JPH0421665A - 安息香酸フェニルエステル化合物 - Google Patents
安息香酸フェニルエステル化合物Info
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はトリプシンなどの蛋白分解酵素の作用を阻害す
る新規な化合物に関する。
る新規な化合物に関する。
（従来の技術）
膵炎の発症には膵臓蛋白分解酵素の活性化が関与すると
いわれ、その治療ζこは、牛臓器から抽出されたポリペ
ブタイドであるアプロチニン（Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ ：
Ｈ，Ｋｒａｕｔ ｅｔ ａｌ、 、 Ｕ Ｓ Ｆ２．
８９０，９８５ ）、グアニジノ安息香酸フェニルエス
テル系の合成化合物であるメシル酸カモスタンド（Ｃａ
ｍｏｓｔａｔ ｍｅｓｙｌａｔｅ、 ｐｏｙｐａｎ ；
Ｓ、 Ｆｕｚｉｉｅｔ ａｌ、、ＵＳＦ４，０２１，
４７２ ）などの蛋白分解酵素阻害剤が用いられている
。
いわれ、その治療ζこは、牛臓器から抽出されたポリペ
ブタイドであるアプロチニン（Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ ：
Ｈ，Ｋｒａｕｔ ｅｔ ａｌ、 、 Ｕ Ｓ Ｆ２．
８９０，９８５ ）、グアニジノ安息香酸フェニルエス
テル系の合成化合物であるメシル酸カモスタンド（Ｃａ
ｍｏｓｔａｔ ｍｅｓｙｌａｔｅ、 ｐｏｙｐａｎ ；
Ｓ、 Ｆｕｚｉｉｅｔ ａｌ、、ＵＳＦ４，０２１，
４７２ ）などの蛋白分解酵素阻害剤が用いられている
。
（発明の解決しようとする課題）
これらの薬剤は有用であるが、患者の体質によっては軽
度ながら副作用が現われることがあり、また酵素阻害作
用のより強いものが望ましい。
度ながら副作用が現われることがあり、また酵素阻害作
用のより強いものが望ましい。
（課題を解決するための手段）
本発明者は上記の課題を解決するために、多数の新規化
合物について検討を重ねた結果、本発明に到達した。
合物について検討を重ねた結果、本発明に到達した。
本発明は、次の式（１）
〔式中、Ｘはメチレンもしくはビニレン基で、Ｙは−（
Ｃｕｔ）ｎ−Ｒ（式中、ｎは１もしくは２、Ｒはｃ、−
０２アルコキシもしくはアルキルチオ基）を表わすか；
またはＸは０もしくはＳを介してベンゼン環に結合する
メチレン基で、ＹはＨもしくはジＣ，−０２アルキルア
ミノカルボニルＣ，−０２アルキル基を表わす〕で示さ
れる安息香酸フェニルエステル化合物および同化合物よ
りなる蛋白分解酵素阻害剤である。
Ｃｕｔ）ｎ−Ｒ（式中、ｎは１もしくは２、Ｒはｃ、−
０２アルコキシもしくはアルキルチオ基）を表わすか；
またはＸは０もしくはＳを介してベンゼン環に結合する
メチレン基で、ＹはＨもしくはジＣ，−０２アルキルア
ミノカルボニルＣ，−０２アルキル基を表わす〕で示さ
れる安息香酸フェニルエステル化合物および同化合物よ
りなる蛋白分解酵素阻害剤である。
上記の式中、Ｙζこおいて、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ（式中
、ｎおよびＲは前記と同義）で表わされる基はメトキシ
メチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエ
チル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチ
オメチル、エチルチオエチル基を包含する。
、ｎおよびＲは前記と同義）で表わされる基はメトキシ
メチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエ
チル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチ
オメチル、エチルチオエチル基を包含する。
Ｘで表わされる０もしくはＳを介してベンゼン環に結合
するメチレン基はメチレンオキシ基およびメチレンチオ
基である。
するメチレン基はメチレンオキシ基およびメチレンチオ
基である。
Ｙで表わされるジＣ１−０２アルキルアミノカルボニル
ｃ、 −ｃ２アルキル基はジメチルアミノカルボニルメ
チル、ジメチルアミノカルボニルエチル、ジエチルアミ
ノカルボニルメチルおよびジエチルアミノカルボニルエ
チル基を包含する。
ｃ、 −ｃ２アルキル基はジメチルアミノカルボニルメ
チル、ジメチルアミノカルボニルエチル、ジエチルアミ
ノカルボニルメチルおよびジエチルアミノカルボニルエ
チル基を包含する。
本発明の化合物はｐ−グアニジノ安息香酸（式中、Ｘお
よびＹは前記と同義）のフェノール化合物を結合させる
ことにより得ることができる。
よびＹは前記と同義）のフェノール化合物を結合させる
ことにより得ることができる。
また、ＹがＨ以外の本発明の化合物は式（式中、Ｘは前
記と同義）のカルボン酸と式Ｚ−Ｙ〔式中、２はハロゲ
ン、Ｙ′は−（ｃＨｚ） Ｒ（ｎおよびＲは前記と同
義）またはジｃ、 −ｃ２アルキルアミノカルボニル基
を表わす〕のハロゲノ化合物と縮合させることにより得
ることもできる。
記と同義）のカルボン酸と式Ｚ−Ｙ〔式中、２はハロゲ
ン、Ｙ′は−（ｃＨｚ） Ｒ（ｎおよびＲは前記と同
義）またはジｃ、 −ｃ２アルキルアミノカルボニル基
を表わす〕のハロゲノ化合物と縮合させることにより得
ることもできる。
前記式〔Ｌの化合物においてＹがＨでないもの前記と同
義）で示されるオキシフェニルカルボン酸化合物にＺ−
Ｙ’（式中、２およびＹ′は前記と同義）で示される化
合物を作用させて得ることができる。
義）で示されるオキシフェニルカルボン酸化合物にＺ−
Ｙ’（式中、２およびＹ′は前記と同義）で示される化
合物を作用させて得ることができる。
前記式〔璽〕のカルボン酸は、たとえば、ｐ−グアニジ
ノ安息香酸クロリド塩酸塩とｐ−オキシフェニル酢酸も
しくはｐ−フマル酸を反応させて得ることができる。
ノ安息香酸クロリド塩酸塩とｐ−オキシフェニル酢酸も
しくはｐ−フマル酸を反応させて得ることができる。
かくして得られる本発明の化合物〔【〕は次式の各化合
物を包含する。
物を包含する。
化合物
Ｎｏ。
Ｈ
（上記の各式中、Ｇはグアニジノ基ＮＨ２−Ｃ−Ｎｕを
表わす。以下においても同じ） 本発明の化合物は蛋白分解酵素、たとえば、トリプシン
に対して強い阻害作用を示す蛋白分解酵素阻害剤であり
、試薬として利用することができ、また毒性も弱いので
、蛋白分解酵素の異状な活性化に起因する症状、たとえ
ば、膵炎などを緩解するために、そのまままたは適宜の
塩の形で経口的に投与することができる。
表わす。以下においても同じ） 本発明の化合物は蛋白分解酵素、たとえば、トリプシン
に対して強い阻害作用を示す蛋白分解酵素阻害剤であり
、試薬として利用することができ、また毒性も弱いので
、蛋白分解酵素の異状な活性化に起因する症状、たとえ
ば、膵炎などを緩解するために、そのまままたは適宜の
塩の形で経口的に投与することができる。
投与量は症状や個体差により増減できるが、成人の場合
一般ζこ約３００〜１．０００ ｍ７７日、好ましくは
約５００〜１，０００ｍｇ／日で、１日数回に分割して
投与できる。
一般ζこ約３００〜１．０００ ｍ７７日、好ましくは
約５００〜１，０００ｍｇ／日で、１日数回に分割して
投与できる。
実験例
トリプシン（Ｎｏ、Ｔ−０１５４、シグマ社製）をリン
酸クエン酸緩衝液（ｐｎ ｓ、 ０、リン酸水素二ナト
リウムの０．２ Ｍ水溶！１０．３０ ｍｌとクエン酸
の０．１ Ｍ水溶液９．７０ｍｊ？から調製）に溶解し
１００μｙ ／ｍ １！とじた。試験化合物を蒸留水に
溶解（そのままで俗解しない時は適量のメタンスルホン
酸を添加して溶解）して所定の濃度にした。
酸クエン酸緩衝液（ｐｎ ｓ、 ０、リン酸水素二ナト
リウムの０．２ Ｍ水溶！１０．３０ ｍｌとクエン酸
の０．１ Ｍ水溶液９．７０ｍｊ？から調製）に溶解し
１００μｙ ／ｍ １！とじた。試験化合物を蒸留水に
溶解（そのままで俗解しない時は適量のメタンスルホン
酸を添加して溶解）して所定の濃度にした。
上記のトリプシン溶液２．５ｍｌと試験化合物溶液２．
５ｍｌを小試験管に採り、よく撹拌したのち１０分間放
置し、この混和液を別の小試験管に２０μβずつ分取し
試料とした。
５ｍｌを小試験管に採り、よく撹拌したのち１０分間放
置し、この混和液を別の小試験管に２０μβずつ分取し
試料とした。
トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８，０、ＮａＣ１１００ｍＭ
、 ＣａＣｌ２１０ ｍＭ金含有にＰｒｏ−Ｐｈｅ
−Ａｒ７−ＭＣＡ＊を０．１ｍＭ溶解した溶液２ｍｌを
試料に加え、直ちに３７±０５°Ｃで３分間反応させた
。次いで水浴に移し３分間放置したのち、反応を止める
ため１７％酢酸３ ｍｅを加えてよく撹拌した。
、 ＣａＣｌ２１０ ｍＭ金含有にＰｒｏ−Ｐｈｅ
−Ａｒ７−ＭＣＡ＊を０．１ｍＭ溶解した溶液２ｍｌを
試料に加え、直ちに３７±０５°Ｃで３分間反応させた
。次いで水浴に移し３分間放置したのち、反応を止める
ため１７％酢酸３ ｍｅを加えてよく撹拌した。
上記の処理をした試料の蛍光強度を蛍光光度計（ＲＦ−
５００ＬＣ，島津製作所製：Ｅｘ５５３ｎｍ、Ｅｍ４４
０ｎｍ）で測定し、得られたデータから検量線を作製し
て試験化合物の５０％阻害度における濃度を算定し、ア
プロチニンのそれと比較した。
５００ＬＣ，島津製作所製：Ｅｘ５５３ｎｍ、Ｅｍ４４
０ｎｍ）で測定し、得られたデータから検量線を作製し
て試験化合物の５０％阻害度における濃度を算定し、ア
プロチニンのそれと比較した。
＊Ｌ−プロリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニ
ン−４−メチル−クマリル−７−アミド（箕面市ペプチ
ド・インステイテユート製）を注射用蒸留水に溶解して
原液（５，１ｍｇ／８．８ｍ１）を造り、原液（１ｍＭ
）をトリス塩酸緩衝液で１０倍希釈して０．１ｍＭのペ
プチド−ＭＯＡ溶液を調製した。
ン−４−メチル−クマリル−７−アミド（箕面市ペプチ
ド・インステイテユート製）を注射用蒸留水に溶解して
原液（５，１ｍｇ／８．８ｍ１）を造り、原液（１ｍＭ
）をトリス塩酸緩衝液で１０倍希釈して０．１ｍＭのペ
プチド−ＭＯＡ溶液を調製した。
結果を第１表に示す。
第１表
試験化合物 ５０％阻害濃度（ＫＩＵ）アプロチニ
ン ＡＴ−００９＊ ＡＴ−０１４＊ ＡＴ−０１７＊ ＡＴ−０２１＊ ８９８．４ ＊構造式は前記の通りで、これら４種の化合物としてＡ
Ｔ−００９から順にそれぞれ実施例１．２．３および４
の製品（未精製物）を用いた。
ン ＡＴ−００９＊ ＡＴ−０１４＊ ＡＴ−０１７＊ ＡＴ−０２１＊ ８９８．４ ＊構造式は前記の通りで、これら４種の化合物としてＡ
Ｔ−００９から順にそれぞれ実施例１．２．３および４
の製品（未精製物）を用いた。
実施例１
製造
（１）７ｆと（２）２ｆをジメチルフォルムアミド１５
ｍｊ？にけん濁し水冷下に撹拌し、トリエチルアミン４
ｍｌを加えると一度溶解したのち沈澱を生じた。−日
室温で撹拌し、水を加えて沈澱を俗解したのち、炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えると沈澱を生じた。これをＰ
取し、水次いでアセトンで洗浄し、風乾すると（３）が
炭酸塩として得られた。
ｍｊ？にけん濁し水冷下に撹拌し、トリエチルアミン４
ｍｌを加えると一度溶解したのち沈澱を生じた。−日
室温で撹拌し、水を加えて沈澱を俗解したのち、炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えると沈澱を生じた。これをＰ
取し、水次いでアセトンで洗浄し、風乾すると（３）が
炭酸塩として得られた。
収量５ｙ、分解点２５０°Ｃ０
実施例２
（６）の製造
アミド１５ ｍｅに加え、室温で均一になるまで撹拌し
、ついで水冷下にトリエチルアミン３ ｍｊ７を加える
と一度溶解したのち沈澱が析出してけん濁した。これを
室温で一夜撹拌し、次いで多量の水に注いで不浴物を沖
去し、Ｐ液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、
氷室に放置し、析出物を枦取し、エタノールエーテルで
洗って風乾した。
、ついで水冷下にトリエチルアミン３ ｍｊ７を加える
と一度溶解したのち沈澱が析出してけん濁した。これを
室温で一夜撹拌し、次いで多量の水に注いで不浴物を沖
去し、Ｐ液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、
氷室に放置し、析出物を枦取し、エタノールエーテルで
洗って風乾した。
収量６．３０ｆ、融点３００°Ｃ以上。
実施例３
（１１）の製造
ｎｏ−４コ＞０ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯ（ＣＨ３）２（
７） ６．６９と（８） ６．６ ｆ／よりつくった（
９）をピリジン１０ ｒｎｌにとかし、水冷撹拌下に（
１０） ７．３５ ｆを少量ずつ加えた。全部加えてか
ら室温で一夜撹拌すると均一な浴液となった。これを多
量の水に注ぎ析出した沈澱を戸数し、水洗し、少量の冷
エタノールで洗って風乾した。収量６ｇ、分解点２９６
”Ｃ，Ｐ液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えると炭酸
塩が析出した。収量２．５ｇ、分解点〉３００°Ｃ０ （１２） ６．２６ｆを２０ ｔｌ？のピリジンに浴解
し、水冷撹拌下に（１０） ８ ｆを少量ずつ加えた。
７） ６．６９と（８） ６．６ ｆ／よりつくった（
９）をピリジン１０ ｒｎｌにとかし、水冷撹拌下に（
１０） ７．３５ ｆを少量ずつ加えた。全部加えてか
ら室温で一夜撹拌すると均一な浴液となった。これを多
量の水に注ぎ析出した沈澱を戸数し、水洗し、少量の冷
エタノールで洗って風乾した。収量６ｇ、分解点２９６
”Ｃ，Ｐ液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えると炭酸
塩が析出した。収量２．５ｇ、分解点〉３００°Ｃ０ （１２） ６．２６ｆを２０ ｔｌ？のピリジンに浴解
し、水冷撹拌下に（１０） ８ ｆを少量ずつ加えた。
全部加えてから一夜室温で撹拌すると均一な反応液が得
られた。これに１０％塩酸を加えて酸性とし析出した沈
澱を戸数し、１０％塩酸で洗浄し、乾燥した。収量１４
．５７ｆ、分解点２７７°Ｃ０実施例５ ＧＲζ）トｃｏｏ→ぐ＝〉−ＣＨ二ＣＨＣＯＯＣＨ２０
ＣＨｓ （１５）の製造 （４） ７．２１および（１４） １．６ ｇをジメチ
ルフォルムアミド１５ ｍ＃にけん濁し、撹拌下にトリ
エチルアミン４ ｍｌを混合し、−夜室温で撹拌したの
ち少量の不俗物を濾去し、Ｐ液に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えると（１５）が炭酸塩として析出した。
られた。これに１０％塩酸を加えて酸性とし析出した沈
澱を戸数し、１０％塩酸で洗浄し、乾燥した。収量１４
．５７ｆ、分解点２７７°Ｃ０実施例５ ＧＲζ）トｃｏｏ→ぐ＝〉−ＣＨ二ＣＨＣＯＯＣＨ２０
ＣＨｓ （１５）の製造 （４） ７．２１および（１４） １．６ ｇをジメチ
ルフォルムアミド１５ ｍ＃にけん濁し、撹拌下にトリ
エチルアミン４ ｍｌを混合し、−夜室温で撹拌したの
ち少量の不俗物を濾去し、Ｐ液に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えると（１５）が炭酸塩として析出した。
これを戸数、水洗し乾燥した。収量８ｇ、融点〉３０
０°Ｃ０
（発明の効果）
本発明によれば強い蛋白分解酵素阻害作用を有する新規
な化合物が提供される。
な化合物が提供される。
特
許
出
願
人
生
駒
正
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはメチレンもしくはビニレン基で、Ｙは−（
ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ（式中、ｎは１もしくは２、ＲはＣ
＿１−Ｃ＿２アルコキシもしくはアルキルチオ基）を表
わすか；またはＸはＯもしくはＳを介してベンゼン環に
結合するメチレン基で、ＹはＨもしくはジＣ＿１−Ｃ＿
２アルキルアミノカルボニルＣ＿１−Ｃ＿２アルキル基
を表わす〕で示される安息香酸フェニルエステル化合物
。 ２、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはメチレンもしくはビニレン基で、Ｙは−（
ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ（式中、ｎは１もしくは２、ＲはＣ
＿１−Ｃ＿２アルコキシもしくはアルキルチオ基）を表
わすか；またはＸはＯもしくはＳを介してベンゼン環に
結合するメチレン基で、ＹはＨもしくはジＣ＿１−Ｃ＿
２アルキルアミノカルボニルＣ＿１−Ｃ＿２アルキル基
を表わす〕で示される安息香酸フェニルエステル化合物
よりなる蛋白分解酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12359490A JPH0421665A (ja) | 1990-05-14 | 1990-05-14 | 安息香酸フェニルエステル化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12359490A JPH0421665A (ja) | 1990-05-14 | 1990-05-14 | 安息香酸フェニルエステル化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0421665A true JPH0421665A (ja) | 1992-01-24 |
Family
ID=14864475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12359490A Pending JPH0421665A (ja) | 1990-05-14 | 1990-05-14 | 安息香酸フェニルエステル化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0421665A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994013631A1 (fr) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. | Derive d'acide proprionique |
| WO2016143865A1 (ja) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | 日産化学工業株式会社 | 硬化膜形成組成物、配向材及び位相差材 |
-
1990
- 1990-05-14 JP JP12359490A patent/JPH0421665A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994013631A1 (fr) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. | Derive d'acide proprionique |
| WO2016143865A1 (ja) * | 2015-03-11 | 2016-09-15 | 日産化学工業株式会社 | 硬化膜形成組成物、配向材及び位相差材 |
| KR20170126931A (ko) * | 2015-03-11 | 2017-11-20 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 경화막 형성 조성물, 배향재 및 위상차재 |
| CN107429081A (zh) * | 2015-03-11 | 2017-12-01 | 日产化学工业株式会社 | 固化膜形成用组合物、取向材和相位差材 |
| JPWO2016143865A1 (ja) * | 2015-03-11 | 2017-12-28 | 日産化学工業株式会社 | 硬化膜形成組成物、配向材及び位相差材 |
| TWI697531B (zh) * | 2015-03-11 | 2020-07-01 | 日商日產化學工業股份有限公司 | 硬化膜形成組成物、配向材料及相位差材料 |
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