JPH0421685A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗菌活性を有する医薬として有用なセ
ファロスポリン誘導体およびその非毒性塩に関する。

従来の技術 現在臨床で用いられている経ロ用セファロスボノン剤の
主なものとして、セファレキシン、セファクロールおよ
びセフィキシムなどが挙げられるが、これらの各種病原
細菌に対する抗菌力および抗菌スペクトルは最近開発き
れた多くの注射用セファロスポリン剤に比べ劣っている
。

本発明化合物に構造的に近似するセファロスポリン誘導
体としては、特開平１−２５０３８６号公報に記載の化
合物が知られている。

発明が解決しようとする課題 本発明は、より強い抗菌力とより巾広い抗菌スペクトル
を有する新規な経口セファロスポリン剤を提供すること
を目的とする。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記目的を解決すべく鋭意研究した結果
、下記式■で示される新規経口セファロスポリン誘導体
を見出した。

以下、本発明を説明する。

本発明は、式１、 （式中、Ｒ１は水素原子またはアミン基の保護基を示し
、Ｒ８は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ３は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ４は
低級アルキル基を示す。）で表わされるセファロスポリ
ン誘導体およびその非毒性塩である。

本発明における官能基は、それぞれ以下の意味を有する
。すなわち、アミノ基の保護基、水酸基の保護基および
カルボキシル基の保護基とは、β−ラクタム化学の分野
で繁用きれている保護基を意味する。たとえば、Ｒ′で
示されるアミン基の保護基とは、トリチ肛基、モノクロ
ルアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル
基、バラニトロヘンシルオキシカルボニル基、ハラメト
キシベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、トリメチルシリル基などであり、Ｒ８で示きれ
る水酸基の保護基とは、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンゼンスルホニル
基、トシル基、フェニルアセチル基、４−メトキシベン
ジル基、２．４−ジメトキシベンジル基、トリチル基、
テトラヒドロピラニル基などである。また、Ｒ１で示き
れるカルボキシル基の保護基とは、メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、
メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエ
チル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、カ
ルボキシメチル基、カルボキシエチル基、ｔ−ブトキン
カルボニルメチＪし基、２−（ｔ−ブトキシカルボニル
〉エテル基、ベンジル基、バラニトロベンンル基、バラ
メトキシペンシル基、ペンスヒドリル基、ビス−（４−
メトキシフェニル）メチル基、３゜４−ジメトキシベン
ジル基、トリチル基、フェネチル基、フェナシル基、２
．２．２−）　１）クロルエチル基、トリメチルシリル
基、４−ヒドロキシ−３，５−ジ（ｔ−ブチル）ベンジ
ル基、フェニル基、トリル基、キシリル基など、および
β−ラクタム剤のプロドラッグ化技術で知られている５
−メチル−１，３ジオキサシクロベント−４−エン−２
〜オンー４−イルメチル基、アセトキシメチル基、ピバ
ロイルオキジメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基
、１アセトキシエチル基、３−フタリジル基、ｌ−（シ
クロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
くイソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基などであ
る。また、Ｒ４で示きれる低級アルキル基とは、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基などである。

一方、本発明の式■で示きれる化合物の非毒性塩とは、
薬理学的に許容されるものを意味し、たとえば、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムなどを含
む無機塩基との塩、トリエチルアミン、シクロへキシル
アミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなど
の塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸
との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイ
ン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩が挙げられる。

式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ３の好ましい例としては水
素原子、Ｒ”の好ましい例としては水素原子またはピバ
ロイルオキシメチル基なとのβ−ラクタム剤のプロドラ
ッグ化技術で知られている基をそれぞれ挙げることがで
きる。

また、本発明の式Ｉで示される化合物には、７位側鎖の
オキシイミノ基および３位側鎖のビニル基に由来する幾
何異性体（それぞれ、８体および２体）が存在し、その
いずれをも本発明は包含するが、７位側鎖のオキシイミ
ノ基に由来する幾何異性体は好ましくは２体である。

本発明の一数式Ｉで示される化合物は、たとえば、以下
の反応式で示される製造法によって得ることができる［
反応式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素原子を除い
て前記と同意義であり、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義
であり、Ｒ″はフェニルアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、トリチル基、フタロイル基、ホルミル基、ベンゾ
イル基などのアミン基の保護基であり、Ｒ６は前記Ｒ１
で示したβ−ラクタム剤のプロドラッグ化技術で知られ
ている生体内で加水分解可能な基である。また、Ｙはハ
ロゲン原子、（たとえば、塩素、臭素、ヨウ素など）、
メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキジ基、ジフェニルホスホリルオキシ基、バラト
ルエンスルホニルオキジ基などの脱離基である。］。

工程ａ：式■の化合物は、既知の式■の化合物に式■の
化合物またはその塩を反応させることにより得ることが
できる。式■の化合物の塩とは、銀、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属との塩およ
びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど
の有機塩基との塩である。式■の化合物の塩として銀塩
を反応に使用する場合を例として本反応を説明すると、
式■の化合物の銀塩を反応に関与しない溶媒に溶解ある
いは懸濁し、ヨウ化ナトリウムあるいはチオシアン酸ナ
トリウムを１．０〜１０モル当量、好ましくは４．０〜
７．０モル当量を加え、−２０〜５０℃、好ましくは一
５〜３０℃で、１分間〜１時間、好ましくは５分間〜３
０分間攪拌する。次いで、同一系内に式■の化合物０．
７〜１．１モル当量を反応に関与しない溶媒に溶解して
加え、反応温度−５０〜５０°Ｃ１好ましくは一３０〜
２０°Ｃで攪拌する。反応時間は、５分間〜２時間、好
ましくは１０分間〜１時間である。本反応における好適
な溶媒としては、アセトン、クロロホルム、ジクロルメ
タン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチル
エーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド
、水などが挙げられ、これ等は単独または混合して用い
ることができる。一方、遊離の式■の化合物を反応に使
用する場合は、塩基の存在下、反応温度−５０〜１００
″Ｃ１好ましくは一２５〜６０°Ｃで攪拌する。反応時
間は使用きれる塩基の種類および反応温度により異なる
が、通常は３０分間〜３０時間である。本反応における
好ましい溶媒は上記と同様に反応に関与しない溶媒であ
り、好ましい塩基としては、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ、Ｎンメチルアニリンなどが挙げられ、その最適
使用量は１．０〜２，０モル当量である。

工程す二次に上記工程ａで得られた式■の化合物の７位
アミノ基の保護基Ｒ１を、β−ラクタム化学の分野で繁
用きれている方法で除去して式■の化合物を得る。たと
えば、弐■の化合物の保護基Ｒ″がフェノキシアセチル
基、フェニルアセチル基またはベンゾイル基の場合は、
弐■の化合物をジクロルメタンまたはベンゼンに溶がし
、五塩化リン１．５〜２．０モル当量とピリジン２．０
〜３．０モル当量を加え、−４０〜３０″Ｃで、３０分
間〜３時間攪拌する。次いで、−６０〜２０℃で大過剰
のメタノールを加え、３０分間〜２時間攪拌し、更に大
過剰の水を加え、−５０〜２０℃で３０分間〜１時間攪
拌して式Ｖの化合物を得る。

マタ、弐■の化合物の保護基Ｒ″がトリチル基の場合は
、弐■の化合物を反応に関与しない溶媒（たとえば酢酸
エチル）に溶解し、水冷下、パラトルエンスルホン酸・
１水和物を１．０〜１．５当量加え、１〜５時間攪拌す
ることにより式Ｖの化合物のパラトルエンスルホン酸塩
を得ることができる。このパラトルエンスルホン酸塩は
、必要に応じ塩基で処理し、遊離の式Ｖの化合物とする
こともできる。

また、弐■の化合物の保護基Ｒ″が２．２．２−　トリ
クロルエトキシカルボニル基の場合は、式■の化合物を
反応に関与しない溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合溶媒）に
溶解し、水冷下、アンモニウムクロライドまたは蟻酸の
存在下に亜鉛を１．０〜１５モル当量加え、１〜５時間
攪拌することにより式■の化合物を得ることができる 工程Ｃ：式Ｖの化合物から式■の化合物を得るには、式
Ｖの化合物に縮合剤の存在下、式■の２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を反応させるか、または式Ｖの化合物に
式■の化合物の反応性誘導体を反応きせる。ここで縮合
剤とは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、カ
ルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オ
キシ塩化リン、ビルスマイヤー試薬などである。また、
式■の化合物の反応性誘導体とは、酸ハロゲン化物（た
とえば酸クロリド、酸プロミド）、酸無水物（たとえば
式■の化合物の対称酸無水物またはクロル次酸エチル、
ジフェニルノン酸、メタンスルホン酸などとの混合酸無
水物）、活性化エステル（たとえばパラニトロフェノー
ル、チオフェノール、Ｎ−ヒドロキジサクシンイミドと
のエステル）などである。

式■の化合物の反応性誘導体として酸クロリドを用いる
場合は、まず式■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶
解し、−３０〜−１０℃にて塩基の存在下、五塩化リン
を１．０〜１．１モル当量加えて、１０〜３０分間攪拌
して式■の化合物の酸クロリドを調製する。これに式■
の化合物０，７〜１．０モル当量を上記と同し反応に関
与しない溶媒に溶解した溶液を、−３０〜Ｏ″Ｃの範囲
内で加え、１０〜３０分間攪拌して式■の化合物を得る
。本工程における好ましい溶媒は、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどである。また、好適な塩基は、ピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ
．Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン
などであり、その使用量は式Ｖの化合物に対し４．０〜
５、５モル当量である。

縮合剤を用いる反応をオキシ塩化リンを例にして説明す
ると、まず式Ｖの化合物と、１．０〜１．１モル当量の
式■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、−５０
〜−１０°Ｃで塩基２．０〜３．０モル当量を加える。

次いで、攪拌しなからオキシ塩化リン１０〜２０モル当
量を加え、−５０〜−１０°Ｃで１０分〜４０分間攪拌
して式■の化合物を得る。本工程における好ましい溶媒
は、テトラヒドロフラン、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ジクロルメタン、クロロホルムな
どである。また、好適な塩基は、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、　Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどで
ある。

工程ｄ：式■の化合物から式■の化合物を得るには、式
■の化合物の保護基をβ−ラクタム化学の分野で繁用さ
れている加水分解、還元などの方法により脱離する。

（１）加水分解 加水分解は通常酸の存在下で行うことが好ましく、その
ような酸としては、たとえは塩酸、臭化水素酸、硫酸な
どの無機酸、ギ酸、＃￥酸、トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホ
ン酸などの有機酸が挙げられる。更には上記の酸の代わ
りに三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素・エーテラート、
三塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、
塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛などのルイス酸およ
び酸性イオン交換樹脂などを用いてもよい。

また、上記の有機酸またはルイス酸を使用する場合には
、たとえばアニソールなどの陽イオン捕捉剤の存在下に
行うことが望ましい。加水分解における好ましい溶媒は
、たとえば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
ジクロルメタン、ニトロメタンなどである。また、前記
の酸が液体の場合は、それ自体を溶媒としても使用する
ことができる。

（２）還元 還元は、化学還元または接触還元法により行われる。化
学還元で使用きれる還元剤としては、たとえば亜鉛、鉄
などの金属とギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭
化水素酸などの有機酸もしくは無機酸との組合わせが挙
げられる。接触還元で使用きれる触媒としては、白金黒
、酸化白金、パラジウム黒、パラジウム戻素、ラネーニ
ッケルなどが挙げられる。

還元は、通常水、メタノール、エタノール、酢酸、テト
ラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサンなど反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、ま
たはそれらの混合物中で行われる。

上記の加水分解および還元の反応温度は特に限定きれな
いが、通常冷却下ないしは加温下で行われる。

工程Ｃ：式Ｘの化合物は、式■の化合物に塩基の存在下
式■の化合物を反応させるか、または式■の化合物の塩
に式■の化合物を反応きせることにより得ることができ
る。本反応における好適な塩基としては、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンなどの有機塩基または次階水素ナトリウム、次
階ナトリウム、次階カリウム、次階セシウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基である。式■
の化合物の塩とは、銀、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウムなどの金属との塩である。式■の化
合物の塩としてナトリウム塩を例として本反応を説明す
ると、式■の化合物のナトリウム塩を反応に関与しない
溶媒に溶解あるいは懸濁し、１．０〜２．０モル当量の
式■の化合物を加え、−５０〜５０℃、好ましくは一３
０〜２０℃で、５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜
１時間攪拌する。

本反応における好適な溶媒は、アセトン、クロロホルム
、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ベン
ゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセタミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、水などである。

衾歴しχ廟Σ 本発明の式Ｉの化合物およびその非毒性塩はダラム陽性
菌およびダラム陰性菌を含む各種病原菌に対し強い抗菌
力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を示し、経口
投与用抗菌剤として有用である。

この目的のためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術
に従って製造される錠剤、大薊、カプセル剤、顆粒剤な
どの投与剤型で経口的に投与することができる。上記の
各製剤においては、通常の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐ
Ｈ調節剤、溶解剤などの添加剤を用いることができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢
、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常
、１日あたり１０〜３０００ｍｇを１〜数回に分は投与
することができる。

次に、本発明の化合物の抗菌活性および経口吸収性試験
の結果を示す。

試験例１ 寒天平板稀釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行い
（接種菌量：　１０　＠ｃｅｌｌｓ／ｍＱ）、下記第１
表の結果を得た。

第１表 ［ＭＩＣ値（ｓｇ／ｙｎｌｌ　）　］ （註） Ａ：実施例１（ｄ）で得られた化合物を示す。

Ｂ：セファクロール（既知化合物）を示す。

Ｃ：セフイキシム（ナトリウム塩、既知化合物）を示す
。

試験例２ ＩＣＲ系雄性マウス（４週令、１群３匹〉への経口投与
による血中濃度の経時変化を調べた。

薬剤投与量：　５０ｍｇ／ｋｇ（５％アラビアコ゛ム懸
濁）定量法：バイオアッセイ法 （検定菌：バシラスセレウス５１１０１〉その結果を第
２表に示した。

（註） Ｄ＝実施例２で得られた化合物を示す。

［検定基準：実施例１（ｄ）で得られた化合物］Ｂ：セ
ファクロール（既知化合物）を示す。

実施例 次に、参考例にて本発明化合物の製造原料である式■の
化合物の銀塩の製造方法を示し、実施例にて本発明化合
物の製造方法を更に詳細に説明する。

参考例 （ａ〉　トリフェニルメタンチオール１０ｇ（３６，２
ミリモル）とプロピオール酸メチル３．６５　ｇ　（４
３，４ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０
ｍ１に溶解し、１０°Ｃに冷却した。これにジイソプロ
ピルエチルアミン１．４ｇ　（１０，８ミリモル）を加
え、−１０〜−５°Ｃで２０分間攪拌した。反応後、０
．１％塩酸１５０ｍ１を加え、酢酸エチル２００ｍ１で
抽出し、飽和食塩水５０ｍ１で２回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られ
た粗結晶をメタノールで再結晶し、（Ｚ）−３−トリフ
ェニルメチルチオアクリル酸メチルエステル９．０ｇを
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、＞　５；　（ｐｐｍ）　；
３．６４（３Ｈ，ｓ） ５、８７（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝１０．５Ｈｚ＞６、７５（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）７１５〜７．４３（１５
Ｈ，ｍ） ■ＲｖＫＢｒ　　　−１。

Ｃｍ　　　　　　１ ａｘ ３４３６　、２９４８　、２９４８　、１６９５　、１
４８９　、１４４０　。

１３６１　、１２２１　、１１６ｇ　、　１０３５　、
１００４（ｂ）（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオア
クリル酸　メチルエステル７．６ｇ　（２１，１ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン１２０ｍＱに溶解し、−２５
°Ｃに冷却した。

これにジイソブチルアルミニウムハイドライドの１．５
Ｍ　トルエン溶液３２ｍＱ　（４８，０ミリモル）を加
え、２５〜−５°Ｃで２５分間攪拌した。反応後、氷水
２００ｍ１ヲ加工て酢酸エチル３００ｍ１で抽出した。

飽和食塩水２００ｍ１で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して（Ｚ）−３−トリフェ
ニルメチルチオアリルアルコール６．９ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄａ　）　Ｓ　（ｐｐｍ）　；４
、０４〜４．１４（２Ｈ，ｍ） ４、８５（ＩＨ，ｂｓ） ５、５０（１８，ｄｔ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　１．５Ｈｚ
＞５、６２（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　５．５Ｈ
ｚ）７、１３〜７．４３（１５Ｈ，ｍ） ■Ｒ，ＫＢｒ　　　−１。

１１８！　　”　　　　。

３２６９．３０５２．１５９３．１４８８．１４４１．
１３１９　。

１１８２．１０２４．１００１ （ｃ）（Ｚ）−３−）リフェニルメチルチオアリルアル
コール４．０ｇ（１２，０ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１００ｍ１に溶解し、水冷下５５％水素
化ナトリウム６３６ｍｇ（１３，２ミリモル）を加えて
５分間攪拌した。次いで、室温下ヨウ化メチル２．１　
ｇ　（１４，７ミリモル）を加えて２時間攪拌した。反
応後、氷水１００ｍ１ｌを加えて酢酸エチル２００ｍＱ
で抽出し、飽和食塩水１００ｍＱで２回洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベン
ゼン：酢酸エチル＝４：１）に付し、（Ｚ）−１−トノ
フェニルメチルチオ−３−メトキシ−１−プロペン４．
４ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）Ｓ（１）１）ｆｉ＋）　
；■ ３．２０（ＩＨ，ｓ） ３．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞ ５．６１（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、５．５）１ｚ）
５、６５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）７、１３〜７．
４５（１５Ｈ，ｍ＞ ＲｖＫ　Ｂｒ　　　−１− Ｃｍ　　　　　１ ａｘ ３４３６．２９２３．２ｇ２１．１５９４．１４９２，
１４４２゜１３７８．１３１８，１１８２，１１１９．
１０３６（ｄ）（Ｚ＞−１−トリフェニルメチルチオ−
３−メトキシ−１−プロペン４．３６ｇ　（１２，４ミ
リモル）をテトラヒドロフラン１４ｍＱとメタノール６
６ｍ１２の混合溶媒に溶解し、ピリジン１．０ｇ　（１
２，４ミリモル）と硝酸銀２、７８　ｇ　（１６，４ミ
リモル）のメタノール５２ｍＱ溶液を加えて１時間２５
分間攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取して（Ｚ）
−１−メルカプト−３−メトキシ−１−プロペンの銀塩
２．７４　ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ　＠　）δ（ｐｐｍ）　；３
．２８（３Ｈ，ｓ） ４、ｚ７（ｚｕ、ａｄ、Ｊ＝ｔ、ｓｕｚ、ｓ、５Ｈｚ＞
５．７６（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、５．５Ｈｚ）
６．４７（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ）
実施例１ （ａ）　　（Ｚ）−１−メルカプト−３−メトキシ−１
−プロペンの銀塩１．１ｇ（５，２ミリモル）をアセト
ニトリル５０ｍＱに懸濁し、水冷下ヨウ化ナトリウム４
．４３　ｇ（２９，５ミリモル）を加えて３０分間攪拌
した。次いで、水冷下７β−フェニルアセタミド−３−
ジフェニルホスホリルオキジ−３−セフェム−４−カル
ボン酸パラメトキシベンジルエステル２．９８ｇ（４，
４ミリモル）のアセトニトリル４０ｍ１溶液を滴下し、
２５分間攪拌した。反応後、析出した不溶物をセライト
濾過して除いた。濾液に水５０ｍ１を加えて酢酸エチル
１００ｍ１ｌで抽出し、飽和食塩水５０ｍＱで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１）に付し、
７β−フェニルアセタミド−３−［（Ｚ）−２−メトキ
シメチルビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
バラメトキシベンジルエステル１．３７　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　ｓ（ｐｐｍ）；３、２４
（３Ｈ，ｓ） ３．４９および３．５７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）３、６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ＞３．７５
（３Ｈ，ｓ） ３、９５（ＩＨ，ｄＪ＝１７．５Ｈｚ）３、９２〜４．
１１（２Ｈ，ｍ） ５．１３および５．２２（２Ｈ，ＡＢｑＪ＝１２Ｈｚ）
５、１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞ ５．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）６．０１
（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、６Ｈｚ）６．４７（Ｉ
Ｈ，ｄｔＪ＝９．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ）６、９２（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞ ７、１６−７、４０（７Ｈ，ｍ） ９゜１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）ＩＺ） ェＲｖＫＢｒ　　　−１。

ｒＩ、ａＸ　　”　　　“ ３２７４．２９３２，１７７５．１７０８．１６５６．
１６１４　。

１５３２．１５１６．１４５５．１３８８．１３６０．
１２８６　。

１２２４．１１７３．１１１２．１０３２（ｂ）　　上
記（ａ）で得た７β−フェニルアセタミド−３−［（Ｚ
）−２−メトキシメチルビニルチオ］−３−セフェム−
４−力Ｊレボン酸パラメトキシベンジルエステル１．２
７　ｇ　（２，４ミリモル）を無水ジクロルメタン１３
ｍＱに溶解し、水冷下ピリジン０．２３　ｇ　（２，９
ミリモル）と五塩化リン０．５６ｇ（２４ミリモル）を
加え、室温下１．５時間攪拌した０次いで、反応液を一
３０°Ｃに冷却し、メタノール２ｍｌを加え、４５分間
攪拌し、更に水冷下水５ｍＱを加え、２０分間攪拌した
。

反応後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をジクロロメタン８ｍＱに溶解し、ジ
イソプロピルエーテル１００ｍ１中に滴下した、析出し
た粉末を濾取して、７β−アミン３−［（Ｚ）−２−メ
トキシメチルビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸バラメトキシベンジルエステル塩酸塩８８０ｍｇを
得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）　　＆（ｐｐｍ）；３、２４
（３１，ｓ） ３、７５（３Ｈ，ｓ） ３．８４および３．９２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４．５
Ｈｚ）３、９４”４．１２（２Ｈ，ｍ） ５．１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ：４．５Ｈｚ）５、１８（２Ｈ
，ｂｓ） ５．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ＞６、１２（ＩＨ
，ｄｔ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　６Ｈｚ）６．５５（ＩＨ
，ｄｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ）６、９３（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）７、３５（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝
８．５Ｈｚ）８、８２〜９．８２（３Ｈ，ｍ） ＫＢｒ−１゜ ＩＲν　ｍａｘＣＩ１１’ ３４３５　、２８９５　、１７８５　、１７０４　、１
６１３　、１５１５　。

１４５９　、１３９２　、１２９０　、１２４９　、１
２１５　、１１７６　。

１１１２．１０３３ （ｃ）　　上記（ｂ）で得た７β−アミノ−３−［（Ｚ
）−２−メトキシメチルビニルチオコー３〜セフェム−
４力ルボン酸パラメトキシベンジルエステル塩酸塩８７
０ｍｇ（１，９ミリモル）と２−（２−）−リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）−２−［（Ｚ）−トリチルオ
キシイミノコ酢酸１．２６ｇ（１，９ミリモル）をテト
ラヒドロフラン２５ｍ１に溶解し、−２０°Ｃに冷却し
た。これにトリエチルアミン１９２ｍｇ（１，９ミリモ
ル）、ピリジン３６０ｍｇ（４，５ミリモル）およびオ
キシ塩化リン４６５ｍｇ（３，０ミリモル〉を加えて−
２０〜−１０℃で２０分間攪拌した。反応後、水５０ｍ
Ｑを加えて酢酸エチル１００ｍＱで抽出し、３％重曹水
３０ｍ１、飽和食塩水３０ｍ１で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル
：ｎ−ヘキサン＝１　：　１）に付し、７β−（２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［（
Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミド）　−３−［
（Ｚ　）−２−メトキシメチルビニルチオコ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル１
．６２ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｌ　）δ（ｐｐｍ）　；３、
２３（３Ｈ，５） ３６５および３．９１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７）１ｚ
）３、７５（３Ｈ，ｓ） ３．９１〜４．１１（２Ｈ，ｍ） ５、１９（２Ｈ，ｂｓ） ５、２４＜ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） ５、８１　（ＩＨ，ｄｄｊ＝８Ｈｚ、　５Ｈｚ）６．０
４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、５Ｈｚ）６．５１　
（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　１．５Ｈｚ＞６、
９３＜２）１．ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ＞７．０８−７．４
２（３２Ｈ，ｍ） ８、７７（ＩＨ，ｂｓ） ９、８８（１８，ｄＪ＝８Ｈｚ） Ｉ　Ｒ、ＫＢｒ　　　−ｔ　　。

ｍａｘ　　。！Ｉ′　　　’ ３３８３．３０５６．１７８９．１７２９．１６８８．
１６１３　。

１５１６．１４９３．１４４８．１３８４．１３５０．
１２８０　。

１２４９．１２１８．１１７５．１０３４（ｄ）　トリ
フルオロ酢酸２．５ｍ１ｌとアニソール０．５ｍＱおよ
びジクロロメタン５ｍ１）の混合液に水冷下、７β−（
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４イル）−２−
［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミド）　−３
’−［（Ｚ　）−２−メトキシメチルビニルチオ］−３
−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエス
テル１．５２ｇ（１，４ミリモル）を加えて１．５時間
攪拌した６反応後、反応液をイソプロピルエーテル７Ｏ
ｍＱ中に滴下し、析出した結晶を濾取した。次いで、こ
の結晶をギ酸に溶解し室温下１時間攪拌した後、不溶物
を濾取して除き、濾液をイソプロピルエーテル８０ｍＱ
中に滴下した。析出した結晶を濾取して７β−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノコアセタミド）−３−［（Ｚ）−２−メ
トキシメチルビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のギ酸塩６００ｍｇ、を得た。このギ酸塩を水５ｍ
ｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウム３５０ｍｇ（４，１ミ
リモル）を加えて溶解した後、セファデックスＬＨ−２
０カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水）に付し、
７β−（２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｚ）−ヒドロキシイミノコアセタミド）　−３−［
（Ｚ　）−２−メトキシメチルビニルチオコー３−セフ
ェム−４−カルボン酸のナトリウム塩５２０ｍｇを得た
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　　δ（ｐｐｍ）　；
３、２３（３Ｈ，ｓ） ３、２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈ２） ３、７７（１１，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ３、９３（１１（、ｄｄｄ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ、　６
Ｈｚ、　１．５Ｈｚ）４、００（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ：
１３．５Ｈｚ、　６Ｈｚ、　１．５Ｈｚ）５、０３（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５、５９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ：８Ｈｚ、　５Ｈｚ）５、７
３（１８，ｄｔ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　６Ｈｚ）６．４
１（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１．５）１ｚ）９．
４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ） １１．３８（ＬＨ，ｂｓ） ＩＲ，ＫＢｒ　　　−１。

Ｃｍ　　　　　　！ ｍａｘ ３４３０．１７６３．１６１２，１５３４．１３９１．
１３５２１１８４．１０９１．１０４７ 実施例２ 上記実施例１（ｄ）で得たナトリウム塩３２０ｍｇ（０
，６５ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌに溶解し、水冷下ピバロイルオキシメチルアイオダイ
ド１８９ｍｇ（０，７８ミリモル）を加えて３５分間攪
拌した。反応後、水３０ｍＱを加えて酢酸エチル５０ｍ
Ｑで抽出し、飽和食塩水３０ｍ１！で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を
セフγデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；アセトン）に付し、７β−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）ヒドロキシイ
ミノ］アセタミド１３−［（Ｚ）−２−メトキシメチル
ビニルチオ］−３−セフェム−４カルボン酸　ピバロイ
ルオキシメチルエステル２６０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　Ｓ　（１）ｐｍ）
　；１、１７（９Ｂ、　ｓ） ３、２６（３Ｈ，ｓ＞ ３、６８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１７．５Ｈｚ＞３、９６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ４７．５１（ｚ）３、９９（ＬＨ，ｄｄｄ
、　、Ｔ＝１３．５１（ｚ、　６Ｈｚ、　１．５Ｈｚ）
４．０６（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ、　６Ｈ
ｚ、　１．５Ｈｚ）５、２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．４５
Ｈｚ）５．７９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：８Ｈｚ、４．５Ｈｚ
）５８０および５．９０（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ
）６、０８（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ：９．５Ｈｚ、　６Ｈｚ
）６、５３（ＩＨ，ｄｔＪ＝９．５Ｈｚ、　１．５Ｈｚ
）６、６７（ＬＨ，ｓ） ７、１３（２Ｈ，ｂｓ） ９、４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １１、３８（１Ｂ、　ｓ） ＩＲνＫＢｒ　　　−１。

Ｃｍ　　　　　　１ ａＸ ３３３８．２９７８．１７８４　、１７５７．１６７３
．１６１６　。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾は水素原子またはアミノ基の保護基を示し
   、Ｒ＾２は水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ＾
   ３は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ
   ＾４は低級アルキル基を示す。）で表わされるセファロ
   スポリン誘導体およびその非毒性塩。