JPH01250386A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗菌活性を有する医薬とじて有用なセ
ファロスポリン誘導体及びその非毒性塩に関する。

従来の技術 本発明に類縁のセファロスポリン誘導体としては、セフ
ェム核の７位に２−カルボキシメトキシイミノ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセタミド基を有す
る化合物が知られている（特開昭６２−１７４０８６号
公報）。

−明が解決しようとする課題 医薬として有用なセファロスポリン抗生物質は数多く知
られているが、その多くは経口吸収性が悪いため、非経
口的に投与されている。

現在、臨床で用いられている経口セファロスボリン剤の
主なものとして、セファレキシン、セファクロールおよ
びセフィキシムなどが挙げられるが、これらの各種病原
細菌に対する抗菌力および抗菌スペクトルは最近開発さ
れた多くの注射用セファロスポリン剤に比べ劣っている
。

この様な背景から、より強い抗菌力とより巾広い抗菌ス
ペクトルを有する新規な経ロセファロスボリン剤の開発
が望まれている。

課題を解決するだめの手段 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果
、既存の経口セファロスボリン剤に比べより強い抗菌力
とより巾広い抗菌スペクトルを有する下記式ｌで示され
る新規経口セファロスボリン誘導体を見出し、本発明を
完成した。

以下、本発明を説明する。

本発明は、式■、 （式中、Ｒ’は水素原子又はアミン基の保護基を示し、
Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ１は水素
原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ４は水素原
子及びＲ素原子数１〜４個のアルキル基を示す、）で表
わされるセファロスポリン誘導体及びその非毒性塩であ
る。

本発明における官能基は、それぞれ以下の意味を有する
。すなわち、アミノ基の保護基、水酸基の保護基および
カルボキシル基の保護基とは、β−ラクタム化学の分野
で繁用きれている保護基を意味する。たとえば、Ｒ′で
示されるアミノ基の保護基とは、トリチル基、モノクロ
ルアセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル
基、バラニトロベンジルオキシカルボニル基ζバラメト
キシベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、トリメチルシリル基などであり、Ｒ１で示され
る水酸基の保護基とは、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンゼンスルホニル
基、トシル基、フェニルアセチル基、４−メトキシベン
ジル基、２．４−ジメトキシベンジル基、トリチル基、
テトラヒドロピラニル基などである。また、Ｒ８で示さ
れるカルボキシル基の保護基とは、メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、
メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエ
チル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、カ
ルボキシメチル基、カルボキシエチル基、ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル基、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
エチル基、ベンジル基、バラニトロベンジル基、バラメ
トキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス−（４−メ
トキシフェニル）メチル基、３．４−ジメトキシベンジ
ル基、トリチル基、フェネチル基、フェナシル基、２，
２．２−トリクロルエチル基、トリメチルシリル基、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ（ｔ−ブチル）ベンジル基、
フェニル基、トリル基、キシリル基など、およびβ−ラ
クタム剤のプロドラッグ化技術で知られている５−メチ
ル−１，３−ジオキサシクロベント−４−エン−２−オ
ン−４−イルメチル基、アセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、１
−アセトキシエチル基、３−フタリジル基、１−（シク
ロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（
インプロポキシカルボニルオキシ）エチル基などである
。

Ｒ４で示される戻素原子数１〜４個のアルキル基とは、
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえば、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基
、ｎ−ブチル基、イソブチル基などである。

一方、本発明の式■で示きれる化合物の非毒性塩とは、
薬理学的に許容されるものを意味し、たとえば、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムなどを含
む無機塩基との塩、トリエチルアミン、シクロヘキシル
アミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなど
の塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸
との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マにイ
ン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩が挙げられる。

式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２の好ましい例としては水
素原子、Ｒ３の好ましい例としては水素原子またはピバ
ロイルオキシメチル基などのβ−ラクタム剤のプロドラ
ッグ化技術で知られている基およびＲ４の好ましい例と
してはメチル基またはエチル基をそれぞれ挙げることが
できる。

また、本発明の式１で示される化合物には、７位側鎖の
オキシイミノ基および３位側鎖のビニル基に由来する幾
何異性体（それぞれ、Ｅ体および２体）が存在し、その
いずれをも本発明は包含するが、７位側鎖のオキシイミ
ノ基に由来する幾何異性体は好ましくは２体である。

本発明の一般式Ｉで示される化合物は、たとえば、以下
の反応式で示される製造法によって得ることができる［
反応式中、Ｒ′およびＲ８は、それぞれ水素原子を除い
て前記と同意義であり、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義
であり、Ｒ１はフェニルアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、トリチル基、フタロイル基、ホルミル基、ベンゾ
イル基なとのアミノ基の保護基を示し、Ｒ′は水素原子
または前記Ｒ′で示したβ−ラクタム剤のプロドラッグ
化技術で知られている生体内で加水分解可能な基であり
、Ｙはハロゲン原子（たとえば塩素原子、臭Ｍ原子、ヨ
ウ素原子）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、ジフェニルホスホリルオキ
シ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基である。］
。

またはその反応性語導体 工程ａ：まず、既知の式■の化合物を反応に関与しない
有機溶媒に溶解し、塩基の存在下、水硫化ナトリウム１
．０〜１．２モル当量とともに攪拌する。反応温度は一
５０〜１００℃、好ましくは一４０〜５℃である。反応
時間は１０分間〜４時間、好ましくは１０分間〜１時間
である。

工程ｂ：次いで、工程ａで得られる化合物を単離後又は
そのまま！に離せずに同一系内に塩基の存在下、式■の
化合物１．０〜２．０モル当量を加え、反応温度−５０
〜１００℃、好ましくは一２５〜５０℃で攪拌して、式
■の３−チオ置換体を得る。反応時間は、使用される塩
基の種類、式■の化合物の種類及び反応温度により異な
るが、１０分間〜５時間であり、通常は１０分間〜２時
間である。

工程ａ及び工程すにおける好適な有機溶媒としては、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタ
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、テセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロル
メタンなどが挙げられ、これ等は単独又は混合して用い
ることができる。また、好ましい塩基としては、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなど
の有機塩基が挙げられ、その最適使用量は、式■の化合
物に対し０．２〜１．５モル当量である。

工程Ｃ：次に、上記工程すで得られた式■の化合物の７
位アミノ基の保護基を、β−ラクタム化学の分野で繁用
きれている方法で除去して式Ｖの化合物を得る。たとえ
ば、弐■の化合物の保護基Ｒ５がフェノキシアセチル基
、フェニルアセチル基又はベンゾイル基の場合は、式■
の化合物をジクロルメタン又はベンゼンに溶解し、五塩
化リン１．５〜２．０モル当量とピリジン２．０〜３．
０モル当量を加え、−４０〜３０°Ｃで、３０分間〜３
時間攪拌する。

次いで、−５０〜２０°Ｃで大過剰のメタノールを加え
、３０分間〜２時間攪拌し、更に大過剰の水を加え、−
５０〜２０°Ｃで３０分間〜１時間攪拌して式Ｖの化合
物を得る。

また、式■の化合物の保護基Ｒ′がトリチル基の場合は
、式■の化合物を反応に関与しない溶媒（たとえば酢酸
エチル）に溶解し、水冷下、パラトルエンスルホン酸・
１水和物を１．０〜１．５モル当量加え、１〜５時間攪
拌することにより式Ｖの化合物（７）パラトルエンスル
ホン酸塩を得ることカテきる。このパラトルエンスルホ
ン酸塩は、必要に応じ、塩基で処理し、遊離の式Ｖの化
合物とすることもできる。

工程ｄ：式Ｖの化合物から式■の化合物を得るには、式
Ｖの化合物に縮合剤の存在下、式■の２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を反応させるか、又は式Ｖの化合物に式
■の化合物の反応性誘導体を反応させる。ここで縮合剤
とは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ニル−２−エトキシ−１．２−ジヒドロキノリン、カル
ボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、ビル
スマイヤー試薬などである。また、式■の化合物の反応
性誘導体とは、酸ハロゲン化物（たとえば酸クロリド、
酸プロミド）、酸無水物（たとえば式■の化合物の対称
酸無水物又はクロル炭酸エチル、ジフェニルリン酸、メ
タンスルホン酸などとの混合酸無水物）、活性化エステ
ル（たとえばパラニトロフェノール、チオフェノール、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド等とのエステル）などで
ある。

式■の化合物の反応性誘導体として式■の化合物のメタ
ンスルホン酸との混合酸無水物を例にして説明すると、
まず式■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、−
７０〜−３０°Ｃで塩基の存在下、メタンスルポン酸ク
ロリドを１．０〜１．１モル当量加えて、２０〜４０分
間攪拌して式■の化合物の混合酸無水物を調製する．こ
れに塩基の存在下、式Ｖの化合物０．５〜０．７モル当
量を−７０〜−３０℃の範囲内で加え、２０〜４０分間
攪拌して式■の化合物を得る。

本工程における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジク
ロルメタン、クロロホルムなどである。

また、好適な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ．Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどであり、その使
用量は式Ｖの化合物に対し１．０〜２．２モル当量であ
る。

式■の化合物の反応性誘導体として酸クロリドを用いる
場合は、まず式■の化合物を反応に関与しない溶媒に溶
解し、−３０〜−１０°Ｃにて塩基の存在下、五塩化リ
ンを１．０〜１．１モル当量加えて、１０〜３０分間攪
拌して式■の化合物の酸クロリドを調製する。これに式
Ｖの化合物０．７〜１．０モル当量を上記と同じ反応に
関与しない溶媒に溶解した溶液を、−３０〜０°Ｃの範
囲内で加え、１０〜３０分間攪拌して式■の化合物を得
る．本工程における好ましい溶媒は、ジクロルメタン、
クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ．Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどである．また、好適な塩基は、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミ
ンなどであり、その使用量は式Ｖの化合物に対し４．０
〜５、５モル当量である。

工程Ｃ：式■の化合物から式■の化合物を得るには、式
■の化合物の保護基をβ−ラクタム化学の分野で繁用さ
れている加水分解、還元などの方法により脱離する。

（１）加水分解 加水分解は通常酸の存在下で行うことが好ましく、その
ような酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸な
どの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸などの有機酸が挙げられる。更には上記の酸の代わり
に三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素・エーテラート、三
塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、塩
化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛などのルイス酸および
酸性イオン交換樹脂などを用いてもよい。

また、上記の有機酸またはルイス酸を使用する場合には
、たとえばアニソールなどの陽イオン捕捉剤の存在下に
行うことが望ましい。加水分解における好ましい溶媒は
、たとえば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン
、ジクロルメタン、ニトロメタンなどである。また、前
記の酸が液体の場合は、それ自体を溶媒としても使用す
ることができる。

（２）還元 還元は、化学還元または接触還元法により行われる。化
学還元で使用される還元剤としては、たとえば亜鉛、鉄
などの金属とギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭
化水素酸などの有機酸もしくは無ａｍとの組合わせが挙
げられる。

接触還元で使用される触媒としては、白金黒１、酸化白
金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケルな
どが挙げられる。

還元は、通常水、メタノール、エタノール、酢酸、テト
ラヒドロフラン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
オキサンなど反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、
またはそれらの混合物中で行われる。

上記の加水分解および還元の反応温度は特に限定きれな
いが、通常冷却下ないしは加温下で行われる。

発ｕＪｊ　Ｑと廟未 本発明の式Ｉの化合物およびその非毒性塩はグラム陽性
菌およびダラム陰性菌を含む各種病原菌に対し強い抗菌
力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を示し、経口
投与用抗菌剤として有用である。

この目的のためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術
に従って製造される錠剤、大割、カプセル剤、顆粒剤な
どの投与剤型で経口的に投与することができる。上記の
各製剤においては、通常の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐ
Ｈ調節剤、溶解剤などの添加剤を用いることができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢
、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常
、１日あたり１０〜３０００ｍｇを１〜数回に分は投与
することができる。

次に、本発明の化合物の抗菌活性および経口吸収性試験
の結果を示す。

試験例１ 寒天平板稀釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行な
い（接種菌量：　１０　’ｃｅｌｌｓ／ｍＱ　）、下記
第１表の結果を得た。

第１表　［ＭＩＣ値（ｗ、／ｍｆｌ）］（註） Ａ：実施例１（ｅ）で得られた化合物（ナトリウム塩）
を示す。

Ｂ：セファレキシン（既知化合物）を示す。

Ｃ：セフィキシム（ナトリウム塩、既知化合物）を示す
。

Ｄニアβ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−［（Ｚ）−カルボキシメトキシイミノ］アセタミ
ド）−３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボニルビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸（既知化合物）を
示す。

試験例２ ウィスター系雄性ラット（７週令、１群３匹）への経口
投与による血中濃度の経時変化を調べた。

薬剤投与量：　５０ｍｇ／ｋｇ（５％アラビアゴム懸濁
）定量法：バイオアッセイ法 （検定菌：大腸菌５Ｃ５０７） その結果を第２表に示した。

（註） Ａ：実施例１（ｅ〉で得られた化合物（ナトリウム塩）
を示す。

Ｂ：セファレキシン（既知化合物）を示す。

実施例 次に、実施例にて本発明化合物の製造方法を更に詳細に
説明する。

実施例１ （ａ）７β−フェニルアセタミド−３−メタンスルホニ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸バラメトキシ
ベンジルエステル３４．３ｇ（６４、ｓｍＭ）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解し、−３０℃
で７０％水硫化ナトリウム５．６８ｇ（７１，０ｍＭ）
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ１２溶液とジイ
ソプロピルエチルアミン１２．５ｇ（９６，９ｍＭ）を
加えて、３０分間攪拌した。

反応後、水５００ｍＱを加えて酢酸エチル３００ｍ１で
洗浄した。水層を０．５％塩酸でｐＨ２〜３にして酢酸
エチル１１で抽出し、飽和食塩水（３００ｍｌｌ　Ｘ　
３　）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去し残渣にｎ−ヘキサンを加え、粉末化して
、７β−フェニルアセタミド−３−メルカプト−３−セ
フェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル
２２．０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ４）３）　８　（ｐｐｍ）　；３．
３２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞ ３．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞ ３．６２（２Ｈ，ｓ） ３．７８（３Ｈ，ｓ） ４、９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．１８（２８，ｓ） ５．３５（ＬＨ，ｓ） ５、６３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９Ｈｚ）６、
４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） ６．８８（２８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７、２０〜７．４０（７Ｈ，ｍ＞ ＫＢｒ−１゜ ＩＲν　ｍａｘ　　ｅｌｌ　　　＋ ３２５０．１７６０．１６５０．１５１０，１３５０，
１２３０．１１７０（ｂ）上記（ａ　）で得た７β−フ
ェニルアセタミド−３−メルカプト−３−セフェム−４
−カルボン酸バラメトキシベンジルエステル２２．０ｇ
（４６，８ｍＭ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
０ｒｎｆＬに溶解し、−２０℃にてプロピオル酸メチル
エステル５．８９ｇ（７０，１ｍＭ）とジイソプロピル
エチルアミン１．８１ｇ（１４，０ｍＭ＞を加えて３０
分間攪拌した０反応後、０．５％塩酸３００ｍ１を加え
て酢酸エチル７００ｍ１で抽出し、飽和食塩水（３００
ｍｌ×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え粉
末化して７β−フェニルアセタミド−３−［（Ｚ）−２
−メトキシ力ルポニルビニルチオコー３−セフェム−４
−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル１６．２ｇ
を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ４）３）δ（ｐｐｍ）　；３、４４
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ２） ３、６４（２Ｈ，ｓ） ３、７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ） ３、７６（３Ｈ，ｓ） ３、７９（３Ｈ，ｓ） ４、９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５）１ｚ） ５．２１（２Ｈ，ｓ） ５、８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）５、９０
（ＩＨ，ｄ、、ｃｌｏＨｚ） ６．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞ ６．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ７．２４〜７．４４（７Ｈ，ｍ） ＫＢｒ　　　　−１。

ＩＲν　ｍａｘ”’ ３２５０．１７８０．１６９０．１５１０．１３５５．
１２２０．１１６５（ｃ）７β−フェニルアセタミド−
３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボニルビニルチオコー
３−セフェム−４−カルボン酸バラメトキシベンジルエ
ステル１８．３ｇ（３３゜ＯｍＭ　）を無水ジクロルメ
タン２００ｍ１ｌに溶解し、０℃に冷却した。これにピ
リジン７、８２ｇ（９９，０ｍＭ）と五塩化リン１３．
７ｇ（６５，８ｍＭ）を加えて３０分間かけて室温まで
反応温度を上昇させた後、さらに同じ温度で１時間攪拌
した。次いで反応液を一５０°Ｃに冷却し、無水メタノ
ール１００ｍ１を加え、−２０°Ｃで１時間攪拌した。

引き続き、反応液を一５０℃に冷却して水１００ｍ１ｌ
を加え、水冷下で４０分間攪拌した。

これに、飽和重曹水を加え、弱塩基性とし、酢酸エチル
３００ｔｄで抽出し、飽和食塩水２００ｍ１！で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て残渣にジエチルエーテルを加え粉末化して、７β−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボ、ニルビニル
チオ］−３−セフェム−４−カルボン酸バラメトキシベ
ンジルエステル１０．６ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ）３　）δ（ｐｐｍ）　；１．７
１（２Ｈ，ｓ） ３、４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞ ３、７８（３Ｈ，ｓ） ３、８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ） ３．８１（３）１．ｓ） ４、７９（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）４、９９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞ ５、２５（２８，ｓ） ５、９０（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝ｔｏｏＺ＞ ６、８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞ ６、９７（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１ｏｕＺ＞ ７、３４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞ ＫＢｒ−１。

ＩＲν　ｍ、ｘ　　Ｃｍ　　　’ ３３２０．１７５５．１７０５．１６９０．１６１０．
１５１０　。

１３４５．１２２０．１１６５ （ｄ）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−［（Ｚ）−２，４−ジメトキシベンジルオキシ
イミノ］酢酸５３１ｍｇ（０，９２ｍＭ＞をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０ｍ１に溶解し、ジイソプロピル
エチルアミン１２４ｍｇ（０，９６ｍＭ）を加えて一５
０℃に冷却した。これにメタンスルホン酸クロリド１０
５ｍｇ（０，９２ｍＭ）を加えて３０分間攪拌した。次
いで７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボ
ニルビニルチオＥ−ｓ−セフェム−４−カルボン酸バラ
メトキシベンジルエステルテル２００ａ＋ｇ（０，４６
ｍＭ＞とジイソプロピルエチルアミン６０ｍｇ（０，４
６ｍＭ）を同温度で加えて３０分間攪拌した。反応後、
水３０ｍ１を加えて、酢酸エチル５０ｔｄで抽出し、飽
和食塩水３０ｍ１！で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ベンゼン
−１：４）に付し、７β−（２−（２−）クチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２，４−ジメ
トキシベンジルオキシイミノコアセタミド）　−３−［
（Ｚ　）−２−メトキシカルボニルビニルチオ］−３−
セフェム−４−カルボン酸バラメトキシベンジルエステ
ル２７０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ）ａ　）δ（ｐｐｍ）　；３、１
２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ３、６０（１８，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ３、７０（３８，ｓ） ３、７５（３Ｈ，９） ３．７７（３Ｈ，ｓ） ３、８０（３Ｈ，ｓ） ３、９４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５、２２（２Ｂ、　ｓ） ５、２３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ５、３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ５．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）５、９４
（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ６、３５〜６．４７（２Ｈ，ｍ） ６．８３（１）１．　ｓ） ６．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞ ６、９３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：１０Ｈｚ）６、９８（ＩＨ
，ｂｓ） ７、２０〜７．４０（１９Ｈ，ｍ） ＫＢｒ−１。

ＩＲν　ｍａｘｃｆｆｌ’ ３３８０．１７９０，１７００，１６１５．１５９０．
１５１５　。

１４８０．１３６０．１２９０．１２２０．１１６０．
１１１５．１０３５（ｅ）　トリフルオロ酢酸３．５ｍ
Ｑとアニソール０．７ｍＱの混合液に水冷下、７β−（
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−［（Ｚ）−２，４−ジメトキシベンジルオキシイミノ
］アセタミド）−３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボニ
ルビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸バラメ
トキシベンジルエステル２５０ｍｇ（０，２５ｍＭ＞を
加えて４０分間攪拌し、更に室温下１０分間攪拌した０
反応後、反応液をエーテルとｎ−ヘキサン（１：　２．
３０ｍ）の混合液にゆっくり滴下し、析出した結晶を濾
取し、７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノコアセタミド）−
３−［（Ｚ）−２−メトキシカルボニルビニルチオ］−
３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩１
５０ｆｆｉｇを得た０次いでこの結晶と炭酸水素ナトリ
ウム４３ｍｇ（Ｑ、　５１ｍＭ）を水４ｍ１ｌに溶解し
た後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；水）に付し、７β−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ］アセタミド）　−３−［（Ｚ　）−２−メトキ
シカルボニルビニルチオコー３−セフェ云−４−カルボ
ン酸のナトリウム塩１２０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ！Ｏ）　８　（ｐＩ）ｎｔ）　；３、５
７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ＞３、７７（３Ｈ，ｓ） ３、９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７）１ｚ）５、３２（１
８，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） ５、８９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ） ６、０４（ＩＨ，ｄ、　、Ｃｌ０Ｈｚ）７．００（１８
，ｓ） ７、３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２） ＫＢｒ　　　−１。

ＩＲν　ｌｌ、ａｘ　”　　　’ ３２６０．１７６５，１６７５．１６１０，１５２５，
１３９０゜１３５５．１２３０．１２００．１１７５．
１１３５上記で得たナトリウム塩１２０ｍｇを水５ｍ１
ｌに溶解後、水冷下１０％塩酸を加えてｐＨ２，５に調
整し、析出した結晶を濾取して７β−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ］アセタミド）　−３−［（Ｚ　）−２−メトキ
シカルボニルビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸８０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　Ｓ　（ｐｌ）Ｉｌｌ）
　；３、６６（３Ｈ，ｓ） ３、６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ４、０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１７Ｈｚ） ５、２０（ＩＨ，ｄＪ＝５Ｈｚ） ５、８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞６．０
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２） ６．６７（ＩＨ，ｓ） ７．１４（２Ｈ，ｂｓ） ７、５１（１１，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ９、５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １１．３３（ＩＨ，ｓ） にＢｒ　　　−１。

ＩＲν　ｍａｘ　Ｃｍ’ ３３４５　、１７７５　、１６７５　、１６３０　、１
４３５　、１３９０　。

１３６０．１２３０．１１７５．１００５実施例１（ｂ
）に開示した操作および反応条件に準拠して、下記第３
表に例示する化合物を得た。

以下、各表中において、Ｇはフェニルアセタミド基であ
り、ＤＭＢは２．４−ジメトキシベンジル基であり、Ｔ
ｒはトリチル基であり、ＰＭＢはバラメトキシベンジル
基であり、Ｂｈはベンズヒドリル基であリ、ＰＯＭはピ
バロイルオキシメチル基である。

第３表（続き） 実施例１（Ｃ）に開示した操作および反応条件に準拠し
て、第３表の実施例２（ｂ）乃至実施例４（ｂ）で得ら
れた化合物から、それぞれ対応する下記第４表に例示す
る化合物を得た。

第４表（続き） 実施例１（ｄ）に開示した操作および反応条件に準拠し
て、第４表の実施例２（Ｃ）乃至実施例４（Ｃ＞で得ら
れた化合物から、それぞれ対応する下記第５表に例示す
る化合物を得た。

実施例１（ｅ）に開示した操作および反応条件に準拠し
て、　第５表の実施例２（ｄ）乃至実施例４（ｄ）で得
られた化合物から、それぞれ対応する下記第６表に例示
する化合物を得た。

第６表（続き）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又はアミノ基の保護基を示し
   、Ｒ＾２は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ＾３
   は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ＾４
   は水素原子又は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示す
   。）で表わされるセファロスポリン誘導体及びその非毒
   性塩。