「Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ
．」（１９８６年、２７、６６３〜６６８頁），“代謝
研究用の２−デオキシ−２［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グ
ルコース：最新状況”において、脳の診断映像に用いる
１８Ｆで、代謝基質のデオキシグルコースを放射線標識
することの研究がなされている。また脳および肺映像に
ついての試みは、ウィンチェル（Ｗｉｎｃｈｅｌｌ）ら
の「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」（１９８０年、２１、９
４０〜９４６頁），“脳研究用のＩ−１２３−標識アミ
ン類の開発：ラット脳におけるＩ−１２３ヨードフエニ
ルアルキルアミン類の局在”並びに「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍ
ｅｄ．」（１９８０年、２１、９４７〜９５２頁），“
Ｎ−イソプロピル−［１２３Ｉ］ｐ−ヨードアンフェタ
ミン：１回パス脳吸収および流失（Ｕｐｔａｋｅ　　ａ
ｎｄＷａｓｈｏｕｔ）；脳シナプトソームへの結合；お
よびイヌおよびサル脳での局在”に開示されており、ウ
ィルチェルらは、特定レセプタと１２３Ｉの相互作用に
対して公知の、アンフェタミン類の放射線標識を報告し
ている。“スペクタミン”として公知の放射性ヨウ素で
処理したアンフェタミンは、一般に脳映像用に市販され
ている。

【０００４】遊離脂肪酸は普通に潅流される心筋の第１
基質であり、そのものは、β−酸化経路を経由する遊離
脂肪酸代謝の研究に潜在的に有用であると見られている
。従って、ファン・デル・バールらの「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎ
ｕｃｌ．Ｍｅｄ．」（１９８６年、１２、Ｓ１１〜Ｓ１
５頁），“放射線標識遊離脂肪酸による心筋映像：適用
と限界”において、陽電子放出同位体（たとえば１１Ｃ
、１３Ｎおよび１５Ｏ）、並びにガンマ線放出同位体（
１２３Ｉ）で標識した遊離脂肪酸の研究が開示されてい
る。加えて、ジョーンズらの「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
」（１９８８年、２９（５）、９３５頁），“新規［Ｔ
ｃ９９ｍ］−ジアミノジチオール−脂肪酸（ＴｃＮ２Ｓ
２ＦＡ）錯体の合成およびその心筋映像剤としての評価
”に、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）を持つ脂肪
酸を用いて正常な心筋を映像する試みが開示されている
。

【０００５】乳癌における特定エストロゲンレセプタの
発見は、各種ステロイド類（たとえばエストロゲン類ま
たはエストラジオール類などのその誘導体）の放射線標
識への研究に導く。放射線標識エストロゲンは、レセプ
タ量を表示したり、乳癌療法の種類とレベルの決定を援
助しうると思われる。これに関し、ジャゴダらの「Ｊ．
Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」（１９８４年、２５、４７２−４
７７頁），“［１２５Ｉ］−１７−ヨードビニル１１−
メトキシエストラジオール：高親和力エストロゲン−レ
セプタ放射性薬品のインビボおよびインビトロ特性”に
、上記診断用途用の１２５Ｉ標識メトキシエストラジオ
ールの研究が記載されている。

【０００６】ギブソンらの「Ｂｉｏｃｈｅｍ　　Ｐｈａ
ｒｍ．」（Ｖｏｌ．３２、Ｎｏ．１２、１８５１〜１８
５６頁、１９８３年）、“脳および心臓レセプタに対す
るムスカリンアセチルコリンレセプタ拮抗剤の親和力の
差異”、並びに「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」（Ｖｏｌ．
２５、Ｎｏ．２、２１４〜２２２頁、１９８４年２月）
，“インビボおよびインビトロのＩ−１２５　　４−Ｉ
ＱＮＢおよびＨ−３ＱＮＢの特性”に、心臓および脳組
織における１２５Ｉおよび３Ｈで放射線標識した、ムス
カリンレセプタ用基質、たとえば３−キヌクリジニルベ
ンジレート（ＱＮＢ）およびその誘導体についての研究
が記載されている。

【０００７】マーチンらの「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」
（Ｖｏｌ．３０、Ｎｏ．２、１９４〜２０１頁、１９８
９年），“低酸素性細胞マーカの［３Ｈ］フルオロミソ
ニダゾールの結合増大”並びにホフマンらの「Ｓｔｒｏ
ｋｅ」（１８、１６８頁、１９８７年），“大脳虚血に
おける低酸素性トレーサの［Ｈ−３］ミソニダゾールの
結合”に報告されているように、低酸素ニトロ介在（ｈ
ｙｐｏｘｉａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　　ｎｉｔｒｏ）複素
環基（たとえばニトロイミダゾール基およびその誘導体
）は、低酸素性の、すなわち、酸素が欠乏している体の
組織中に保持されることが知られている。脳または心臓
の低酸素性組織は一般的に、たとえ動脈閉塞によるまた
は需要増大と血流不足の組合せによって生じる虚血性エ
ピソードに続く。加えて、コーらの「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍ
ｅｄ．」（１９８９年、３０、７８９頁），“［Ｆ−１
８］フルオロミソニダゾールを用いる腫瘍の低酸素映像
”に、１８Ｆで放射線標識したニトロイミダゾールを用
いる腫瘍の診断映像の試みが開示されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】上述の各種放射線標識
生化学的活性基による診断映像の試みは、その目的に対
し理想的結果に劣るものであった。たとえば、陽電子放
出同位体はサイクロトロンで製造され、広汎には利用で
きない高価な映像装置が必要である。同様に、１２３Ｉ
は１３時間の半減期を有し、製造が高価である。さらに
、脂肪酸との９９ｍＴｃ錯体は、心筋吸収における遊離
脂肪酸の特性を明らかにしない。最後に、トリチウム標
識ニトロイミダゾール類はβ線放出核種で、自動放射線
写真の研究にのみ有用で、診断映像には適さない。以上
のことから、生化学行動と生化学的活性基の親和力を保
持し、かつ適当な使用が容易な放射線核種で標識した生
化学的活性基の放射線標識錯体は、当該分野に対し有用
性を付加することになる。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、レニウ
ムジオキシムおよびテクネチウム−９９ｍジオキシム錯
体のボロン酸アダクトは、生化学的活性基に結合し、た
とえばテクネチウム−９９ｍの場合は診断映像剤として
、またレニウム放射性核種の場合は放射線療法用剤とし
て有用である。これらの新しい錯体化合物（ボロン酸ア
ダクト）は、式：ＭＸ（Ｙ３）Ｚ　　　　　　　　　　
　　　　［Ｉ］で示される。ここで、Ｍはテクネチウム
−９９ｍまたはレニウムである。なお、特に他の指摘が
なければ、レニウムは１８６Ｒｅおよび１８８Ｒｅ放射
性核種（これらの混合物を含む）を包含し、またかなり
の量の１８５Ｒｅおよび１８７Ｒｅを含んでいてもよい
。上記式［Ｉ］において、および本明細書を通じて、各
種語句の定義は以下の通りである。Ｘはアニオン；Ｙは
式： の隣位ジオキシムまたはその医薬的に許容しうる塩；Ｒ
１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ア
ルキル、アリール、アミノまたは５員もしくは６員窒素
もしくは酸素含有複素環基、またはＲ１とＲ２は共に合
して、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−； ｎは３、４、５または６； Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素またはアルキ
ル； Ｚは式： Ｂ−（Ａ１）ｐ−Ｒ３　　　　　　　　　　　　［ＩＩ
Ｉ］のボロン誘導体；Ｒ３はそのものが生化学的活性基
か、あるいは生化学的活性基を含有する基；（Ａ１）ｐ
はｐが０のとき存在せず、またはｐが１以上の整数のと
きスペーサー基である。

【００１０】生化学的活性基が錯体化合物の残りの閉近
位によってその作用が抑制される場合は、生化学的活性
基はスペーサー基（または結合基）の（Ａ１）ｐを介し
て錯体化合物と結合しうる。このスペーサー基は、錯体
化合物［Ｉ］の残りからＲ３の生化学的活性基を物理的
に引き離すか、あるいは他の方法で隔離するのに役立ち
うるものであれば、いずれの化学成分であってもよい。 たとえば、スペーサー基において、ｐが１である場合の
Ａ１、またはｐ＞１である場合の直鎖または分枝鎖を構
成する各種のＡ１単位はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−
、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＝ＣＲ４−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、シ
クＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ４−
および−ＣＳ−の群から選ばれ、ここでＲ４およびＲ５
がそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルコキ
シ、アリール、５員もしくは６員窒素もしくは酸素含有
複素環基、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシアル
キルの群から選ばれる。

【００１１】当該分野で公知の各種スペーサー基を考慮
すれば、ｐは所定の目的錯体化合物の選定に応じて適宜
の数値に設定しうることが理解される。好ましくはｐ≦
１００で、最も好ましくはｐ≦２０である。

【００１２】本発明の錯体化合物を説明するのに用いる
語句の定義を以下に挙げる。これらの定義は、特別な場
合において他に限定される場合を除き、個別的にまたは
より大なる基の一部として、本明細書を通じ用いられる
語句に適用される。「アルキル」、「アルケニル」およ
び「アルコキシ」とは、直鎖および分枝鎖基を指称し、
炭素数１〜１０の基が好ましい。「アリール」とは、フ
ェニルおよび置換フェニルを指称する。フェニル、およ
び１，２または３個のアルキル、ハロアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン
、アミノ、ヒドロキシまたはホルミルで置換された置換
フェニルが好ましい。「ハライド」、「ハロ」および「
ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称す
る。「５員もしくは６員窒素含有複素環基」とは、少な
くとも１個の窒素原子を有する５員および６員環基の全
てを指称する。脂肪族基の具体例は、式： （式中、ｍは０または１、およびＡはＯ、−Ｎ−Ｒ６、
−Ｓ−または−ＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素、アル
キル、アリールまたはアリールアルキル）である）の化
合物のデヒドロ誘導体である。かかる基としては、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、４−アルキルピペラジニル、４−アルキルピペリジニ
ルおよび３−アルキルピロリジニルが包含される。また
「５員もしくは６員窒素含有複素環基」には、芳香族基
も含まれる。芳香族基の具体例は、ピロリル、イミダゾ
リル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルおよびピ
リミジニルである。これらの基はヘテロ原子また炭素原
子を介して環結合することができる。「５員もしくは６
員窒素もしくは酸素含有複素環基」とは、少なくとも１
個の窒素もしくは酸素原子を有する５員もしくは６員環
基の全てを指称する。具体例としては、「５員もしくは
６員窒素含有複素環基」の定義で記載したものが挙げら
れる。追加の具体例は、１，４−ジオキサニルおよびフ
ラニルである。

【００１３】Ｍがレニウムである本発明の錯体化合物の
場合、生化学的活性基はＵ．Ｓ．特許第４８７１８３６
号（１９８９年１０月３日特許）に記載の錯体化合物と
結合する。ＭがＴｃ−９９ｍである錯体化合物［Ｉ］の
場合、生化学的活性基はＵ．Ｓ．特許第４７０５８４９
号（１９８７年１１月１０日特許）に記載の錯体化合物
と結合する。

【００１４】本発明は、放射線標識した生化学的活性基
を含有する錯体化合物を提供するものである。本発明で
の使用に好適な生化学的活性基は、任意の代謝基質もし
くはインヒビター、または特定レセプタに対し親和力を
持つ分子である。本発明の目的に対し、特定レセプタ部
位に対し親和力を持つ分子である生化学的活性基のカテ
ゴリーは、本発明の錯体化合物［Ｉ］の中に以下に記載
の方法によって導入することができる基に限定されるこ
とが理解される。

【００１５】適当な生化学的活性基の具体例としては、
これらに限定されるものではないが、低酸素ニトロ介在
複素環基、アンフエタミン類、ステロイド類（たとえば
エストロゲンまたはエストラジオール）、糖類（たとえ
ばグルコース誘導体）、脂肪族、バルビツル酸塩、スル
ホンアミド類、モノアミンオキシダーゼ基質およびイン
ヒビター、抗高血圧剤、ムスカリンレセプタ用基質（た
とえば３−キヌクリジニルベンジレート）およびドーパ
ミンレセプタ用基質（たとえばスピペロン）が挙げられ
る。

【００１６】本発明の錯体化合物は以前において開示さ
れたことがなく、個々の生化学的活性基の特性、たとえ
ばレセプタ結合、物質代謝等を利用して、特定部位の映
像または治療を行うのに有用である。本発明のＭが９９
ｍＴｃである錯体化合物は、放射性核種錯体と生化学的
活性基間の共有結合によって特徴づけられる診断映像物
の使用が非常に有効で、かつ比較的容易であり、しかも
遊離の生化学的基の吸収特性を実質的に保有する。本発
明のＭが９９ｍＴｃである錯体化合物の診断用途の具体
例としては、これらに限定されるものではないが、生化
学的活性基がニトロ成分の低酸素介在還元によって捕捉
されるニトロ−複素環基（以下、“低酸素ニトロ介在複
素環基”と称す）のときはたとえば心臓、脳、肺におけ
る低酸素性組織、または腫瘍の映像；生化学的活性基が
親油性アミン含有化合物（たとえばアンフエタミン）の
ときは脳および肺の映像；生化学的活性基が糖（たとえ
ばグルコース誘導体）のときは脳、心臓または腫瘍の映
像；生化学的活性基が脂肪酸のときは心臓の映像；およ
び生化学的活性基がステロイド（たとえば乳癌映像用エ
ストロゲン）のときはステロイドレセプタ部位の映像が
挙げられる。

【００１７】さらに、本発明は、ＭがＲｅのとき、放射
線療法適応の安定に結合した錯体化合物を提供する。た
とえば、上記Ｕ．Ｓ．特許第４８７１８３６号（１９８
９年１０月３日特許）に、放射線療法用のＲｅ錯体が記
載されている。エストラジオール類を含む本発明のＲｅ
錯体化合物は、乳癌の治療に使用することができる。ま
た、低酸素性組織が腫瘍に存在することが公知である限
り、生化学的活性基が低酸素ニトロ介在複素環基である
本発明のＲｅ錯体化合物は放射線療法に好適である。Ｍ
がＲｅのとき、放射線療法に用いる本発明の錯体化合物
を、人間に注入して所望部位に集結させることができる
。このことは、特異性の大きい所望部位への放射性核種
の標的を可能ならしめる。しかしながら、十分量の相互
作用部位（すなわち、エストロゲンレセプタまたは低酸
素性組織）が存在して、治療を要する領域へ治療レベル
のレニウムを付与しうる領域でのみしか放射線療法が行
えないことが理解される。

【００１８】低酸素ニトロ介在複素環基（すなわち、ニ
トロ成分の低酸素介在還元によって捕捉されるニトロ−
複素環基）の具体例は、上記コーらおよびホフマンらの
文献に加えて、Ｇ．Ｌ．ケデリスらの「Ｄｒｕｇ　　Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ　　Ｒｅｖｉｅｗｓ」（１９（１）
、３３〜６２頁、１９８８年），“ニトロ−複素環式治
療剤の代謝活性化”；Ｇ．Ｅ．アダムスらの「Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（Ｖｏｌ．３５、
Ｎｏ．１、７１〜７６頁、１９８６年），“癌腫の放射
線および化学療法における低酸素ニトロ介在複素環式薬
物”；Ｄ．Ｍ．ブラウンらの「Ｒａｄ．Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ」（９０、９８〜１０８頁、１９８２年），“１−置
換２−ニトロイミダゾール類の構造と活性度の関係：イ
ンビトロの放射線感受性に対する分配係数と側鎖ヒドロ
キシル基の効果”；Ｇ．Ｅ．アダムスらの「Ｉｎｔ．Ｊ
．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．」（Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．
２、１３３〜１５０頁、１９７９年），“低酸素性細胞
放射線増感剤の発現の構造と活性度の関係”；およびＧ
．Ｅ．アダムスらの「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉ
ｏｌ．」（Ｖｏｌ．３８、Ｎｏ．６、６１３〜６２６頁
、１９８０年），“低酸素性細胞放射線増感剤の発現の
構造と活性度の関係”に記載のものを包含する。これら
の文献には、本発明の錯体化合物において使用好適なＲ
３の各種のニトロ−複素環式化合物が開示されている。 これらの化合物は、側鎖Ａ１を含有しうるニトロ−複素
環基からなり、ニトロ−複素環部をボロン原子および本
発明錯体化合物［Ｉ］の残りと結合させるスペーサー基
として役立つことができる。

【００１９】生化学的活性基が低酸素ニトロ介在複素環
基のとき、本発明錯体化合物のスペーサーＲ３部は下式
［ＩＶ］、［ＩＶ’］または［ＩＶ”］で示すことがで
きる。

【化７】 なお、環部は５員もしくは６員環または芳香族環であっ
て、ｎは５員もしくは６員環の有効な置換位置の総数；
上記Ｒ基の１つ以上は独立して、水素、ハロゲン、アル
キル、アリール、アルコキシ、オキサ−アルキル、ヒド
ロキシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、ア
リールアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルアミ
ンまたは（アルキルアミン）アルキル；Ｘ１は窒素、硫
黄、酸素、−ＣＲ＝または−ＣＲＲ−；および（Ａ１）
ｐは式［ＩＶ］、［ＩＶ’］または［ＩＶ”］のＲ３基
が本発明錯体化合物の残基と窒素または炭素原子を介し
て結合している場合には存在せず、または（Ａ１）ｐは
結合基で、また（Ａ１）ｐは上記と同意義であってよい
。

【００２０】上記低酸素ニトロ介在複素環基に関する文
献は、本発明の技術的考えが、ニトロ−複素環基の潜在
的還元が低酸素性組織におけるその保有に直接影響を及
ぼすことにあることを説明するのに役立つ。従って、ス
ペーサー基（Ａ１）ｐは（Ｒ３が低酸素ニトロ介在複素
環基である場合）、Ｒ３を本発明錯体化合物の残基から
引き離す能力に応じるばかりでなく、低酸素ニトロ介在
複素環基の潜在的還元への影響力にも応じて選定するこ
とができる。同様に、本発明の技術的知見は、当業者で
あれば、文献で指摘されている公知の潜在的還元への影
響力に従って、式［ＩＶ］、［ＩＶ’］および［ＩＶ”
］の基のＡ１，Ｒ，Ｘ１および−ＮＯ２の価および／ま
たは位置を理解して選定しうることを示唆するものであ
る。

【００２１】好ましい低酸素ニトロ介在複素環基は、式
：

【化８】

【化９】 および

【化１０】 で示される２−，４−および５−ニトロイミダゾール、
並びに式：

【化１１】 および

【化１２】 などのニトロフランおよびニトロチアゾール誘導体であ
る。具体的な基（（Ａ１）ｐスペーサーを含む）は、こ
れらに限定されるものではないが、

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】 および

【化２１】 が挙げられる。Ｒ３が低酸素ニトロ介在複素環基である
とき、２−ニトロイミダゾールおよびその誘導体が最も
好ましい。

【００２２】Ｒ３の生化学的活性基がステロイドである
とき、ステロイド、置換ステロイド誘導体または非ステ
ロイド誘導体のいずれかを使用しうるが、選択されるＲ
３基がステロイドレセプタに対し親和力を有することを
条件とする。たとえば、Ｒ３が式：

【化２２】 のエストラジオールであるとき、（Ａ１）ｐ結合基、ま
たはｐ＝０の場合のボロン原子は、分子上のいずれの有
効位置にも存在しうるが、Ａ１はＢ環の原子またはＤ環
の原子に結合するのが好ましい。加えて、エストラジオ
ール分子は有効位置が１個以上のＲ（Ｒは前記と同意義
）で置換されていてもよい。別法として、ステロイド分
子を、エストロゲンレセプタに対し公知の親和力を持つ
非ステロイドジオール、たとえば式：

【化２３】 ［式中、（Ａ１）ｐおよびＲは前記と同意義］と取り換
えることができる。

【００２３】生化学的活性基がムスカリンレセプタ用基
質であるとき、錯体化合物のスペーサーＲ３部を式：　
　［式中、（Ａ１）ｐおよびＲは前記と同意義、および
Ｒ’は第３級または第４級アミン、たとえば３−キヌク
リジノールまたは置換３−キヌクリジノールである］で
示すことができる。

【００２４】Ｍがレニウムである場合の実施例および以
下に示す方法説明では、他に指摘の場合を除き、“キャ
リヤレニウム”の使用を必要とする。“キャリヤレニウ
ム”とは、使用するレニウム化合物が非放射性レニウム
を１０−７〜１０−５Ｍの濃度で含有することを意味す
る。

【００２５】本発明のＭがレニウムである錯体化合物の
製造は、レニウムを＋３、＋４、＋５または＋７の酸化
状態で用いて行うことができる。レニウムが＋３の酸化
状態で有効である化合物の具体例は、ＲｅＣｌ３（ＣＨ
３ＣＮ）（ＰＰｈ３）２および［Ｒｅ２Ｃｌ８］（ＮＢ
ｕ４）２［式中、Ｐｈ＝フェニルおよびＢｕ＝ブチル］
である。Ｒｅ（ＩＶ）はＫ２ＲｅＣｌ６で、またＲｅ（
ＶＩＩ）はＮＨ４ＲｅＯ４またはＫＲｅＯ４で有効であ
る。Ｒｅ（Ｖ）は［ＲｅＯＣｌ４］（ＮＢｕ４）および
［ＲｅＯＣｌ４］（ＡｓＰｈ４）およびＲｅＯＣｌ３（
ＰＰｈ３）２およびＲｅＯ２（ピリジン）４＋で有効で
ある。また当業者にとって公知の他のＲｅ（ＩＩＩ）、
Ｒｅ（ＩＶ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ｒｅ（ＶＩＩ）試薬も使用
することができる。

【００２６】好ましくは、本発明のＲｅ錯体化合物は、
同時係属のＵ．Ｓ．特許出願第３９８８７９号（１９８
９年８月２８日出願、名称：レニウムトリスジオキシム
錯体）に記載されている、式： ＲｅＸ（Ｙ）３　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　［Ｖ］（式中、ＸおよびＹは前記
と同意義） のＲｅ中間錯体を用いて製造される。すなわち、Ｒｅ中
間錯体（Ｖ）を式： のボロン酸誘導体と反応させることにより、本発明のレ
ニウム錯体化合物が得られる。Ｒｅ中間錯体（Ｖ）は、
上述のＲｅ（ＩＩＩ）、Ｒｅ（ＩＶ）またはＲｅ（ＶＩ
Ｉ）試薬を用い、これらをアニオン成分（Ｘ）の源およ
び隣位ジオキシム［ＩＩ］と化合させることにより、製
造することができる。この混合物の反応／加熱は、約２
５〜１００℃で約５分〜８時間の条件で行うべきである
。Ｒｅ（ＩＶ）、Ｒｅ（Ｖ）またはＲｅ（ＶＩＩ）を使
用する場合、これらの出発物質をＲｅ（ＩＩＩ）に還元
するのに十分な還元剤を加える公知の方法を採用すべき
である。

【００２７】本発明のＭがテクネチウム−９９ｍである
錯体化合物の製造は、パーテクネテートイオンの状態の
テクネチウム−９９ｍを用いることにより、最良に行う
ことができる。パーテクネテートイオンは、市販のテク
ネチウム−９９ｍ親娘発生剤から得ることができ、かか
るテクネチウムは＋７の酸化状態にある。この種の発生
剤を用いるパーテクネテートイオンの発生は、当該分野
で周知であり、米国特許第３３６９１２１および３９２
０９９５号により詳しく記載されている。これらの発生
剤は通常、食塩溶液で溶出され、パーテクネテートイオ
ンがナトリウム塩で得られる。

【００２８】本発明のＲｅ錯体化合物を製造する別法で
ある、９９ｍＴｃ錯体化合物の製造法としては、Ｒｅ（
ＩＩＩ）、Ｒｅ（ＩＶ）、Ｒｅ（Ｖ）、Ｒｅ（ＶＩＩ）
またはパーテクネテートイオン（塩形状で）を、アニオ
ン源、ボロン酸誘導体［ＶＩ］もしくはその医薬的に許
容しうる塩（ここで、Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立
して、水素、アルキルまたはアリール、またはＲ７とＲ
７’は共に合して−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−、ｎは２〜６で
ある）、および式：のジオキシムもしくはその医薬的に
許容しうる塩と化合させる方法が挙げられる。

【００２９】Ｒ３が式［ＩＶ］、［ＩＶ’］または［Ｉ
Ｖ”］で示される低酸素ニトロ介在複素環基である化合
物［ＶＩ］、すなわち、式：

【化２４】 の化合物［ＶＩＩ］、［ＶＩＩ’］または［ＶＩＩ”］
は新規な中間体で、本発明の一部と見なされる。これら
の化合物は公知の方法で製造することができる。たとえ
ば、式：　　（式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基で
ある）のボロン酸誘導体を溶媒（たとえばジメチルホル
ムアミド）中、塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下
、式：

【化２５】 の化合物とカップリング反応させることができる。この
方法は、新規中間体化合物［ＶＩＩ］を製造する好まし
い方法である。好ましくは、新規中間体化合物［ＶＩＩ
’］および［ＶＩＩ”］は、式： の化合物を溶媒中、塩基の存在下で、式：

【化２６】 の化合物とカップリング反応させることにより、製造す
ることができる。

【００３０】アニオン成分（Ｘ）源は水であってもよく
、あるいは解離して適当なアニオンを放出する酸もしく
は塩であってもよい。アニオン成分の具体例は、ヒドロ
キシル、ハライド、イソチオシアナート（Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−
）およびチオシアナート（Ｓ−Ｃ＝Ｎ−）である。好ま
しいアニオン成分はハライドで、塩素が最も好ましいハ
ライドである。アニオン源が水でない場合、これらの源
は適当濃度で存在して、反応中に存在しうる水と有効に
競合（ｃｏｍｐｅｔｅ）できるものでなければならない
。アニオン源は反応混合物中約０．１〜２．０モル濃度
で存在すべきことがわかる。

【００３１】ボロン酸誘導体［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［
ＶＩＩ’］または［ＶＩＩ”］は好ましくは、約５〜４
００ミリモル濃度で存在させるべきである。ジオキシム
［ＩＩ］は好ましくは、約９〜２５０ミリモル濃度で存
在させるべきである。９９ｍＴｃ錯体化合物の形成は、
パーテクネテートイオン、アニオン源、ボロン酸誘導体
およびジオキシムの混合物を約２５〜１００℃で約５分
〜３時間加熱する場合に、最良に進行する。反応は水性
媒体または水性アルコール混合物中、ｐＨ約５またはそ
れ以下で行うことが好ましい。また、出発物質としてＲ
ｅ（ＩＩＩ）、Ｒｅ（ＩＶ）、Ｒｅ（Ｖ）またはＲｅ（
ＶＩＩ）を用いるＲｅ錯体化合物も、この方法で形成す
ることができる。しかしながら、上述の如く、Ｒｅ錯体
化合物の場合、並びにＲ３または（Ａ１）ｐ基が上記温
度およびｐＨパラメータに対し感応しうるＴｃ−９９ｍ
錯体化合物の場合にも、ＭＸ（Ｙ）３の中間錯体をボロ
ン酸誘導体［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［ＶＩＩ’］または
［ＶＩＩ”］と反応させることが好ましい。これは水性
媒体または水性アルコール混合物中ｐ≦５にて、約２５
〜１００℃で約５分〜８時間の条件で行うことができる
。

【００３２】パーテクネテートまたはＲｅ（ＩＶ）、Ｒ
ｅ（Ｖ）もしくはＲｅ（ＶＩＩ）含有化合物を用いる場
合、反応混合物は、還元剤も含有すべきである。第一錫
イオンが好ましい還元剤であって、これは第一錫ハライ
ド（たとえば塩化第一錫または弗化第一錫）などの第一
錫塩の形状で添加することができる。還元剤は、約１０
〜１５０ミリモル濃度で存在させるべきである。

【００３３】キットを調製する場合、錯生成反応の構成
要素として、各種の錯生成剤（当該分野でキレート化剤
としても公知）を含ませることができる。錯生成剤は勿
論、医薬的に許容しうるものでなければならない。錯生
成剤の具体例は、ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸（
ＤＴＰＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエ
チルエーテル）−Ｎ，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、
エチレンジアミン−テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸
、酒石酸、マロン酸等である。また錯生成反応混合物に
は、生成物の放射線化学純度（すなわち、所望の化学形
状にある放射能の％）を改良するのに役立つ促進剤（触
媒）も含ませることができる。促進剤の具体例は、クエ
ン酸、酒石酸およびマロン酸などのα−ヒドロキシカル
ボン酸である。

【００３４】本発明の錯体化合物の構造について、テク
ネチウム−９９またはレニウムを用いて調査した所、下
記式で示されると思われる。

【化２７】 （式中、Ｍ＝９９ｍＴｃまたはＲｅ）

【００３５】本発明錯体化合物の製造にあって、それら
を使用すべき現場でもしくはその近くで製造することが
便利である。レニウムまたはテクネチウムジオキシム錯
体のボロン酸アダクト［Ｉ］の製造に必要な、レニウム
またはテクネチウムイオン以外の成分の全てを有するキ
ットは、本発明の不可欠部である。かかるキットは、ア
ニオン源、ボロン酸誘導体［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［Ｖ
ＩＩ’］または［ＶＩＩ”］もしくはその医薬的に許容
しうる塩、ジオキシム［ＩＩ］もしくはその医薬的に許
容しうる塩、および還元剤を含有する。また必要に応じ
て、錯生成剤を含有してもよい。Ｍがテクネチウムであ
る本発明キットは水溶液中で配合することができる。化
合物を約１００℃にて約１０〜３０分間加熱する。キッ
トの安定性を最適化し、標識した生成物の放射線化学純
度を最適化するため、医薬的に許容しうる酸または塩基
（たとえば塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて、キ
ットのｐＨを約２．０〜５．５の範囲内となるように調
整すべきである。キットの好ましいｐＨは約３．０であ
る。またキットは凍結乾燥の形状にあることが好ましい
。成分の一部または全部を溶液で含有するキットを使用
しうるが、それらは対応する凍結乾燥したキットほど有
効でない。所望の錯体化合物を単離するには、当該分野
で周知の分離法を採用する。本発明の錯体化合物は、宿
主に巨丸剤（ｂｏｌｕｓ）の形で静脈注射で投与するこ
とができる。注射量は、当該分野で公知の如く、所望用
途によって、たとえば有用な診断映像を作ったり、ある
いは所望の放射線療法効果を達成できるように決定され
る。

【００３６】本発明の好ましい錯体化合物は、Ｒ３が低
酸素ニトロ介在複素環基、アンフェタミン、ステロイド
、またはムスカリンレセプタ用基質である化合物である
。最も好ましいのは、Ｒ３が２−ニトロイミダゾールも
しくはその誘導体、［４−［２−［（１−メチルエチル
）アミノ］プロピルフェニル］、エストラジオールもし
くはその誘導体、または３−キヌクリジニルベンジレー
トである場合である。

【００３７】本発明の錯体化合物において、（Ａ１）ｐ
の好ましいものは、アルキル、オキサ−アルキル、ヒド
ロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、
アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アルキル
アミド、アルキルアミンおよび（アルキルアミン）アル
キルである。（Ａ１）ｐの最も好ましいものは、−（Ｃ
Ｈ２）２〜３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ

【化２８】 、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ
ＣＨ２−、

【化２９】 、−（Ａ３−Ｏ−Ａ３’）１〜３−および−（Ａ３−Ｎ
Ｈ−Ａ３’）１〜３−の群から選ばれる（なお、ここで
Ａ３とＡ３’は同一もしくは異なるアルキルである）。

【００３８】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例
である。

【００３９】実施例１ 　　［９９Ｔｃ（クロリド）（ジメチルグリオキシム）
３［４−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピ
ル］フェニル］ボロン］ＰＦ６　　０．２０４２９ｇ（
１．７６ミリモル）のジメチルグリオキシムと０．１３
５０８ｇ（０．０６ミリモル）の［４−［２−［（１−
メチルエチル）アミノ］プロピル］フェニル］ボロン酸
を２０ｍｌのエタノールと５ｍｌの水に溶解する。６ｍ
ｌの３Ｍ塩酸に溶解した０．０９０３５ｇ（０．５ミリ
モル）の過テクネチウム酸アンモニウムを加える。撹拌
しながら、該溶液に５ｍｌの４Ｍ塩酸に溶解した０．２
１４９２ｇ（１．１ミリモル）の塩化第１錫を５分間か
けて滴下する。溶液は濃橙褐色となる。２０ｍｌの水を
加え、反応混合液を２時間撹拌還流する。反応液をジク
ロロメタンで徹底的に抽出し、集めたＣＨ２Ｃｌ２分画
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで回転蒸発にて濃
縮する。メタノール、４ＭＨＣｌおよびＮＨ４ＰＨ６の
メタノール溶液をＣＨ２Ｃｌ２濃縮物に加える。所望化
合物が蒸発によりＰＦ６−塩として沈殿する。橙色の沈
殿物を濾過して集め、水洗し次いで真空乾燥する。収量
：０．１２２ｇ（３１％）。元素分析値：ＴｃＣｌＣ２
４Ｈ３９Ｎ７Ｏ６ＢＰＦ６　１／２ＣＨ２Ｃｌ２として
　　計算値：Ｃ、３４．４３；Ｈ、４．６８；Ｎ、１１
．４８；　　実測値：Ｃ、３４．２５；Ｈ、４．４５；
Ｎ、１１．６６

【００４０】実施例２ 　　［９９ｍＴｃ（クロリド）（ジメチルグリオキシム
）３［４−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］プロ
ピル］フェニル］ボロン］５ｍｌシリコン処理血清バイ
アルにジメチルグリオキシム（１．７ｍｇ）と［４−［
２−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］フェニ
ル］ボロン酸（７．０ｍｇ）、クエン酸（２０ｍｇ）、
ＤＴＰＡ（２ｍｇ）、ＮａＣｌ（１００ｍｇ）およびＳ
ｎＣｌ２（５０μｇ）の４ＭＨＣｌ溶液を総量０．５ｍ
ｌの生理食塩水に秤量する。９９ｍＴｃＯ４−発生溶出
液０．５ｍｌを加え、混合液を１００℃で１５分間加熱
して、ＨＰＬＣで測定して７６％純度の所望化合物を得
る。該生成物をクロマトグラフィーで精製し、９１％純
度の生成物を得る。

【００４１】実施例３ 　　アミン置換ボロン複合体、９９ｍＴｃ（クロリド）
（ジメチルグリオキシム）３Ｂ−（Ｒはアミンあるいは
アミン含有基）の生体内分布結果脂肪親和性アミンが特
殊な結合により高肺吸収を示すことはよく知られている
ので、実施例２で述べた複合体を含めた、ボロン酸の頭
（ｃａｐ）にアミン置換基を含有した一連の（ＢＡＴＯ
）複合体の肺吸収をラットで測定した。列記した他の複
合体は実施例２で述べた方法にて調製した。これらの化
合物の静脈内投与５分後と６０分後の肺吸収をみた。 下記の表１はアミン含有複合体の肺吸収を示す。

【００４２】

【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　アミン−含有　　　　　　　　　　　　　　
　注射５分後と６０分後の肺での注射量割合（％）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　肺内での％ジオキシム　
　　　　　　　　　アミン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５分後　　　　　６０分後 ＤＭＧ１　　　　４−［２−［１−メチルエチル）　　
　　　　　　　　　アミノ］プロピル］フェニルボロン
酸　　　　　３．２５　　　　２．１９　　″　　　　
　　　Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ　　　　　　　　
　　　メチルフェニルボロン酸　　　　　　　　　　　
　　　　　　１．０５　　　　０．５２　　″　　　　
　　　Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−ｐ−　　　　　　
　　　　　アミノメチルフェニルボロン酸　　　　　　
　　　１０．５９　　　　４．０２　　″　　　　　　
　Ｎ−イソプロピル−ｐ−アミノフェ　　　　　　　　
　　　ニルフェニルボロン酸　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．４９　　　　　　−　　　　　　″
　　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−ｐ−ア　　
　　　　　　　　　ミノメチルフェニルボロン酸　　　
　　　　　　　　　　０．９８　　　　０．４６　　″
　　　　　　　ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１−　
　　　　　　　　　　アミノエチル）フェニルボロン酸
　　　　　　　　　３．３７　　　　１．７１ＣＤＯ２
　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ　　　　　　　
　　　　メチルフェニルボロン酸　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．１５　　　　０．６３　　″　　　
　　　　Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−ｐ−　　　　　
　　　　　　アミノメチルフェニルボロン酸　　　　　
　　　　　　４．７６　　　　２．７７　　″　　　　
　　　Ｎ−イソプロピル−ｐ−アミノフェ　　　　　　
　　　　　ニルフェニルボロン酸　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３．０７　　　　１．３７　　″　
　　　　　　Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−ｐ−ア　　　
　　　　　　　　ミノメチルフェニルボロン酸　　　　
　　　　　　　　　５．８９　　　　３．５０　　″　
　　　　　　ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１−　　
　　　　　　　　　アミノエチル）フェニルボロン酸　
　　　　　　　　３．１２　　　　１．５８　　″　　
　　　　　Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−ｐ−　　　
　　　　　　　　アミノメチルフェニルボロン酸　　　
　　　　　　　　５．５９　　　　３．８９　 ＤＭＧ１＝ジメチルグリオキシム ＣＤＯ２＝１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム

【
００４３】実施例４ 　　９９Ｔｃ（クロリド）（ジメチルグリオキシム）３
（エストラジオールボロン）０．０２７９６ｇ（０．０
５８ミリモル）の９９Ｔｃ（クロリド）（ジメチルグリ
オキシム）３をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解する
。撹拌しながら、０．０２４４９ｇ（０．０７２ミリモ
ル）のエストラジオールボロン酸、［１７α（Ｅ）−３
，１７−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラ
トリエン−１７−イル］エテニルボロン酸を固体で加え
る。２ｍｌの１ＭＨＣｌを加え、反応混合液を穏やかに
加熱しながら１時間から２時間撹拌する。１ＭＨＣｌ（
３から５ｍｌ）を加えると生成物が沈殿する。該生成物
をアセトニトリル／１ＭＨＣｌで再結晶する。収量：０
．０２２ｇ（４８％）元素分析：ＴｃＣｌＣ３２Ｈ４５
Ｎ６Ｏ８Ｂ・１／２Ｈ２Ｏとして 　　計算値：Ｃ、４８．２７；Ｈ、５．７８；Ｎ、１０
．５６；　　実測値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、５．７０；
Ｎ、１０．５０

【００４４】実施例５ 　　９９ｍＴｃ（クロリド）（ジメチルグリオキシム）
３（エストラジオールボロン）５ｍｌシリコン処理血清
バイアルにジメチルグリオキシム（２．０ｍｇ）、エス
トラジオールボロン酸（２．２ｍｇ）、クエン酸（２０
ｍｇ）、ＮａＣｌ（１００ｍｇ）およびＳｎＣｌ２（１
００μｇ）の４ＭＨＣｌ溶液を総量０．６ｍｌの３３％
エタノール／生理食塩水に秤量する。９９ｍＴｃＯ４−
発生溶出液０．５ｍｌを加え、混合液を１００℃で１５
分間加熱してＨＰＬＣ測定により７０％純度の所望化合
物を得る。

【００４５】実施例６ 　　インビトロでのエストロゲン受容体結合実験のため
の、既知の比活性を持つ９９ｍ／９９Ｔｃ（クロリド）
（ジメチルグリオキシム）３（エストラジオールボロン
）比活性（Ｃｉ／ミリモル）を正確に測定するために９
９Ｔｃと９９ｍＴｃの両方を含有した検体を調製する。 検体は下記の方法で調製する。２ｍｇのエストラジオー
ルボロン酸、０．２ｍｌのジメチルグリオキシム（１０
ｍｇ／ｍｌエタノール溶液）、０．２ｍｌのクエン酸（
１００ｍｇ／ｍｌ水溶液）、０．２ｍｌの飽和ＮａＣｌ
水溶液、０．１００ｍｌのＮＨ４９９ＴｃＯ４（３．６
６ｘ１０−４Ｍ水溶液）および０．１００ｍｌから０．
５ｍｌの９９ｍＴｃＯ４−（Ｍｏ９９／Ｔｃ９９ｍ発生
器からの溶出液）を所望比活性を与えるために５ｍｌシ
リコン処理バイアル内で集める。１０μｌのＳｎＣｌ２
（０．１００ｇを１ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し次いで４ｍ
ｌの水で希釈して調製）を反応バイアルに加える。検体
を１００℃で１５分間加熱し、５分間冷却しクロマトグ
ラフィー（ＰＲＰ−１樹脂）で精製して純度９５％以上
の生成物を得る。

【００４６】実施例７ 　　９９ｍ／９９Ｔｃ（クロリド）（ジメチルグリオキ
シム）３（エストラジオールボロン）を用いたインビト
ロでのエストロゲン受容体結合実験受容体結合実験に用
いる方法はすでにイー．エム．ヤコダ（Ｅ．Ｍ．Ｊａｃ
ｏｄａ）らによりＪ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９８４，２
５　　４７２−７、”［１２５Ｉ］−１７−ヨードビニ
ル−１１−メトキシエストラジオール：インビボおよび
インビトロでの高親和性エストロゲン受容体放射性薬理
学的性質”で述べられている。２０〜２５日齢雌ラット
の抽出ラット子宮の細胞質ゾル調製物を用いた受容体結
合研究はテクネチウム標識エストラジオールのエストロ
ゲン受容体への親和性を測定して行う。化合物の４００
から２０００Ｃｉ／ミリモルの比活性範囲内および比結
合を総結合活性の１０〜３０％の範囲内になるように調
製する。

【００４７】実施例８ 　　インビトロでのムスカリン受容体結合実験のための
９９ｍ／９９ＴｃＣｌ（ジメチルグリオキシム）３（Ｑ
ＮＢ−ボロン）比活性（Ｃｉ／ミリモル）を正確に測定
するために９９Ｔｃと９９ｍＴｃの両方を含有した検体
を調製する。検体は下記の方法で調製する。２ｍｇの３
−キヌクリジニル−（４−ボロンベンジレート）（ジー
．ダブル．カバルカ（Ｇ．Ｗ．Ｋａｂａｌｋａ）らのＮ
ｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８９、１６（４）、３
５９〜３６０に記載の方法にしたがって調製したＱＮＢ
−ボロン酸）、０．２ｍｌのジメチルグリオキシム（１
０ｍｇ／ｍｌエタノール溶液）、０．２ｍｌのクエン酸
（１００ｍｇ／ｍｌ水溶液）、０．２ｍｌの飽和ＮａＣ
ｌ水溶液、０．１ｍｌのＤＰＴＡ（２０ｍｇ／ｍｌの０
．５ＭＮａＯＨ溶液）、０．２ｍｌのガンマ−シクロデ
キストリン（２５％ｗ／ｖ水溶液）、０．１００ｍｌの
ＮＨ４９９ＴｃＯ４（３．６６ｘ１０−４Ｍ水溶液）お
よび０．１ｍｌから０．５ｍｌの９９ｍＴｃＯ４−（Ｍ
ｏ９９／Ｔｃ９９ｍ発生器からの溶出液）を所望比活性
を与えるために５ｍｌシリコン処理バイアル中で混合す
る。１０μｌのＳｎＣｌ２（０．１００ｇの１ｍｌの濃
ＨＣｌに溶解し次いで４ｍｌの水で希釈して調製）を反
応バイアルに加える。検体を１００℃で１５分間加熱し
、５分間冷却しクロマトグラフィー（ＰＲＰ−１樹脂）
で精製して純度９０〜９５％の生成物を得る。

【００４８】実施例９ 　　９９ｍ／９９Ｔｃ（クロリド）（ジメチルグリオキ
シム）３（ＱＮＢボロン）を用いたインビトロでのムス
カリン受容体結合実験 受容体結合実験の方法はＲ．Ｅ．ギブソン（Ｇｉｂｓｏ
ｎ）、Ｗ．Ｊ．リチェスゾタルスキー（Ｒｚｅｓｚｏｔ
ａｒｓｋｉ）、Ｗ．Ｃ．エッケルマン（Ｅｃｋｅｌｍａ
ｎ）、Ｅ．Ｍ．ヤゴダ（Ｊａｇｏｄａ）、Ｄ．Ｊ．ウェ
ックステイン（Ｗｅｃｋｓｔｅｉｎ）、Ｒ．Ｃ．レーバ
（Ｒｅｂａ）のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ，１９８３、３２（１２）１８５１〜１８５
６に記載されている。ラット脳から抽出した尾状果殻を
用いた受容体結合実験はテクネチウム標識ＱＮＢのムス
カリン受容体への親和性を測定して行う。化合物は６０
０〜１０００Ｃｉ／ミリモルの比活性範囲内および比結
合を総結合活性の５〜２０％の範囲内で調製する。

【００４９】実施例１０ 　　１−（２−ニトロイミダゾール）−ベンジルボロン
酸の調製 Ａ．ｐ−トリルボロン酸の調製 ｐ−ブロモトルエン（１７．１ｇ、０．１モル）の１５
０ｍｌエーテル溶液をマグネシウム（２．５ｇ、０．１
０５モル）の３０ｍｌエーテル混合液に２００ｍｌ容量
の反応器内で滴下する。反応混合液を室温で一晩撹拌す
る。得られた暗褐色溶液を窒素圧下、トランスファー針
を通して他のロートに移す。このグリニャール試薬を１
．５時間かけてトリメチルボレート（１０．４ｇ、０．
１モル）の２００エーテル溶液に−７８℃で窒素ガス下
滴下する。周囲温度で一晩撹拌後、得られたオフホワイ
トの反応混合液を２００ｍｌの水で加水分解し、次いで
３５ｍｌの３Ｎ硫酸で酸性にする。水性層をエーテル（
８０ｍｌｘ４）で抽出する。集めた有機層を洗浄し硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を除いて白色固体を得、こ
れを水から再結晶する。収量：６．１ｇ（４５％）、ｍ
．ｐ．２５１〜２５６℃（文献値２５９℃）。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ，−Ｃ
Ｈ３）、７．１２および７．６４（ｄ，４Ｈ，ＡｒＨ）
、７．８６（ｓ，２Ｈ．−ＢＯＨ）

【００５０】Ｂ．ｐ−ブロモメチルベンゼンボロン酸の
調製臭素（２．４ｇ、１．５ｘ１０−２モル）の四塩化
炭素（２０ｍｌ）溶液の内５ｍｌをｐ−トリルボロン酸
（２．０ｇ、１．４７ｘ１０−２モル）の４０ｍｌの四
塩化炭素溶液に加える。反応を１５０ワット電球で照射
して開始せしめる。臭素色は５分後に消え、残りの臭素
溶液を１５分間かけてさらに加える。固体生成物が臭素
添加の間に沈殿する。該固体を濾過しクロロホルムから
結晶化する。収量：１．５ｇ（４９％）、ｍ．ｐ．１５
４〜１５６℃。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．１８（
ｓ，２Ｈ，−ＣＨ３Ｂｒ）、７．３７および７．７４（
ｄ，４Ｈ，−ＡｒＨ）

【００５１】Ｃ．１−（２−ニトロイミダゾイル）ベン
ジルボロン酸の調製２−ニトロイミダゾール（１００ｍ
ｇ、８．８５ｘ１０−４モル、あらかじめ昇華により精
製）とｐ−ブロモメチルベンゼンボロン酸（１９０ｍｇ
、８．８５ｘ１０−４モル）を２０ｍｇの炭酸カリウム
の３０ｍｌの無水アセトン溶液と、還流冷却器を付けた
５０ｍｌ容量の１口丸底フラスコ内で混合する。反応混
合液を窒素ガス下、１６時間撹拌しながら加熱還流する
。淡い緑黄色溶液を濾過し濾液を減圧下蒸発乾固して淡
黄色固体を得る。該生成物を水から再結晶する。収量：
１５０ｍｇ（６９％）、ｍ．ｐ．２１２〜２１４℃。１
Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ５．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａ
ｒ）、７．１および７．７５（ｄ，４Ｈ，ＡｒＨ）、７
．２５および７．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）

【００５２】実施例１１ 　　４−（２−ニトロイミダゾリルエチル）フェニルボ
ロン酸の調製 Ａ．２−（４−ブロモフェニル）−１−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエタンの調製 ４−ブロモフェニルエチルアルコール（４．０ｇ、２０
ミリモル）およびイミダゾール（３．４ｇ、５０ミリモ
ル）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（３．１ｇ、２０ミリ
モル）で処理し、次いで室温で窒素下６時間撹拌する。 得られた生成物を水洗し、乾燥し、濃縮して真空下蒸留
した。収量：６．０ｇ（９５％）、ｂ．ｐ．１１５〜１
１７℃／０．７ｍｍ、Ｍ．Ｓ．３１４および３１６（ｍ
／ｅ）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、０．０５（ｓ，
６Ｈ）、０．９（ｓ，９Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、３
．８５（ｔ，２Ｈ）および７．５（ＡＢｑ，４Ｈ）

【０
０５３】Ｂ．４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルボ
ロン酸の調製 マグネシウム（０．２６４ｇ、１１ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に窒素下１／２時
間かけて、４−ブロモフェニルエチルアルコールのｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル（３．４５ｇ、１．０９
ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴
下する。マグネシウムを次いでジブロモエタン（０．１
ｇ）を加えて活性化する。該金属はゆっくりと８時間か
けて溶解する。該グリニャール試薬を次いで−７８℃に
冷却し、蒸留したばかりのトリメチルボレート（１．１
５ｇ、１１ミリモル）を撹拌しながら滴下して処理する
。反応混合液を室温まで加温し一晩撹拌する。次いで２
Ｎ塩酸で酸性になるまで処理し、テトラヒドロフラン層
を水性層から分離する。水性部を完全に酢酸チチル（５
０ｍｌｘ５）で抽出し、集めた有機層を水洗し最後に飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、濃
縮しクロマトグラフィー（フラッシュシリカゲル）にか
ける。酢酸エチル／メタノール（９５：５）で展開して
得られた溶出液からボロン酸を得、これを酢酸エチル／
ヘキサンで再結晶する。収量：０．６９ｇ（３８％）、
ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃、Ｍ．Ｓ．１８４（Ｍ＋ＮＨ
４）、１５６、１４０。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）：２．７（ｔ，２Ｈ）、４．６（ｔ，２Ｈ）、７．１
および７．７（２ｄ，４Ｈ）および７．９（ｓ，２Ｈ）

【００５４】Ｃ．４−（２−ブロモエチル）フェニルボ
ロン酸の調製 ４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸（１．
６６ｇ、１０ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（
２５ｍｌ）の溶液にエチレングリコール（０．６２ｇ、
１０ミリモル）を加える。混合液を窒素下室温で１６時
間撹拌する。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、得ら
れた油状物を６時間以上真空下に保存する。該油状物を
再び無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、
氷浴内で冷却し、トリフェニルホスフィン（５．２５ｇ
、２０ミリモル）とＮ−ブロモサクシンイミド（３．５
６ｇ、２０ミリモル）で処理し、次いで窒素下室温で６
時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をエー
テル（１００ｍｌ）に溶解する。該溶液を水洗し、乾燥
、次いで濃縮して油状物を得、さらにこれをクロマトグ
ラフィー（フラッシュシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）で展開）にかけて無色固体のブロモボロン
酸を得る。該生成物をジクロロメタン／ヘキサンで再結
晶する。収量：１．４ｇ、ｍ．ｐ．１４６〜１４８℃。

【００５５】Ｄ．４−（２−ニトロイミダゾリルエチル
）フェニルボロン酸の調製 ４−（２−ブロモエチル）フェニルボロン酸（０．５２
５ｇ、２．７２ミリモル）と２−ニトロイミダゾール（
０．３ｇ、２．７２ミリモル）を無水ジメチルホルムア
ミド（１５ｍｌ）中で無水炭酸カリウム（１．３８ｇ、
１０ミリモル）の存在下、窒素下６０〜７０℃で４８時
間撹拌加熱する。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、
得られたガム状物を最小量の水に溶解し次いで２Ｎ塩酸
で酸性にする。沈殿した固体を濾別し水洗する。集めた
水性部を再び酢酸エチル（５０ｍｌｘ５）で抽出する。 有機層を乾燥、濃縮次いで先に沈殿した固体と一緒にし
、さらにクロマトグラフィー（フラッシュシリカゲル）
にかける。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出して
いくらかの未反応出発臭素（０．１ｇ）を得、さらに酢
酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出して所望のボロン
酸を淡黄色結晶固体で得る。該生成物をテトラヒドロフ
ラン／ヘキサンで再結晶する。収量：０．２５ｇ（３６
％）、ｍ．ｐ．２２９〜２３１℃、Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋Ｈ）
＋２６２。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１（
ｔ，２Ｈ）、４．６５（ｔ，２Ｈ）、７．１１（２ｄ，
２Ｈ）、７．１４（Ｓ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、
７．６９（ｄ，２Ｈ）および７．９４（ｓ，２Ｈ）

【００５６】実施例１２ 　　９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−シクロヘキサン
ジオンジオキシム）３１−（２−ニトロイミダゾイル）
ベンジルボロンの調製 １０ｍｇのクエン酸、１００ｍｇの塩化ナトリウム、２
ｍｇの１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム、２ｍ
ｇのジエチレントリアミン−ペンタ−酢酸、５０ｍｇの
ガンマシクロデキストリン、５０μｇの塩化第１錫およ
び３ｍｇの１−（２−ニトロイミダゾイル）ベンジルボ
ロン酸の混合物に過テクネチウム酸（９９ｍＴｃＯ４−
）ナトリウムの生理食塩水溶液１ｍｌを加える。混合液
を１００℃で１５分間加熱する。得られた標記化合物の
収率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定
すると９１．４％となる。下記の方法で調製した真正９
９Ｔｃ標準と同じ保持時間でヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅ
ｏｓｉｌ）ＨＰＬＣカラムで共溶出した該複合体のサン
プルを得る。

【００５７】実施例１３ 　　９９Ｔｃ（クロリン）（１，２−シクロヘキサンジ
オンジオキシム）３１−（２−ニトロイミダゾイル）ベ
ンジルボロンの調製 ９０．３ｍｇ（０．１１ミリモル）の９９Ｔｃ（１，２
−シクロヘキサンジオンジオキシム）３（μ−ＯＨ）Ｓ
ｎＣｌ３の１０ｍｌ温アセトニトリル溶液に１−（２−
ニトロイミダゾイル）ベンジルボロン酸（３１ｍｇ、０
．１２５ミリモル）と１．５ｍｌの３Ｎ塩酸を加える。 該溶液を撹拌しながら穏やかに加熱する。３０分後、１
０ｍｌの１Ｍ塩酸を加え、該溶液を室温まで冷却する。 得られた橙色沈殿（６１ｍｇ、７８％収率）を温アセト
ニトリル／１Ｍ塩酸で再結晶する。元素分析：Ｃ２８Ｈ
３４Ｎ９ＢＣｌＯ８Ｔｃとして 　　計算値：Ｃ、４３．５９；Ｈ、４．４３；Ｎ、１６
．２０；　　実測値：Ｃ、４３．６８；Ｈ、４．４５；
Ｎ、１６．３７強いプロトン分子イオン（Ｍ＋Ｈ）＋が
ｍ／ｚ＝７７０で観察される。２．３４分の保持時間の
ヌクレチオシルＨＰＬＣカラム（８０／２０　ＡＣＮ／
０．１Ｍクエン酸、１．５ｍｌ／分）で溶出してこの複
合体のサンプルを得る。

【００５８】実施例１４ 　　９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチルグリオキシム）
３−１−（２−ニトロイミダゾイル）ベンジルボロンの
調製２ｍｇのジメチルグリオキシム、５０ｍｇのクエン
酸、１００ｍｇの塩化ナトリウム、１ｍｇのジエチレン
トリアミン−ペンタ−酢酸、５０ｍｇのガンマシクロデ
キストラン、５０μｇの塩化第１錫および３ｍｇの１−
（２−ニトロイミダゾイル）ベンジルボロン酸の凍結乾
燥混合物に過テクネチチウム酸（９９ｍＴｃＯ４−）ナ
トリウムの生理食塩水溶液１ｍｌを加える。混合液を１
００℃で１５分間加熱する。得られた標記化合物の収率
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定する
と７３．４％となる。下記の方法で調製した真正９９Ｔ
ｃ標準し同じ保持時間でヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓ
ｉｌ）ＨＰＬＣで共溶出して該複合体のサンプルを得る
。

【００５９】実施例１５ 　　９９Ｔｃ（クロリン）（ジメチルグリオキシム）３
−１−（２−ニトロイミダゾイル）ベンジルボロンの調
製５５ｍｇ（０．０７４ミリモル）の９９Ｔｃ（ジメチ
ルグリオキシム）３（μ−ＯＨ）−ＳｎＣｌ３に２５ｍ
ｇ（０．１０ミリモル）の１−（２−ニトロイミダゾイ
ル）ベンジルボロン酸を加え１０ｍｌのアセトニトリル
に溶解する。３Ｎの塩酸１ｍｌを加え、該溶液を穏やか
に３０分間撹拌する。１Ｍ塩酸１０ｍｌを加え、室温ま
で冷却する。得られた橙色結晶（３２ｍｇ、収率６２．
３％）を温アセトニトリル／１Ｍ塩酸から再結晶して分
析学的に純粋な複合体を０．５水和物として単離して得
る。 元素分析：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ９ＢＣｌＯ８．５Ｔｃとして
　　計算値：Ｃ、３７．６２；Ｈ、４．３３；Ｎ、１７
．６３；　　実測値：Ｃ、３７．７１；Ｈ、４．１７；
Ｎ、１９．９９３．４５分の保持時間でヌクレオシルＨ
ＰＬＣカラム（６０／４０　　ＡＣＮ／０．１Ｍクエン
酸、１．５ｍｌ／分）で溶出して該複合体のサンプルを
得る。

【００６０】実施例１６ 　　９９Ｔｃ（クロリン）（ジメチルグリオキシム）３
−４−（２−ニトロイミダゾイルエチル）フェニルボロ
ンの調製 １８ｍｇのクエン酸、１００ｍｇの塩化ナトリウム、２
ｍｇのジメチルグリオキシム、１ｍｇのジエチレントリ
アミン−ペンタ−酢酸、５０ｍｇのガンマシクロデキス
トリン、５０μｇの塩化第１錫および３ｍｇの４−（２
−ニトロイミダゾリルエチル）フェニルボロン酸の混合
物に２０ｍＣｉの９９ｍＴｃＯ４−の生理食塩水溶液１
ｍｌを加える。混合液を１００℃で１５分間加熱し標記
化合物を９３％の収率（ＨＰＬＣで測定）で得る。

【００６１】実施例１７ 　　ニトロ複素環式基含有化合物を該基のニトロ部を還
元することにより低酸素性組織に保持する。従ってニト
ロ複素環式基の酸化還元電位はそのような基が低酸素性
組織により保持され得る程度を示す指標としてみなされ
る。ＤＭＦ溶媒中での環状電位電力測定は標準３−電極
構造（ヘインツ（Ｈｅｉｎｚｅ）、Ｊ．Ａｎｇ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｉｎｔ．，Ｅｄ．Ｅｎｇ．，２３，８３１，１９８
４）を用いて行う。ＰＡＲ　３０３静止水銀滴定電極器
具をインターフェイスしたＰＡＲ　１７４Ａポーラログ
ラフ分析器を用いてデータを得、ＰＡＲ　ＲＥ００７４
　Ｘ−Ｙレコーダーに記録する。参考電極はＡｇ／Ａｇ
ＮＯ３のアセトニトリル溶液を用い、実施電極は水銀で
ある。被検溶液（典型的には０．３〜１．２ミリモル濃
度）は電解質を保持した０．１Ｍのテトラブチルアンモ
ニウムテトラフルオロボレートを含有し、測定前に溶媒
−飽和Ｎ２で脱ガスする。

【００６２】

【表２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＤＭＦの電気化学結果　ピークポテンシャル（ＥＰ）
値−（スキャン速度（ｓｃａｎ　　ｒａｔｅ）＝１００
ｍＶ／秒）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ニトロベース化合物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　カソード　　　　　　アノード単純ニ
トロイミダゾール １−（２−ニトロイミダゾイル）ベンジルボロン酸　　
　　−１．５４　　　　−１．４３メトロニダゾール　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　−１．６３　　　　−１．５５ミソニダゾ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　−１．５１　　　　−１．４３
単純ＢＡＴＯ１ ＴｃＣｌ（ＤＭＧ）３ＢＭｅ２　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　　
　　　　　−ＢＡＴＯニトロイミダゾール 実施例１５の化合物の錯体　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　−１．５８　　　　−１．５１
実施例１３の化合物の錯体　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　−１．５６　　　　−１．５０
１ＢＡＴＯはボロン酸テクネチウムオキシムであり、テ
クネチウムのボロントリオキシム錯体をいう。 ２テクネチウム（クロライド）（ジメチルグリオキシム
）３（メチルボロン）

【００６３】実施例１８ 　　ニトロイミダゾール含有化合物を用いた以前のイン
ビトロおよびインビボ研究では、考えられるニトロイミ
ダゾールの分子内結合のメカニズムが、ニトロ基が化学
的に反応性の化学種に酵素的に還元される結果であるこ
とが示されている［たとえば、クラーク（Ｃｌａｒｋｅ
）、ウオードマン（Ｗａｒｄｍａｎ）およびグールディ
ング（Ｇｏｕｌｄｉｎｇ）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．（１９８０）、２９、２６８４〜２６８７
］。本発明のニトロイミダゾールボロン酸を、酵素のキ
サンチンオキシダーゼを用いたアッセイで調べた。アッ
セイ溶液には下記成分が含まれていた。 ヒポキサンチン　　　　　　　　　　０．０１Ｍ溶液１
ｍｌ＝基質１０μモルキサンチンオキシダーゼ　　ｐＨ
７．４リン酸Ｎａ（５００μｌ）中、０．５単位 リン酸Ｎａ緩衝液　　　　　　　　１．０ｍｌ、０．１
Ｍ、ｐＨ７．４、１０ｍｇ／Ｌ　　Ｎａ２ＥＤＴＡニト
ロ化合物　　　　　　　　　　　　ジメチルホルムアミ
ド（２０μｌ）中に０．２５μモル隔膜で密封したキュ
ベット中で他のすべての試薬の溶液に酵素を加えること
により反応を開始させる。試薬はすべて、混合する前に
アルゴンを表面に２０分間通すことにより脱気する。３
２６ｎｍにセッティングしたＵＶ／可視分光光度計を用
い、ニトロ基の損失（還元の指標である）を５分毎にモ
ニターする。 すべての化合物について時間に対してｌｏｇ（濃度）ミ
リモル／ｍｌをプロットすることにより、ニトロ化合物
の消失の半減期を決定する。結果を表３に示す。表中、
２つの参照化合物としてミソニダゾールおよびメトロニ
ダゾールのデータも比較として示す。

【００６４】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表３化合物　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　半減期　　　　　　　　Ｅｐｃ（Ｄ
ＭＦ）＊　　Ｅｐｃ（水）＊　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（酵素アッセイ）メトロニダゾー
ル　　　　　　　　　　＞２４時間　　　　　　−１．
６２Ｖ　　　　　　−０．４６Ｖ（ＯＨ）２ＢＢ４ＮＯ
２　　　　　　　　　　　９５分　　　　　　　　−１
．８０Ｖ　　　　　　−０．５０Ｖミソニダゾール　　
　　　　　　　　　　　　４５分　　　　　　　　−１
．４９Ｖ　　　　　　−０．３３Ｖ（ＯＨ）２ＢＰｈＥ
ｔＮＯ２　　　　　　４２．５分　　　　　−１．５３
Ｖ　　　　　　−０．３０Ｖ（ＯＨ）２Ｂｐｒｏｐｅｎ
ｅＮＯ２　　　　　　　２４分　　　　　　　　−１．
５６Ｖ　　　　　　−０．３０Ｖ（ＯＨ）２ＢＢＮＯ２
　　　　　　　　　　　　１１分　　　　　　　　−１
．５２Ｖ　　　　　　−０．３２Ｖ

【００６５】実施例
１９ ２−ニトロイミダゾリル−Ｎ１−［２−プロペニル］−
３−ボロン酸（ＢｐｒｏｐｅｎｅＮＯ２）の調製：乾燥
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の２−ニトロイミ
ダゾール（１．０ｇ、８．８４ミリモル）を無水炭酸カ
リウム（６．９ｇ、５０ミリモル）で処理し、窒素下、
室温にて０．５時間撹拌する。この溶液を０℃に冷却し
、ついで窒素下、０℃にて撹拌しながら、乾燥テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中の２−ブロモエチル−２−エ
テニル−１，３，２−ベンゾジオキソボロール（４．２
３ｇ、１７．７ミリモル）で１時間処理する。ついで、
この反応混合物を窒素下で撹拌しながら６０〜７０℃に
４８時間加熱し、減圧下でジメチルホルムアミドを除き
、残渣をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解する。この
溶液をＤｏｗｅｘ５０Ｘ８樹脂（Ｈ＋）で酸性にし、濾
過する。この樹脂をメタノールで洗浄し、濾液および洗
浄液を集めて濃縮し、クロマトグラフィーにかけて半固
体を得（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯ
Ａｃ中の２％メタノール）、これをジクロロメタンから
再結晶して薄黄色の結晶性の固体を得る。 収量：０．３ｇ、ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃。１ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．２（ｄ、２Ｈ）、６．６
（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１
Ｈ）および７．７（ｓ、２Ｈ） 元素分析値（Ｃ６Ｈ８ＢＮ３Ｏ４として）：計算値（％
）：Ｃ３６．５９、Ｈ４．０９、Ｎ２１．３４実測値（
％）：Ｃ３６．７９、Ｈ３．６６、Ｎ２１．４１

【００
６６】実施例２０ ２−ニトロイミダゾリル−Ｎ１−プロピル−３−ボロン
酸（ＢｐｒｏｐＮＯ２）の調製：エタノール（２５ｍｌ
）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１７ｇ、６ミ
リモル）、酢酸ナトリウム（０．４９２ｇ、６ミリモル
）、酢酸エチル（０．１７６ｇ、２ミリモル）およびＢ
ｐｒｏｐｅｎＮＯ２（実施例１９、０．２ｇ、１ミリモ
ル）の混合物をアルゴン下にて３０時間撹拌しながら還
流する。冷却後、溶媒を除き、得られた粗製の生成物を
直接フラッシュシリカゲル上に置き、クロマトグラフィ
ーにかける。生成物を単離してさらに２回再クロマトグ
ラフィーを行い、薄黄色の固体を得る。収量：０．０２
〜０．０２５ｇ（２０〜５０％）、ｍ．ｐ．１２２〜１
２４℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８（ｔ
、２Ｈ、Ｂ−ＣＨ２）、１．９（ｍ、２Ｈ）、４．４（
ｔ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．８
（ｓ、２Ｈ、Ｂ−ＯＨ）および７．８５（ｓ、１Ｈ）Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋　　２００、１７２、１５４および１０
９元素分析値（Ｃ６Ｈ１０Ｎ３ＢＯ４として）：計算値
（％）：Ｃ３６．２２、Ｈ５．０２、Ｎ２１．１１ 実測値（％）：Ｃ３６．８７、Ｈ４．８４、Ｎ２１．５
６

【００６７】実施例２１ １−（４−ニトロイミダゾール）−ベンジルボロン酸（
ＢＢ４ＮＯ２）の調製：この化合物は、実施例１０に記
載の方法により、４−ニトロイミダゾール（１．１３ｇ
、１０ミリモル）と４−ブロモメチルフェニルボロン酸
（３．２５ｇ、１５ミリモル）との反応により調製する
。収量：１．７ｇ、ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃。１Ｈ　
　ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６］：δ５．４（ｓ、２Ｈ）、
７．４（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、８．２（ｂ
ｓ、２Ｈ）および８．６（ｓ、１Ｈ）１３Ｃ　　ＮＭＲ
［ＤＭＳＯ−ｄ６］：δ５０．７６、１２１．５９、１
２６．８６、１３４．５４、１３４．６６、１３７．４
５、１３７．８９および１４７．１８元素分析値（Ｃ１
０Ｈ１０ＢＮ３Ｏ４として）：計算値（％）：Ｃ４８．
６２、Ｈ４．０８、Ｎ１７．０１実測値（％）：Ｃ４９
．３９、Ｈ４．２１、Ｎ１６．８３ＭＳ［Ｍ＋Ｇｌｙ−
２Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋３０４

【００６８】実施例２２ ９９ＴｃＣｌ（ＤＭＧ）３ＢＰｈＥｔＮＯ２の調製：ア
セトニトリル（５ｍｌ）中のＴｃ（ＤＭＧ）３（μ−Ｏ
ＨＳｎＣｌ３．３Ｈ２Ｏ（７７．１ｍｇ、０．１０４ミ
リモル）に（ＯＨ）２ＢＰｈＥｔＮＯ２（実施例１１、
２８．８ｍｇ、０．１１ミリモル）を加え、ついで濃Ｈ
Ｃｌ（２滴）を加える。 この溶液を３０分間沸騰加熱すると、オレンジ色の固体
が沈殿する（６８ｍｇ、９３％収率）。この沈殿を濾過
により単離し、アセトニトリルで充分に洗浄し、真空乾
燥させる。この固体をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）
、アセトニトリル（２ｍｌ）および１Ｍ塩酸（１ｍｌ）
中に溶解し、この溶液を３０分間沸騰させる。一夜冷却
すると生成物の結晶（３１ｍｇ、４０％全収率）が生成
する。元素分析値［ＴｃＣｌ（ＤＭＧ）３ＢＰｈＥｔＮ
Ｏ２．０．５ＤＭＦ，Ｃ２４．５Ｈ３３Ｎ９．５ＢＣｌ
Ｏ８．５Ｔｃとして］：実測値（％）：Ｃ３９．８０、
Ｈ４．６０、Ｎ１７．５５計算値（％）：Ｃ３９．６４
、Ｈ４．８１、Ｎ１７．９２

【００６９】実施例２３ ９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチルグリオキシム）３−
１−（ｎ−プロピル−２−ニトロイミダゾリル）ボロン
の調製：１−（２−ニトロイミダゾリル）−ベンジルボ
ロン酸の代わりにＢｐｒｏｐＮＯ２（実施例２０）（４
ｍｇ）を用いる他は実施例１４に記載のようにして標記
化合物を調製する。 高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し
た標記錯体の収率は５２％であった。Ｎｕｃｌｅｏｓｉ
ｌ　　ＨＰＬＣから溶出したこの錯体の試料は５２％で
あった。この錯体の試料は、実施例２４に記載のように
して調製した真正の９９Ｔｃ標準と同じ保持時間でＮｕ
ｃｌｅｏｓｉｌ　　ＨＰＬＣカラムから溶出された。

【００７０】実施例２４ ９９Ｔｃ（クロリン）（ジメチルグリオキシム）３−１
−（ｎ−プロピル−２−ニトロイミダゾリル）ボロンの
調製：アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＴｃ（ＤＭＧ）
３（μ−ＯＨ）ＳｎＣｌ３−３Ｈ２Ｏに、（ＯＨ）２Ｂ
ｐｒｏｐＮＯ２（実施例２０、４１．８ｍｇ、０．２１
ミリモル）を加え、ついで２Ｎ　　ＨＣｌ（３ｍｌ）を
加える。この反応混合物を３０分間穏やかに加熱し、１
Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温に冷却
する。得られた凝集塊のオレンジ色固体を吸引濾過によ
り単離し、１Ｍ塩酸およびＨ２Ｏで洗浄し、真空乾燥し
て粗製の生成物（９７ｍｇ、７８％）を得る。これをＣ
ＨＣｌ３（１ｍｌ）中に溶解し、状態調整した１×１０
ｃｍシリカゲルカラムにて、ＣＨＣｌ３で溶出するクロ
マトグラフィーにかける。主要なオレンジ色のバンドを
蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に再溶解し、ヘ
キサン（３０ｍｌ）で処理する。分析的に純粋な固体を
５７％の全収率で単離する。元素分析値（Ｃ１８Ｈ２８
Ｎ９ＢＣｌＯ８Ｔｃとして）： 実測値（％）：Ｃ３３．６６、Ｈ４．２０、Ｎ１９．２
８計算値（％）：Ｃ３３．５８、Ｈ４．３８、Ｎ１９．
５８

【００７１】実施例２５ ９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチルグリオキシム）３−
１−（ｎ−プロペン−２−ニトロイミダゾリル）ボロン
（ＫＬ　　Ｌ４９８−１７８）の調製：１−（２−ニト
ロイミダゾリル）−ベンジルボロン酸の代わりにＢｐｒ
ｏｐｅｎＮＯ２（実施例１９）（３ｍｇ）を用いる他は
実施例１４に記載のようにして標記化合物を調製する。 高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し
た標記錯体の収率は５８％であった。

【００７２】実施例２６ ９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチルグリオキシム）３−
１−（４−ニトロイミダゾリル）ベンジルボロンの調製
：１−（２−ニトロイミダゾリル）−ベンジルボロン酸
の代わりにＢＢ４ＮＯ２（実施例２１）（３ｍｇ）を用
いる他は実施例１４に記載のようにして標記化合物を調
製する。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
り測定した標記錯体の収率は８２％であった。この錯体
の試料は、実施例２７に記載のようにして調製した真正
の９９Ｔｃ標準と同じ保持時間でＰＲＰ−１　　ＨＰＬ
Ｃカラムから溶出された。

【００７３】実施例２７ ９９Ｔｃ（クロリン）（ジメチルグリオキシム）３−１
−（４−ニトロイミダゾリル）ベンジルボロンの調製：
アセトニトリル（５ｍｌ）および２Ｎ　　ＨＣｌ（０．
５ｍｌ）中のＴｃＣｌ（ＤＭＧ）３（３２．７ｍｇ、０
．０６８ミリモル）およびＢＢ４ＮＯ２（実施例２１、
１７．７ｍｇ、０．０７３ミリモル）の混合物を１５分
間撹拌しながら加熱する。 ついで、溶媒を蒸発により除く。生成物をシリカゲルカ
ラム（４０／６０　　ＡＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）上
で精製する。主要なオレンジ色のバンドを蒸発乾固し、
エーテルから再結晶する（６１％収率）。元素分析値（
ＴｃＣｌ（ＤＭＧ）３ＢＢ４ＮＯ２．０．２Ｃ４Ｈ１０
Ｏ、Ｃ２２Ｈ８Ｎ９Ｏ８ＢＣＩＴｃ．０．２Ｃ４Ｈ１０
Ｏとして）：実測値（％）：Ｃ３８．３９、Ｈ４．２１
、Ｎ１７．４４計算値（％）：Ｃ３８．７５、Ｈ４．２
８、Ｎ１７．８４ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ６９２、
［Ｍ＋Ｈ］；６５６、［Ｍ−Ｃｌ；５７９、［Ｍ−４−
ニトロイミダゾール］１Ｈ　　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）：δ２．９（ｍ、１２Ｈ、ＣＤＯ）、３．
０（ｍ、１２Ｈ、ＣＤＯ）、５．２（ｓ，２Ｈ、Ｂｚ）
、７．２（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ、イミ
ダゾール）、７．７（ｓ、１Ｈ、イミダゾール）、７．
８（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、１４．８（ｓ、２Ｈ、オキシム
）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）：３５０５ｂｒ、１６３
４、１５４５、１４９１、１３９９、１３３８、１２２
８、１２０６ｓ、１０８９ｓ、９９０ｓ、９２８、９０
９、８２４、８０８ＵＶ−ＶＩＳ（ＣＨ３ＣＮ）：λｍ
ａｘ（Ｌｏｇε）２８８（４．０８）、３８２（３．８
０）、４６０（３．４１）

【００７４】実施例２８ ９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−シクロヘキサン−ジ
オンジオキシム）３−１−（４−ニトロイミダゾリル）
ベンジルボロンの調製：１−（２−ニトロイミダゾリル
）−ベンジルボロン酸の代わりにＢＢ４ＮＯ２（実施例
２１）（３ｍｇ）を用いる他は実施例１２に記載のよう
にして標記化合物を調製する。高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）により測定した標記錯体の収率は８６
％であった。この錯体の試料は、下記のようにして調製
した真正の９９Ｔｃ標準と同じ保持時間でＰＲＰ−１　
　ＨＰＬＣカラムから溶出された。

【００７５】実施例２９ ９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−シクロヘキサン−ジ
オンジオキシム）３−１−（４−ニトロイミダゾリル）
ベンジルボロンの調製：ＴｃＣｌ（ＣＤＯ）３（２５．
７ｍｇ、０．０４６ミリモル）およびＢＢ４ＮＯ２（実
施例２１、１１．６ｍｇ、０．４８ミリモル）の混合物
をＡＣＮ（５ｍｌ）および３Ｍ塩酸（０．５ｍｌ）中に
溶解し、３０分間撹拌しながら加熱する。１Ｍ塩酸（５
ｍｌ）を加えるとオレンジ色の固体が沈殿し、これを濾
過により回収する（粗収率８３％）。元素分析値（Ｃ２
８Ｈ３４Ｎ９Ｏ８ＣｌＢＴｃ．０．５Ｃ４Ｈ１０Ｏとし
て） 計算値（％）：Ｃ４４．６５、Ｈ４．８７、Ｎ１５．６
２実測値（％）：Ｃ４４．８１、Ｈ４．９５、Ｎ１６．
０５ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ７６９、Ｍ；７３４、
［Ｍ−Ｃｌ］；６５７、［Ｍ−４−ニトロイミダゾール
］１Ｈ　　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２
．４（ｍ、１８Ｈ、Ｍｅ）、５．２（ｓ、２Ｈ、Ｂｚ）
、７．２（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ、イミ
ダゾール）、７．７（ｓ、１Ｈ、イミダゾール）、７．
８（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、１４．８（ｓ、２Ｈ、オキシム
）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−１）：３４５０ｂｒ、１６３
１、１５４６、１４４６、１４３０、１３８０、１３３
７、１２８６、１２２９、１２０３ｓ、１０６１ｓ、９
６０ｓ、９２４、９０２、８６６、８４７ＵＶ−ＶＩＳ
（ＣＨ３ＣＮ）：λｍａｘ（Ｌｏｇε）２９０（４．３
５）、３８６（４．１１）、４６２（３．７６）

【００
７６】実施例３０ ９９ｍＴｃ（ヒドロキシ）（ジメチルグリオキシム）３
−１−（２−ニトロイミダゾリル）ベンジルボロンの調
製：化合物９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチルグリオキ
シム）３−１−（２−ニトロイミダゾリル）ベンジルボ
ロンを実施例１４に記載のようにして調製する。ついで
、これをＰＲＰ−１逆相樹脂上に吸着させることにより
精製する。この樹脂を食塩水（１ｍｌ）および１：１エ
タノール／食塩水（１ｍｌ）で洗浄し、ついで９５％エ
タノール（０．４ｍｌ）で錯体を溶出する。ｐＨ８．０
リン酸緩衝液（０．１Ｍ）の４００μｌアリコートを加
え、この混合物を３７℃にて３０分間加熱する。この時
間の間に軸クロロリガンドは水酸基で置換される（ＨＰ
ＬＣにより９６％収率と測定）。この錯体の試料を、９
９Ｔｃ−クロロ錯体を水酸化ナトリウム水溶液で処理す
ることにより調製した９９Ｔｃ（ＯＨ（ジメチルグリオ
キシム）３−１−（２−ニトロイミダゾリル）ベンジル
ボロンの真正の試料とともに溶出する。

【００７７】実施例３１ ９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−シクロヘキサンジオ
ンジオキシム）３−１−（プロパン−ニトロイミダゾリ
ル）ボロンの調製：１−（２−ニトロイミダゾリル）−
ベンジルボロン酸の代わりにＢｐｒｏｐＮＯ２（実施例
２０）（３ｍｇ）を用いる他は実施例１２に記載のよう
にして標記化合物を調製する。高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）により測定した標記錯体の収率は９５
％であった。

【００７８】実施例３２ ９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−シクロヘキサンジオ
ンジオキシム）３−１−（プロペン−ニトロイミダゾリ
ル）ボロンの調製：１−（２−ニトロイミダゾリル）−
ベンジルボロン酸の代わりにＢｐｒｏｐｅｎＮＯ２（実
施例１９）（３ｍｇ）を用いる他は実施例１２に記載の
ようにして標記化合物を調製する。高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した標記錯体の収率は
８３％であった。

【００７９】実施例３３ （Ｒ）−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル
−（Ｒ）−α−（４）−フェニルボロン酸−α−フェニ
ル酢酸（Ｒ，Ｒ−ＱＮＢボロン酸）の調製：この化合物
は下記反応式により調製する。

【化３０】 Ａ．（ＲＳ）−３−アセトキシキヌクリジン：ピリジン
（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−３−キヌクリジノール（
２５ｇ、０．２ミリモル）の溶液を無水酢酸（１００ｍ
ｌ）で処理し、５０℃に４時間保持し、室温に１５時間
保持する。真空下でピリジンおよび過剰の無水酢酸を除
去した後、透明な薄褐色の油状物を水（２５ｍｌ）中に
溶解し、飽和炭酸カリウムでわずかにアルカリ性にする
。ついで、このエステルをクロロホルム（５×５０ｍｌ
）で抽出し、抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥する。真空下で
溶媒を蒸発させた後、残渣を蒸留して（ＲＳ）−３−ア
セトキシキヌクリジン（２０．６ｇ、６２％）を無色液
体として得る。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３
１〜２．０１（ｍ、６Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ、ＯＣ
ＯＣＨ３）、２．６２〜２．９５（ｍ、５Ｈ）、３．１
８〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ、３−
Ｈ）

【００８０】Ｂ．（Ｒ）−（＋）−３−アセトキシキヌ
クリジン：エタノール（８０％、１４２ｍｌ）中に溶解
したＬ−（＋）−酒石酸（３０．１３ｇ、０．２ミリモ
ル）の溶液に（ＲＳ）−３−アセトキシキヌクリジン（
３４ｇ、０．２ミリモル）を加える。この溶液を室温に
て一夜保持する。 得られた無色の結晶性の固体（４０ｇ）を濾過し、エタ
ノール（８０％、２８０ｍｌ）から２回再結晶して（Ｒ
）−（＋）−３−アセトキシキヌクリジンの分割酒石酸
塩（２５．５ｇ、６５％）を得る（融点９６〜９８℃；
文献値９４〜９５．５℃）。この（Ｒ）−（＋）−３−
アセトキシキヌクリジンの分割酒石酸塩（２５．０ｇ）
を水（５ｍｌ）中に溶解し、この溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３
でわずかにアルカリ性にし、クロロホルム（５×２５ｍ
ｌ）で抽出する。ＣＨＣｌ３抽出物を集め、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濾過する。真空下で溶媒を蒸発させた
後、残渣を蒸留して（Ｒ）−（＋）−３−アセトキシキ
ヌクリジンを無色液体として得る。収量：１０．７ｇ（
８８％）。［α］Ｄ２５＋２５．９６°（ｃ２．９３、
エタノール）。文献値（コーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら、Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（１９８９）、７８、８３３
〜８３６、［α］Ｄ２５＋２９．８°（ｃ３．０、エタ
ノール））。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０〜２
．０１（ｍ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＯＣＨ
３）、２．６２〜２．９８（ｍ、５Ｈ）、３．１８〜３
．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ、３−Ｈ）

【００８１】Ｃ．（Ｒ）−（＋）−４−ニトロベンジル
酸：沸騰酢酸エチル（２５０ｍｌ）中のキニジン（３９
．６ｇ、９０％、１．１ミリモル）の懸濁液にラセミ体
（ＲＳ）−４−ニトロベンジル酸（３０．０ｇ、１．１
ミリモル）を加え、室温にて１８時間保持する。晶出し
た塩を濾過し、酢酸エチルから４回結晶化した後、１２
０〜１２２℃の一定の融点が得られる。収量１９．５ｇ
（５９．４％）。ＴＬＣ［シリカゲル、トルエン−ＨＯ
Ａｃ９：１］Ｒｆ＝０．２４ついで、上記キニジン塩（
１ｇ、１．６８ミリモル）を過剰の６Ｍ塩酸で処理し、
酢酸エチルで抽出する。抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去してペーストを得、ついで、こ
れをシリカゲル（８ｇ）カラム上に負荷し、ＣＨ２Ｃｌ
２−ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出する。化合物を含有す
るフラクションをプールし、蒸発させて無色のペースト
とし、これはゆっくりと結晶化してクリーム色の固体と
なる。収量：０．３５ｇ（７７％）；融点１０４〜１０
６℃；薄層クロマトグラフィー［シリカゲル、トルエン
−ＨＯＡｃ９：１］Ｒｆ＝０．３；［α］Ｄ２５＋５０
．１１°（ｃ１．３４、アセトン）。 文献値［レスゾタルスキー（Ｒｚｅｓｚｏｔａｒｓｋｉ
）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８１）、２７、
１５６〜１６０、［α］Ｄ２４＋４９．４°（ｃ１．３
４、アセトン）］。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４
．８０（ｂｒ、２Ｈ、ＣＯＯＨおよびＯＨ）、７．３５
（ｍ、５Ｈ、Ｃ６Ｈ５）、７．７および８．２１（２ｄ
、４Ｈ、Ｃ６Ｈ４）

【００８２】Ｄ．（Ｒ）−４−アミノベンジル酸：エタ
ノール（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル酸
（２．０ｇ、７．３３ミリモル）の溶液をヒドラジン（
１．０ｍｌ）およびラニー−Ｎｉ（０．８ｇ）で処理し
、窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌する。ラニー−
Ｎｉ粉末を濾過により除き、エタノールで洗浄し、エタ
ノール層を濃縮して小容量とし、水（７５ｍｌ）で希釈
する。水層をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、真空
下で水層を蒸発させて（Ｒ）−４−アミノベンジル酸の
薄黄色の固体を８２％の収率（１．４６ｇ）で得る；融
点１３９〜１４０℃（分解）；ＴＬＣ［シリカゲル、ア
セトン］Ｒｆ＝０．２０；１Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ
６．７５および７．１８（２ｄ、４Ｈ、Ｃ６Ｈ４）およ
び７．３１（ｓ、５Ｈ、Ｃ６Ｈ５）

【００８３】Ｅ．（
Ｒ）−４−ヨードベンジル酸：このヨードベンジル酸は
、−５℃の１０％塩酸（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−４−
アミノベンジル酸（３．０ｇ、１２．３５ミリモル）の
溶液に水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ
、２４．６４ミリモル）の溶液を３０分間かけて滴下す
ることにより調製する。−５℃でさらに３０分間撹拌を
続け、ついで水（１０ｍｌ）中のヨウ化カリウム（４．
０９ｇ、２４．６４ミリモル）の溶液をゆっくりと加え
る。ついで、この反応混合物を０℃にて１時間、ついで
周囲温度にて１時間撹拌する。得られた混合物を酢酸エ
チル（３×７５ｍｌ）で抽出し、抽出物を集めてチオ硫
酸ナトリウム水溶液（１０％、２×５０ｍｌ）、水（２
×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を除去して褐色のペーストを得、これをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、エタノール／ジクロロメタ
ンで溶出）により精製して生成物を薄黄色の固体として
得る。収量２．１８ｇ（５０％）；融点８０〜８１℃；
ＴＬＣ［シリカゲル、トルエン−酢酸９：１］Ｒｆ＝０
．４０；［α］Ｄ２５＋２４．７°（ｃ０．１３２、ア
セトン）；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５０（
ｂｓ、２Ｈ、ＣＯＯＨおよびＯＨ）、７．２１および７
．６９（２ｄ、４Ｈ、Ｃ６Ｈ４）および７．４１（ｓ、
５Ｈ、Ｃ６Ｈ５）

【００８４】Ｆ．（Ｒ）−３−キヌク
リジニル−（Ｒ）−４−ヨードベンジレート：乾燥ジメ
チルホルムアミド（２ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ヨードベ
ンジル酸（０．２６ｇ、０．７４ミリモル）の溶液を１
，１’−カルボニルイミダゾール（０．１２ｇ、０．７
４ミリモル）で少しずつ処理し、窒素雰囲気下、室温に
て１時間撹拌する。この薄黄色の溶液に（Ｒ）−３−キ
ヌクリジノール（０．９３ｇ、０．７３ミリモル）を加
え、室温にて撹拌をさらに１５時間続ける。この反応混
合物を真空濃縮し、水（５０ｍｌ）に加え、エーテル（
３×３０ｍｌ）で抽出する。エーテル抽出物を集めて飽
和重炭酸ナトリウム（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。かくし
て得られたペーストにシリカゲル（０．５ｇ）、エーテ
ル（５ｍｌ）を加え、乾燥する。この化合物を含有する
乾燥シリカゲル粉末をシリカゲルカラム（１０ｇ）上に
負荷し、ジクロロメタン中の５％メタノール溶媒混合物
で溶出する。化合物を含むフラクションをプールし、回
転蒸発器上で蒸発して薄黄色の固体を７５％の収率（０
．２５６ｇ）で得る；融点１２４〜１２７℃；ＴＬＣ［
シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ　　９８：２］Ｒｆ
＝０．６５；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５〜１
．８９（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、２．４２
〜２．８１（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、４．
５２（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、５
．０１（ｍ、１Ｈ）および７．１５〜７．８２（ｍ、９
Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。

【００８５】Ｇ．（ＲＲ）−ＱＮＢボロン酸：乾燥１０
ｍｌ容ＲＢフラスコ中の新たに蒸留したテトラヒドロフ
ラン（２．０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニル−
（Ｒ）−４−ヨードベンジレート（０．６０ｇ、１．３
ミリモル）の溶液に、−７８℃にてスポイトでｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（０．２ｇ、２．５Ｍ、１．２５ｍｌ、３．１３ミ
リモル）をゆっくりと加え、同温度にて２０分間撹拌す
る。ついで、この反応混合物に新たに蒸留したトリエチ
ルボレート（０．３７８ｇ、０．４４１ｍｌ、２．５９
ミリモル）を加え、−７８℃にてさらに１時間撹拌し、
温度を周囲温度まで上げ、１８時間撹拌する。ついで、
この反応混合物を数滴の水で処理し、デカントして半固
体から溶液相を除き、ついで、半固体をエーテルで繰り
返し洗浄し、最後にエーテルでトリチュレートして無色
固体を得る。ついで、この固体を＜５％アセトニトリル
を含有する水中に溶解し、濾過し、逆相Ｃ１８ＨＰＬＣ
カラム（Ｄｙｎａｍａｘ　　Ｃ１８、４．１４×２５ｃ
ｍ、８ミクロン）上に負荷し、均等（ｉｓｏｃｒａｔｉ
ｃ）条件下、０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏを含有
する１２．５％アセトニトリルで溶出する。分析的ＨＰ
ＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ　　Ｃ１８、０．４６×２５ｃｍ
、８ミクロン、０．１％トリフルオロ酢酸／水中の０．
１％トリフルオロ酢酸を含む１８％アセトニトリル）に
よりフラクションをチェックし、標記化合物を＞９８％
の純度で含むフラクションをプールし、凍結乾燥して（
ＲＲ）−ＱＮＢボロン酸をトリフルオロ酢酸塩の形態の
無色固体として得る；収量０．０２５ｇ（４．４％）、
１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８（ｍ、２Ｈ）
、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、２．
８１〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、
５．３１（ｍ、１Ｈ）および７．２８〜７．７１（ｍ、
９Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９Ｏ６ＮＢとして
計算した精確な質量：４３８．２０９２；実験値４３８
．２０８８。

【００８６】実施例３４ （Ｓ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−
イル−（Ｒ）−α−ヒドロキシ−α−（４）−フェニル
ボロン酸−α−フェニル酢酸（Ｒ，Ｓ−ＱＮＢボロン酸
）の調製：この化合物は、Ｒ−キヌクリジノールの代わ
りに（Ｓ）−キヌクリジノールを用い、実施例３３に示
す反応式により調製する。Ａ．（Ｓ）−３−アセトキシ
キヌクリジン：実施例３３Ａ（（Ｒ）−３−アセトキシ
キヌクリジンの調製）からの母液を真空濃縮し、残渣を
炭酸カリウムでアルカリ性にする。このエステルをクロ
ロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を蒸発させて粗製のエステル（７．５ｇ
）を得る。このエステルを８０％エタノール中の（−）
−酒石酸（６．５ｇ）の溶液に加え、生成した塩を実施
例３３Ａに記載のようにして精製する。融点９５〜９６
℃。文献値（コーエンら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，
（１９８９）、７８、８３３〜８３６）融点９４〜９６
℃。

【００８７】Ｂ．（Ｓ）−３−キヌクリジニル−（Ｒ）
−４−ヨードベンジレート：この化合物は、（Ｒ）−３
−キヌクリジニル−（Ｒ）−４−ヨードベンジレートの
合成（実施例３３）で記載したようにして、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（２ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ヨードベン
ジル酸（０．２６ｇ、０．７３ミリモル）、１，１’−
カルボニルジイミダゾール（０．１２ｇ、０．７４ミリ
モル）および（Ｒ）−３−キヌクリジノール（０．９３
ｇ、０．７３ミリモル）から無色ペーストとして７３％
の収率（０．２５ｇ）で得る；ＴＬＣ（シリカゲル、Ｍ
ｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ　　９８；２）Ｒｆ＝０．６９；１
Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５〜１．８９（ｍ
、４Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、２．４２〜２．８１
（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｂｓ
、１Ｈ、ＯＨ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｍ
、１Ｈ）および７．１５〜７．８２（ｍ、９Ｈ、Ａｒ−
Ｈ）。

【００８８】Ｃ．（Ｓ）−１−アザビシクロ［２，２，
２］オクト−３−イル−（Ｒ）−α−ヒドロキシ−α−
（４）−フェニルボロン酸−α−フェニル酢酸：上記化
合物は、（ＲＲ）−ＱＢＮボロン酸の合成（実施例３３
）について記載したようにして、−７８℃の乾燥テトラ
ヒドロフラン中の（Ｓ）−３−キヌクリジニル−（Ｒ）
−ヨードベンジレート（０．６ｇ、１．３ミリモル）、
ｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｇ、２．５Ｍ、１．２５ｍｌ、３
．１３ミリモル）およびトリエチルボレート（０．３７
８ｇ、０．４４１ｍｌ、２．５９ミリモル）から無色固
体（ＴＦＡ塩形）として１１％の収率で合成される；１
Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．６８（ｍ、２Ｈ）、
１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、２．８
１〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、５
．３１（ｍ、１Ｈ）および７．２８〜７．７１（ｍ、９
Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９Ｏ６ＮＢとして計
算した精確な質量４３８．２０９２；実験値４３８．１
１９０

【００８９】実施例３５ （Ｓ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−
イル−（Ｓ）−α−ヒドロキシ−α−（４）−フェニル
ボロン酸−α−フェニル酢酸（Ｓ，Ｓ−ＱＮＢボロン酸
）の調製：この化合物は、下記反応式により調製する。

【化３１】 Ａ．（ＲＳ）−４−ブロモベンジル酸：乾燥ジクロロメ
タン（５００ｍｌ）中の４−ブロモベンゾフェノン（５
４．８１ｇ、０．２１モル）の溶液にヨウ化亜鉛（０．
５ｇ）を加え、Ｎ２雰囲気下、室温にて撹拌する。つい
で、添加フラスコからシアン化トリメチルシリル（２５
ｇ、０．２５モル）を１時間かけて滴下し、室温にて７
２時間撹拌する。ついで、この反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム（２００ｍｌ）で処理し、１時間撹拌する。 有機層を分離し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮す
る。残渣をＨ２Ｏ：ＨＣｌ：ＡｃＯＨ（１：３：３；５
００ｍｌ）中に懸濁し、油浴により８５〜９０℃に４８
時間加熱する。ついで、この溶液を真空濃縮して約１０
０ｍｌとし、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍｌ）で処
理し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出する。ついで
、水層を６Ｎ塩酸で酸性にし、分離した固体をエーテル
（３００ｍｌ）中に溶解する。この有機層を水で洗浄し
、濾過し、濾液を蒸発させて（ＲＳ）−４−ブロモベン
ジル酸の無色結晶性固体を１９％の収率（１２ｇ）で得
る；融点１２５〜１２６℃；ＴＬＣ［シリカゲル、トル
エン−酢酸］Ｒｆ＝０．３２；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ２．３８（ｂｓ、２Ｈ、ＣＯＯＨおよびＯ
Ｈ）および７．３８〜７．７０（ｍ、９Ｈ、Ａｒ−Ｈ）
。

【００９０】Ｂ．３−Ｓ−キヌクリジニル４’−ブロモ
ベンジレート：ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のラ
セミ体のｐ−ブロモベンジル酸（１．５３ｇ、０．００
５モル）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール（０．８１０ｇ、０．００５モル）を
加え、混合物を４０℃にて１時間撹拌する。Ｓ−キヌク
リジノール（０．８ｇ、０．００６３モル）を加え、混
合物を４０℃にて２４時間撹拌する。処理して３−Ｓ−
キヌクリジニル４’−ブロモベンジレート（１．１２ｇ
）を得る。融点１５１〜１５３℃。１Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１．３〜３．３（ｍ、キヌクリジニル
プロトン）、４．９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯ）、７．３〜７
．７（ｍ、９Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ２＋Ｈ）＋＝
４１６＋および４１８＋。Ｃ．（Ｓ）−１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクト−３−イル−（Ｓ）−α−ヒド
ロキシ−α−（４）−フェニルボロン酸−α−フェニル
酢酸：乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３−Ｓ
−キヌクリジニル４’−ブロモベンジレート（４１７ｍ
ｇ、０．００１モル）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−Ｂ
ｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１．０ｍｌ、０．
１６５ｇ、０．００２５モル）をスポイトで加える。こ
の混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、−７８℃にてト
リエチルボレート（２ｍｌ）を加える。この混合物を−
７８℃にてさらに１時間、室温にて４時間撹拌する。テ
トラヒドロフランを除去し、残渣を水で処理し、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
させて半固体を得、これをエーテルでトリチュレートし
て（ＲＳ）−Ｓ−ＱＮＢ−ボロン酸（１００ｍｇ）を得
る；融点２１２〜２１５℃（分解）。このジアステレオ
マーの混合物からＳ，Ｓ立体異性体を実施例３３Ｇに記
載のようにしてプレパラティブＨＰＬＣにより単離する
。Ｓ，Ｓ立体異性体の１Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１
．４０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜３．０３（
ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．６５〜２．８
５（ｍ、１Ｈ）、３．））〜３．２２（ｍ、４Ｈ）、３
．６０（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３５
（ｍ、７Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）。

【００９１】実施例３６ （Ｒ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−
イル−（Ｓ）−α−ヒドロキシ−α−（４）−フェニル
ボロン酸−α−フェニル酢酸（Ｓ，Ｒ−ＱＮＢボロン酸
）：この化合物は、実施例３５に示す反応式により調製
する。Ａ．３−Ｒ−キヌクリジニル４’−ブロモベンジ
レート：ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のｐ−ブロ
モベンジル酸（実施例３５Ａ、１．５３ｇ、０．００５
ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール（０．８１０ｇ、０．００５ミリモ
ル）を加え、混合物を４０℃にて１時間撹拌する。Ｒ−
キヌクリジノール（０．８ｇ、０．００６３モル）を加
え、混合物を４０℃にて２４時間撹拌する。ジメチルホ
ルムアミドを真空除去し、残渣を水中に注ぐ。沈殿した
固体を濾過し、空気乾燥する。収量１．２ｇ（５８％）
。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３〜３．３（ｍ
、キヌクリジニルプロトン）、４．９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ
Ｏ）、７．３〜７．７（ｍ、９Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。ＭＳ（
Ｍ２−Ｈ）＋＝４１６＋および４１８＋。

【００９２】Ｂ．（Ｒ）−１−アザビシクロ［２，２，
２］オクト−３−イル−（Ｓ）−α−ヒドロキシ−α−
（４）−フェニルボロン酸−α−フェニル酢酸：乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３−Ｒ−キヌクリジ
ニル４’−ブロモベンジレート（３１６ｍｇ、０．００
０７６モル）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（
ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、０．７２ｍｌ、０．１２ｇ
、０．００１８モル）をスポイトで加える。この混合物
を−７８℃にて１時間撹拌し、−７８℃にてトリエチル
ボレート（１ｍｌ）を加える。この混合物を−７８℃に
てさらに１時間、室温にて４時間撹拌する。テトラヒド
ロフランを除去し、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて半
固体を得、これをエーテルでトリチュレートして固体を
得る。収量５０ｍｇ。このジアステレオマーの混合物か
らＳ，Ｒ立体異性体を実施例３３Ｇに記載のようにして
プレパラティブＨＰＬＣにより単離する。融点２１３〜
２１５℃（分解）。１Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．
４１〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜２．０２（ｍ
、２Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．６５〜２．８５
（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．
６０（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（
ｍ、７Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）。

【００９３】実施例３７ ９９ｍＴｃＣｌ（ＤＭＧ）３［（ＲＲまたはＲＳ）ＱＮ
Ｂボロン］の調製：５ｍｌ容のシリコーン処理した血清
バイアル中、全容量０．７ｍｌの２８％エタノール／食
塩水中にジメチルグリオキシム（２．０ｍｇ）、３−Ｒ
−キヌクリジニル−（４−ボロノ−Ｒ−ベンジレート）
（ＲＲ−ＱＮＢ−ボロン酸）または３−Ｒ−キヌクリジ
ニル−（４−ボロノ−Ｓ−ベンジレート）（ＲＳ−ＱＮ
Ｂ−ボロン酸）（１．５ｍｇ）、クエン酸（２０ｍｇ）
、ＮａＣｌ（１００ｍｇ）、ジエチレントリアミン五酢
酸（２．０ｍｇ）、およびＳｎＣｌ２（１２５μｇ；４
Ｍ　　ＨＣｌ中）を測定して入れる。９９ｍＴｃＯ４−
発生溶出液（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を７０℃
にて１５分間加熱して６０〜７０％（ＨＰＬＣにより測
定）の所望の化合物を得る。この反応混合物をＰＲＰ−
１樹脂上でクロマトグラフィー精製して生成物を＞９０
％の純度で得る。

【００９４】実施例３８ ９９ｍＴｃＣｌ（ＣＤＯ）３（ＱＮＢ−ボロン）の調製
：５ｍｌ容のシリコーン処理した血清バイアル中、全容
量０．７ｍｌの２８％エタノール／食塩水中に１，２−
シクロヘキサンジオンジオキシム（２．０ｍｇ）、３−
キヌクリジニル−（４−ボロノ−ベンジレート）（ＱＮ
Ｂ−ボロン酸）（１．５ｍｇ）、クエン酸（２０ｍｇ）
、ＮａＣｌ（１００ｍｇ）、ジエチレントリアミン五酢
酸（２．０ｍｇ）、およびＳｎＣｌ２（１２５μｇ；４
Ｍ　　ＨＣｌ中）を測定して入れる。９９ｍＴｃＯ４−
発生溶出液（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を７０℃
にて１５分間加熱して８３％（ＨＰＬＣにより測定）の
所望の化合物を得る。この反応混合物をＰＲＰ−１樹脂
上でクロマトグラフィー精製して生成物を＞９０％の純
度で得る。

【００９５】

【表３】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　式、 ＭＸ（Ｙ３）Ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　［Ｉ］［式中、Ｍはテクネチウム−９９ｍまたはレ
   ニウムの放射性核種； Ｘはアニオン； Ｙは式： の隣位ジオキシムまたはその医薬的に許容しうる塩；Ｒ
   １およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ア
   ルキル、アリール、アミノまたは５員もしくは６員窒素
   もしくは酸素含有複素環基、またはＲ１とＲ２は共に合
   して、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−； ｎは３、４、５または６； Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素またはアルキ
   ル； Ｚは式： Ｂ−（Ａ１）ｐ−Ｒ３　　　　　　　　　　　　　　　
   　［ＩＩＩ］のボロン誘導体；Ｒ３はそのものが生化学
   的活性基か、あるいは生化学的活性基を含有する基；（
   Ａ１）ｐはｐが０のとき存在せず、またはｐが１以上の
   整数のときスペーサー基である］ で示される、テクネチウム−９９ｍジオキシムまたはレ
   ニウムジオキシム錯体のボロン酸アダクト。 【請求項２】　　Ｒ３の生化学的活性基が代謝基質もし
   くはインヒビター、または特定レセプタに対し親和力を
   持つ分子である請求項１に記載のボロン酸アダクト。 【請求項３】　　Ｒ３の生化学的活性基が低酸素ニトロ
   介在複素環基、親油性アミン含有化合物、ステロイド類
   、糖類、脂肪酸、バルビツル酸塩、スルホンアミド類、
   モノアミンオキシダーゼ基質およびインヒビター、抗高
   血圧剤、ムスカリンレセプタ用基質およびドーパミンレ
   セプタ用基質の群から選ばれる請求項１に記載のボロン
   酸アダクト。 【請求項４】　　ｐが１以上の整数であるスペーサー基
   （Ａ１）ｐを含有し、各種のＡ１単位は直鎖または分枝
   鎖を構成し、かつそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ
   ＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
   ＣＲ４−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、シクロア
   ルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環基、酸素
   、硫黄、−の群から選ばれ、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ
   独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリー
   ル、５員もしくは６員窒素もしくは酸素含有複素環基、
   ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルの群か
   ら選ばれる請求項１に記載のボロン酸アダクト。 【請求項５】　　（Ａ１）ｐが存在しないか、またはア
   ルキル、オキサ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒド
   ロキシアルコキシ、アルケニルアリールアルキル、アル
   ケニル、アリールアルキルアミド、アルキルアミド、ア
   ルキルアミンおよび（アルキルアミン）アルキルの群か
   ら選ばれる請求項４に記載のボロン酸アダクト。 【請求項６】　　（Ａ１）ｐが存在しないか、または−
   （ＣＨ２）２〜３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−
   、【化１】 、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ
   ＣＨ２−、 【化２】 、−（Ａ３−Ｏ−Ａ３’）１〜３−　　および−（Ａ３
   −ＮＨ−Ａ３’）１〜３−の群から選ばれ、Ａ３および
   Ａ３’は同一もしくは異なってアルキルである請求項５
   に記載のボロン酸アダクト。 【請求項７】　　Ｘがハライドである請求項１に記載の
   ボロン酸アダクト。 【請求項８】　　Ｘがクロリドまたはブロミドである請
   求項７に記載のボロン酸アダクト。【請求項９］　　Ｘ
   がクロリドである請求項８に記載のボロン酸アダクト。 【請求項１０】　　Ｘがヒドロキシである請求項１に記
   載のボロン酸アダクト。 【請求項１１】　　Ｙがジメチルグリオキシム、１，２
   −シクロヘキサンジオンジオキシム、１，２−シクロペ
   ンタンジオンジオキシム、または３−メチル−１，２−
   シクロペンタンジオンジオキシムである請求項１に記載
   のボロン酸アダクト。 【請求項１２】　　Ｒ３がステロイドである請求項３に
   記載のボロン酸アダクト。 【請求項１３】　　Ｒ３がエストラジオール、すなわち
   、［１７α（Ｅ）−３，１７−ジヒドロキシ−１，３，
   ５（１０）−エストラトリエン−１７−イル］エテニル
   である請求項１２に記載のボロン酸アダクト。 【請求項１４】　　Ｒ３がマイブ（ＭＩＶＥ）、すなわ
   ち、［［１１−β，１７−α（Ｅ）］−３，１７−ジヒ
   ドロキシ−１１−メトキシ−１，３，５（１０）−エス
   トラトリエン−１７−イル］エテニルである請求項１３
   に記載のボロン酸アダクト。 【請求項１５】　　Ｒ３が４−［２−［（１−メチルエ
   チル）アミノ］プロピル］フェニルである請求項３に記
   載のボロン酸アダクト。 【請求項１６】　　Ｒ３がムスカリンレセプタ用基質で
   ある請求項３に記載のボロン酸アダクト。 【請求項１７】　　Ｒ３が３−キヌクリジニルベンジレ
   ートである請求項１６に記載のボロン酸アダクト。 【請求項１８】　　Ｒ３が低酸素ニトロ介在複素環基で
   ある請求項３に記載のボロン酸アダクト。 【請求項１９】　　Ｒ３が低酸素ニトロ介在複素環基で
   、錯体のスペーサーＲ３部が式： 【化３】 で示され、環部が５員もしくは６員環または芳香族環で
   、ｎが５員もしくは６員環の有効な置換位置の総数、上
   記Ｒ基の１つ以上が独立して、水素、ハロゲン、アルキ
   ル、アリール、アルコキシ、オキサ−アルキル、ヒドロ
   キシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、アリ
   ールアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルアミン
   または（アルキルアミン）アルキル；Ｘ１が窒素、硫黄
   、酸素、−ＣＲ＝または−ＣＲＲ−；および（Ａ１）ｐ
   はＲ３基が請求項１のボロン酸アダクトの残基と窒素ま
   たは炭素原子を介して結合している場合には存在せず、
   または（Ａ１）ｐはＲ３と上記請求項１のアダクト残基
   間の結合を構成する請求項１８に記載のボロン酸アダク
   ト。 【請求項２０】　　低酸素ニトロ介在複素環基が２−、
   ４−もしくは５−ニトロイミダゾール、ニトロフラン、
   ニトロチアゾールおよびそれらの誘導体の群から選ばれ
   る請求項１９に記載のボロン酸アダクト。 【請求項２１】　　Ｔｃ（クロリド）（ジメチルグリオ
   キシム）３（エストラジオールボロン）である請求項１
   に記載のボロン酸アダクト。 【請求項２２】　　ＴｃＣｌ（シクロヘキサンジオンジ
   オキシム）３（エストラジオールボロン）である請求項
   １に記載のボロン酸アダクト。 【請求項２３】　　［ＴｃＣｌ（ジメチルグリオキシム
   ）３［４−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］プロ
   ピル］フェニル］ボロンである請求項１に記載のボロン
   酸アダクト。 【請求項２４】　　［ＴｃＣｌ（ジメチルグリオキシム
   ）３［３−キヌクリジニル−（４−ボロン）ベンジレー
   ト）］］である請求項１に記載のボロン酸アダクト。 【請求項２５】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−
   シクロヘキサンジオンジオキシム）３１−（２−ニトロ
   イミダゾイル）ベンジルボロンである請求項１に記載の
   ボロン酸アダクト。 【請求項２６】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチル
   グリオキシム）３１−（２−ニトロイミダゾイル）ベン
   ジルボロンである請求項１に記載のボロン酸アダクト。 【請求項２７】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチル
   グリオキシム）３−４−（２−ニトロイミダゾールエチ
   ル）フェニルボロンである請求項１に記載のボロン酸ア
   ダクト。 【請求項２８】　　テクネチウム−９９ｍまたはレニウ
   ムの放射性核種を用いて標識するキットであって、（ｉ
   ）アニオン源； 　　［式中、Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して、水
   素、アルキルもしくはアリール、またはＲ７とＲ７’は
   共に合して、（ＣＲ８Ｒ９）２〜６−、Ｒ８およびＲ９
   はそれぞれ独立して、水素またはアルキル；Ｒ３はその
   ものが生化学的活性基か、あるいは生化学的活性基を含
   有する基；および（Ａ１）ｐは非存在またはスペーサー
   基である］で示されるボロン酸誘導体もしくはその場合
   で反応して該ボロン酸誘導体を形成しうる化合物または
   それらの医薬的に許容しうる塩； （ｉｉｉ）式： 　　［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素
   、ハロゲン、アルキル、アリール、アミノまたは５員も
   しくは６員窒素もしくは酸素含有複素環基、またはＲ１
   とＲ２は共に合して−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−、ｎは３、４
   、５または６、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水
   素またはアルキルである］で示されるジオキシムまたは
   その医薬的に許容しうる塩；および（ｉｖ）還元剤を含
   有することを特徴とするキット。 【請求項２９】　　アニオン源がハライド源である請求
   項２８に記載のキット。 【請求項３０】　　アニオン源がクロリドまたはブロミ
   ドである請求項２８に記載のキット。 【請求項３１】　　ジオキシムがジメチルグリオキシム
   、１，２−シクロヘキサンジオンジオキシム、１，２−
   シクロペンタンジオンジオキシム、または３−メチル−
   １，２−シクロペンタンジオンジオキシムである請求項
   ２８に記載のキット。 【請求項３２】　　還元剤が錫塩である請求項２８に記
   載のキット。 【請求項３３】　　生化学的活性基が代謝基質もしくは
   インヒビター、またはレセプタ部位に対し親和力を持つ
   分子である請求項２８に記載のキット。 【請求項３４】　　生化学的活性基が低酸素ニトロ介在
   複素環基、親油性アミン含有化合物、ステロイド類、脂
   肪酸、バルビツル酸塩、スルホンアミド類、モノアミン
   オキシダーゼ基質およびインヒビター、抗高血圧剤、ム
   スカリンレセプタ用基質およびドーパミンレセプタ用基
   質の群から選ばれる請求項２８に記載のキット。 【請求項３５】　　Ｒ３がステロイドである請求項２８
   に記載のキット。 【請求項３６】　　Ｒ３がエストラジオール、すなわち
   、［１７α（Ｅ）−３，１７−ジヒドロキシ−１，３，
   ５（１０）−エストラトリエン−１７−イル］エテニル
   である請求項２８に記載のキット。 【請求項３７】　　Ｒ３がマイブ（ＭＩＶＥ）、すなわ
   ち、［［１１−β，１７−α（Ｅ）］−３，１７−ジヒ
   ドロキシ−１１−メトキシ−１，３，５（１０）−エス
   トラトリエン−１７−イル］エテニルである請求項２８
   に記載のキット。【請求項３８］　　Ｒ３が４−［２−
   ［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］フェニルで
   ある請求項２８に記載のキット。 【請求項３９】　　Ｒ３がムスカリンレセプタ用基質で
   ある請求項２８に記載のキット。 【請求項４０】　　Ｒ３が３−キヌクリジニルベンジレ
   ートである請求項２８に記載のキット。 【請求項４１】　　式： 【化４】 ［式中、環部は５員もしくは６員環または芳香族環；ｎ
   は上記５員もしくは６員環の有効な置換位置の総数；上
   記Ｒ基の１つ以上は独立して、水素、ハロゲン、アルキ
   ル、アリール、アルコキシ、オキサ−アルキル、ヒドロ
   キシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、アリ
   ールアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルアミン
   または（アルキルアミン）アルキル；Ｘ１は窒素、硫黄
   、酸素、−ＣＲ＝または−ＣＲＲ−；および（Ａ１）ｐ
   は該環がボロン原子と窒素または炭素原子を介して結合
   している場合には存在せず、またはｐが１以上の整数で
   ある（Ａ１）ｐは該環とボロン原子間の結合を構成し、
   ここでＡ１またはｐ＞１の場合に直鎖または分枝鎖を形
   成する各種Ａ１単位は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−
   、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
   ＣＨ＝ＣＲ４−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、シ
   クロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環基
   、酸素、硫黄、Ｓ−の群から選ばれ、Ｒ４およびＲ５は
   それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ
   、アリール、５員もしくは６員窒素もしくは酸素含有複
   素環基、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキ
   ルの群から選ばれる］で示されるニトロ複素環化合物。 【請求項４２】　　環部が２−、４−もしくは５−ニト
   ロイミダゾール、ニトロフランもしくはニトロチアゾー
   ルまたはそれらの誘導体である請求項４１に記載のニト
   ロ複素環化合物。 【請求項４３】　　（Ａ１）ｐが存在しないか、または
   アルキル、１個以上のエーテル結合を有するアルキル、
   ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニ
   ル、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アル
   キルアミド、アルキルアミンおよび（アルキルアミン）
   アルキルの群から選ばれる請求項４１に記載のニトロ複
   素環化合物。 【請求項４４】　　環部が２−ニトロイミダゾール；（
   Ａ１）ｐが−（ＣＨ２）２〜３−、 【化５】 、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ
   ＣＨ２−、 【化６】 、−（Ａ３−Ｏ−Ａ３’）１〜３−　　および−（Ａ３
   −ＮＨ−Ａ３’）１〜３−の群から選ばれ、Ａ３および
   Ａ３’は同一もしくは異なってアルキルである請求項４
   １に記載のニトロ複素環化合物。 【請求項４５】　　１−（２−ニトロイミダゾール）−
   ベンジルボロン酸である請求項４１に記載のニトロ複素
   環化合物。 【請求項４６】　　４−（２−ニトロイミダゾリルエチ
   ル）フェニルボロン酸である請求項４１に記載のニトロ
   複素環化合物。 【請求項４７】　　請求項１の式［Ｉ］において、Ｍが
   テクネチウム９９ｍ、Ｒ３がそれ自体低酸素ニトロ介在
   複素環基かあるいは該複素環基を含有する基であるボロ
   ン酸アダクトから成る哺乳動物の低酸素性組織の診断映
   像用組成物。 【請求項４８】　　請求項１の式［Ｉ］において、Ｍが
   レニウムの放射性核種、Ｒ３がそれ自体低酸素ニトロ介
   在複素環基かあるいは該複素環基を含有する基か、また
   はエストロゲン、エストラジオール類およびそれらの誘
   導体の群から選ばれるボロン酸アダクトから成る哺乳動
   物の放射線療法用組成物。 【請求項４９】　　請求項１の式［Ｉ］において、Ｍが
   テクネチウム９９ｍ、Ｒ３がそれ自体、脂肪酸、糖類お
   よびムスカリンレセプタ用基質の群から選ばれる生化学
   的活性基かあるいは該生化学的活性基を含有する基であ
   るボロン酸アダクトから成る哺乳動物の心臓の診断映像
   用組成物。 【請求項５０】　　請求項１の式［Ｉ］において、Ｍが
   テクネチウム９９ｍ、Ｒ３がそれ自体、ムスカリンレセ
   プタ用基質、糖類およびアンフェタミン類の群から選ば
   れる生化学的活性基かあるいは該生化学的活性基を含有
   する基であるボロン酸アダクトから成る哺乳動物の脳の
   診断映像用組成物。 【請求項５１】　　請求項１の式［Ｉ］において、Ｍが
   テクネチウム９９ｍ、Ｒ３がそれ自体アミン基またはア
   ンフェタミン基かあるいは該アミン基またはアンフェタ
   ミン基を含有する基であるボロン酸アダクトから成る哺
   乳動物の肺の診断映像用組成物。 【請求項５２】　　請求項１の式［Ｉ］において、Ｍが
   テクネチウム９９ｍ、Ｒ３がそれ自体、低酸素ニトロ介
   在複素環基、糖、アミノ酸、ステロイドまたはステロイ
   ドレセプタ部位に対し親和力を持つ分子かあるいはこれ
   らの低酸素ニトロ介在複素環基、糖、アミノ酸、ステロ
   イドまたはステロイドレセプタ部位に対し親和力を持つ
   分子を含有する基であるボロン酸アダクトから成る哺乳
   動物の癌腫の診断映像用組成物。 【請求項５３】　　請求項１の式［Ｉ］において、Ｍが
   テクネチウム９９ｍ、Ｒ３がエストロゲン、エストラジ
   オール類およびエストラジオール誘導体の群から選ばれ
   るボロン酸アダクトから成る哺乳動物のエストロゲンレ
   セプタ部位の診断映像用組成物。 【請求項５４】　　エストロゲンレセプタ部位が乳癌お
   よび子宮癌から選ばれる請求項５３に記載の診断映像用
   組成物。 【請求項５５】　　２−ニトロイミダゾリル−Ｎ１−［
   ２−プロペニル］−３−ボロン酸（ブプロペンＮＯ２）
   である請求項１に記載のボロン酸アダクト。 【請求項５６】　　２−ニトロイミダゾリル−Ｎ１−プ
   ロピル−３−ボロン酸（ブプロプＮＯ２）である請求項
   １に記載のボロン酸アダクト。 【請求項５７】　　１−（４−ニトロイミダゾール）−
   ベンジルボロン酸（ＢＢ４ＮＯ２）である請求項１に記
   載のボロン酸アダクト。 【請求項５８】　　９９ＴｃＣｌ（ＤＭＧ）３ＢＰｈＥ
   ｔＮＯ２である請求項１に記載のボロン酸アダクト。 【請求項５９】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチル
   グリオキシム）３−１−（ｎ−プロピル−２−ニトロイ
   ミダゾリル）ボロンである請求項１に記載のボロン酸ア
   ダクト。 【請求項６０】　　９９Ｔｃ（クロリン）（ジメチルグ
   リオキシム）３−１−（ｎ−プロピル−２−ニトロイミ
   ダゾリル）ボロンである請求項１に記載のボロン酸アダ
   クト。 【請求項６１】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチル
   グリオキシム）３−１−（プロペン−２−ニトロイミダ
   ゾリル（ボロン（ＫＬ　　Ｌ４９８−１７８）である請
   求項１に記載のボロン酸アダクト。 【請求項６２】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（ジメチル
   グリオキシム）３−１−（４−ニトロイミダゾリル）ベ
   ンジルボロンである請求項１に記載のボロン酸アダクト
   。 【請求項６３】　　９９Ｔｃ（クロリン）（ジメチルグ
   リオキシム）３−１−（４−ニトロイミダゾリル）ベン
   ジルボロンである請求項１に記載のボロン酸アダクト。 【請求項６４】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−
   シクロヘキサン−ジオンジオキシム）３−１−（４−ニ
   トロイミダゾリル）ベンジルボロンである請求項１に記
   載のボロン酸アダクト。 【請求項６５】　　９９Ｔｃ（クロリン）（１，２−シ
   クロヘキサン−ジオンジオキシム）３−１−（４−ニト
   ロイミダゾリル）ベンジルボロンである請求項１に記載
   のボロン酸アダクト。 【請求項６６】　　９９ｍＴｃ（ヒドロキシ）（ジメチ
   ルグリオキシム）３−１−（２−ニトロイミダゾリル）
   ベンジルボロンである請求項１に記載のボロン酸アダク
   ト。 【請求項６７】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−
   シクロヘキサン−ジオンジオキシム）３−１−（プロパ
   ン−ニトロイミダゾリル）ボロンである請求項１に記載
   のボロン酸アダクト。 【請求項６８】　　９９ｍＴｃ（クロリン）（１，２−
   シクロヘキサン−ジオンジオキシム）３−１−（プロペ
   ン−ニトロイミダゾリル）ボロンである請求項１に記載
   のボロン酸アダクト。 【請求項６９】　　（Ｒ）−１−アザビシクロ［２，２
   ，２］オクト−３−イル−（Ｒ）−α−ヒドロキシ−α
   −（４）−フエニルボロン酸−α−フエニルアセテート
   （Ｒ，Ｒ−ＱＮＢボロン酸）である請求項１に記載のボ
   ロン酸アダクト。 【請求項７０】　　（Ｓ）−１−アザビシクロ［２，２
   ，２］オクト−３−イル−（Ｒ）−α−ヒドロキシ−α
   −（４）−フエニルボロン酸−α−フエニルアセテート
   （Ｒ，Ｓ−ＱＮＢボロン酸）である請求項１に記載のボ
   ロン酸アダクト。 【請求項７１】　　（Ｓ）−１−アザビシクロ［２，２
   ，２］オクト−３−イル−（Ｓ）−α−ヒドロキシ−α
   −（４）−フエニルボロン酸−α−フエニルアセテート
   （Ｓ，Ｓ−ＱＮＢボロン酸）である請求項１に記載のボ
   ロン酸アダクト。 【請求項７２】　　（Ｒ）−１−アザビシクロ［２，２
   ，２］オクト−３−イル−（Ｓ）−α−ヒドロキシ−α
   −（４）−フエニルボロン酸−α−フエニルアセテート
   （Ｓ，Ｒ−ＱＮＢボロン酸）である請求項１に記載のボ
   ロン酸アダクト。 【請求項７３】　　９９ｍＴｃＣｌ（ＤＭＧ）３［（Ｒ
   ＲまたはＲＳ）ＱＮＢボロン］である請求項１に記載の
   ボロン酸アダクト。 【請求項７４】　　９９ｍＴｃＣｌ（ＣＤＯ）３（ＱＮ
   Ｂ−ボロン）である請求項１に記載のボロン酸アダクト
   。