JPS638957B2

JPS638957B2 -

Info

Publication number: JPS638957B2
Application number: JP54032108A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Myadera; Taiichiro Watanabe; Shinichi Sugawara
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1979-03-19
Filing date: 1979-03-19
Publication date: 1988-02-25
Also published as: JPS55124790A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式を有するセフエム化合物及びその薬理上許容され
る塩、その製造法並びにその化合物を主成分とす
る抗菌剤に関するものである。上記式中、R¹は、アルキル基を示し、R²は水
素原子を示し、R³は水素原子またはカルボキシ
基の保護基を示し、Ａは式（式中、R⁴はアルキル基を示す。）またはトリフルオロメチル基を示す。前記一般式（）において、R¹のアルキル基
は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオ
クチルがあげられる。R³のカルボキシ基の保護
基は、たとえばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、
ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、
ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチルのよう
な低級アルコキシメチル基若しくは２−低級アル
コキシエチル基；アセトキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イ
ソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ルのような低級脂肪族アシルオキシメチル基：１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキ
シカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロポキシ
カルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカ
ルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニル
オキシエチルのような１−低級アルコキシカルボ
ニルオキシエチル基；フタリジル基またはインダ
ン−５−イル基があげられる。Ａは式（式中、R⁴のアルキル基は、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ルまたはイソブチルがあげられる。）またはトリフルオロメチル基を示す。本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物は、その部分構造式（式中、R¹は前述したものと同意義を示す。）に
おいて、その幾何異性である式で表わされるシン（syn）異性体および式で表わされるアンチ（anti）異性体の両者を含む
ものであり、またそのチアゾール部分構造におい
て式で表わされるアミノチアゾリル基と式で表わされるイミノチアゾリニル基との間で互変
異性構造をとり得るものであるが、一般に両者は
実質的に同一物質として取り扱われており、従つ
て本発明は両互変異性体をすべて包含するもので
ある。さらに、前記一般式（）において、より抗菌
作用のすぐれた化合物としては部分構造式で表わされる４−チアゾリル置換分を有するシン
異性体であつて、ここでR¹は炭素数１乃至５個
を有するアルキル基を示し、R²は水素原子を示
し、R³は水素原子またはピバロイルオキシメチ
ル基を示し、Ａは式（式中、R⁴は炭素数１乃至３個を有するアルキ
ル基を示す。）を示す化合物を挙げることができる。また、前記一般式（）において、必要に応じ
て薬理上許容される塩の形にすることができる。
そのような塩としては、その有するカルボキシ基
に対するリチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムのような無機金属の塩、ア
ンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイ
ソプロピルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ムのようなアンモニウム塩類あるいはアルギニ
ン、リジンのような塩基性アミノ酸の塩並びにそ
の有するアミノ基に対する塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸のような無機酸の塩あるいはトリフル
オロ酢酸、シウ酸、マレイン酸、酒石酸のような
有機酸の塩をあげることができるが、好適にはナ
トリウム塩および塩酸塩である。従来、抗菌作用を有する多くのセフアロスポリ
ン系化合物が製造されて、それらの抗菌作用が試
験され、その中から既に医薬として実用に供され
ているものも少くない。しかしながら、更に緑膿
菌を含む広範囲の菌に対して強い抗菌活性を示す
理想的なセフアロスポリン化合物は、未だ医薬と
して実用化されておらず、さかんに研究開発が行
なわれている。さきに本発明者等はセフアロスポリンの３位を
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）ビ
ニル基で置換することにより、セフアロスポリン
化合物の抗菌活性が著しく高まることを見い出し
たが（特開昭51−29492号）、更に広範囲の菌に有
効な化合物を開発する目的で鋭意研究を重ねた結
果、前記一般式（）を有する化合物が従来公知
のセフアロスポリン系化合物に比較してすぐれた
抗菌作用を示すことを見い出して本発明を完成す
るに至つた。本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては、例えば以下に記載する化合
物があげられる。 (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シンおよびアンチ異性体）およびそのナト
リウム塩若しくは塩酸塩 (2) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）およびそのナトリウム塩若し
くは塩酸塩 (3) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド〕
−３−〔２−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）およびそのナトリウム
塩若しくは塩酸塩 (4) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ｎ−ペンチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔２−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）およびそのナトリ
ウム塩若しくは塩酸塩 (5) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
トリフルオロメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）およびそのナトリウム塩
若しくは塩酸塩 (6) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−５−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）およびそのナトリウム塩若し
くは塩酸塩 (7) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル（シン異性
体）本発明の前記一般式（）を有する化合物は一
般式（式中、R⁵は水素原子またはカルボキシ基の保
護基を示し、R²およびＡは前述したものと同意
義を示す。）を有する７−アミノ−３−セフエム化合物または
その塩類に一般式（式中、R¹はアルキル基を示し、R⁶はアミノ基
の保護基を示す。）を有するカルボン酸化合物またはその反応性誘導
体を反応させて一般式（式中、R¹、R²、R⁵、R⁶およびＡは前述したも
のと同意義を示す。）を有する化合物を得て、次いで得られる化合物よ
りアミノ基の保護基R⁶を除去し、さらに所望に
応じてR⁵におけるカルボキシル基の保護基を除
去することによつて得ることができる。前記一般式（）を有する化合物のカルボキシ
基の保護基としては、本反応後、所望に応じて行
なわれる保護基の除去工程においても化合物の他
の部分に影響を与えないものあるいは後述する生
物学的活性エステル基を形成するものであれば特
に限定はなく、例えばtert−ブチル、tert−アミ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、２，２，２−トリブロモエチル、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、フタリジル、インダン
−５−イル、トリメチルシリル、ジメチル−tert
−ブチルシリル等の保護基をあげることができ
る。また、化合物（）の塩としてはナトリウ
ム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、
アンモニウム塩またはジイソプロピルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基の塩等をあげることができ
る。さらに、前記一般式（）を有する化合物のア
ミノ基の保護基R⁶としては、本反応後に行なわ
れるアミノ基の保護基の除去工程においても化合
物の他の部分に影響を与えないものであれば特に
限定はなく、例えばクロロアセチル、ブロモアセ
チル、ホルミル、トリチル、tert−ブトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニ
ル、トリメチルシリル、ジメチル−tert−ブチル
シリル等の保護基をあげることができる。本発明の方法において、前記一般式（）を有
する化合物を製造する反応は、通常のセフアロス
ポリン化合物の７位アミノ基のアシル化反応に従
つて、適当な不活性溶剤中で、一般式（）を有
する化合物に一般式（）を有するカルボン酸化
合物またはその反応性誘導体を反応させることに
よつて実施することができる。本反応においてア
シル化剤として用いられる化合物（）は、遊離
のままあるいはそのナトリウム、カリウム若しく
はカルシウムなどのアルカリ若しくはアルカリ土
類金属の塩、トリメチルアミン、ピリジンなどの
塩機塩基の塩として、あるいはその酸クロリド、
酸ブロミドなどの酸ハライド、酸無水物、炭酸モ
ノメチルエステル、炭酸イソブチルエステルなど
の炭酸モノエステルとの混合酸無水物若しくはピ
バリン酸、トリクロロ酢酸などの脂肪族カルボン
酸との混合酸無水物、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエス
テルなどのＮ−ヒドロキシイミドエステル等の反
応性誘導体として用いられる。化合物（）を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合には適当な縮合剤を用いる。使用する縮合
剤としては、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール、
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リンなどの脱水
剤、２−クロロピリジウムメチルヨージド等があ
げられる。また、化合物（）を酸ハライドの形で使用す
る場合には適当な酸結合剤を用いる。酸結合剤と
しては、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンな
どのジアルキルアニリン、ピリジン、ピコリンな
どの異頂環塩基、トリエチルアミン、トリブチル
アミンなどのトリアルキルアミン、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重
炭酸塩、プロピレンオキシド等があげられる。本発明に使用される溶剤としては反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル脂
肪酸アミド類が好適である。反応温度および反応時間は使用する化合物
（）の反応状態によつて異なるが、通常は−10
℃乃至室温付近において15分間乃至２時間にわた
つて行なわれる。反応終了後、前記一般式（）を有する化合物
は常法に従つて反応混合物から採取される。例え
ば反応混合物に必要ならば酢酸エチルのような有
機溶剤を加えて抽出し、有機溶剤層を食塩水で洗
浄し乾燥後、溶剤を留去することによつて得るこ
とができる。得られた目的化合物は必要ならばカ
ラムクロマトグラフイーあるいは分取用薄層クロ
マトグラフイーによつてさらに精製することがで
きる。このようにして得られた化合物（）を用いて
常法に従つて、アミノ基の保護基R⁶を除去し、
さらに所望に応じてR⁵におけるカルボキシ基の
保護基を除去することによつて、一般式（）を
有する目的化合物に変換することができる。アミノ基の保護基R⁶の除去はその種類によつ
て異なるが、一般にこの分野の技術で知られてい
る方法によつて除去することができる。例えばク
ロロアセチル、ブロモアセチルのようなハロゲノ
アセチル基はチオ尿素によつて、ホルミル基は塩
酸によつて、トリチル基はギ酸によつて、tert−
ブトキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸によつ
て、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル
のようなハロゲノアルコキシカルボニル基は亜鉛
−酢酸によつて、トリメチルシリル、ジメチル−
tert−ブチルシリルのようなトリアルキルシリル
基は塩酸あるいは酢酸のような酸の存在下で水に
よつて、それぞれ容易に除去することができる。さらに所望に応じて行なうカルボキシ基の保護
基の除去はその種類によつて異なるが、従来公知
の方法によつて除去することができる。例えば
tert−ブチル、tert−アミルのような第三級アル
キル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基またはメトキシメチル、エトキ
シメチル、ベンジルオキシメチルのようなアルコ
キシメチル基はトリフルオロ酢酸あるいはギ酸に
よつて、２，２，２−トリクロロエチル、２，
２，２−トリブロモエチルのようなハロゲノアル
キル基は亜鉛−酢酸によつて、トリメチルシリ
ル、ジメチル−tert−ブチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基は塩酸あるいは酢酸のような酸
の存在下で水によつて、それぞれ容易に除去する
ことができる。上記の保護基の除去反応終了後、前記一般式
（）を有する本発明の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取される。例えばはじめにア
ミノ基および水酸基の保護基の除去反応における
反応混合物に酢酸エチルのような有機溶剤を加え
て抽出し、有機溶剤層を食塩水で洗浄し乾燥後、
溶剤を留去することによつてアミノ基および水酸
基の保護基を除去した化合物を得、次いで得られ
る化合物をカルボキシ基の保護基の除去反応に付
し、その反応混合物より試薬および溶剤を留去
し、残留物をPH4.5付近に調整することによつて
結晶として得ることができる。得られた目的化合
物は必要ならば常法、例えば再沈澱法あるいは分
取用薄層クロマトグラフイーによつてさらに精製
することができる。化合物（）において、R³が例えばメトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、フタリジル、インダン
−５−イル等のカルボキシ基の保護基である場合
には、これらの化合物が医薬として人体に投与さ
れた時にその血中濃度を増加させ、有効時間を持
続させる効果のあるいわゆる生物学的活性エステ
ル誘導体であるが、アミノ基がR⁶で保護された
R³が水素原子であるカルボン酸化合物を常法に
従つてエステル化反応に付し、次いでアミノ基の
保護基R⁶を除去することによつて、これらの活
性エステル誘導体を得ることもできる。本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する目的化合物は、例えば緑膿菌を含む広範囲の
病原菌に対してすぐれた抗菌活性を示すものであ
るが、寒天平板希釈法によつて抗菌活性を測定し
た結果を次表に例示する。

【表】従つて、前記一般式（）を有する化合物は細
菌性疾患を治療する場合に使用する医薬として有
用である。この目的のための投与形態としては一
般に静脈内または筋肉内注射等による非経口投与
または錠剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤等に
よる経口投与によつて投与される。その使用量は
症状、年令、体重、投与形態等によつて異なる
が、通常は成人に対して１日約250mg乃至3000mg
であり、１回または数回に分けて投与することが
できる。それ故、本発明は人体用医薬として好適なセフ
エム化合物（）または製薬上許容し得るその塩
を含有する製剤組成物をも包含するものである。
このような組成物は任意所要の製薬用担体あるい
は賦形剤により慣用の方法で使用に供することが
できる。この組成物は胃腸管からの吸収に好適な形態で
提供されるのが望ましい。経口投与用の錠剤およ
びカプセルは単位量投与形態であり、結合剤例え
ばシロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビツトまたはグリシ
ン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩
壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるいは許容し得る湿潤剤
例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦
形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界におい
て周知の方法でコーテイングしてもよい。経口用
液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロツ
プ、エリキシル剤その他であつてもよく、あるい
は使用する前に水または他の適当なビヒクルで再
溶解させる乾燥生成物であつてもよい。このよう
な液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸濁
化剤例えばソルビツトシロツプ、メチルセルロー
ス、グルコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
化食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン
酸ソルビタンまたはアラビアゴム、非水性ビヒク
ル例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性
エステル、プロピレングリコールまたはエチルア
ルコール、防腐剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたは
ソルビン酸を含有してもよい。注射用組成物は単位投与量アンプルあるいは添
加防腐剤と共に多投与量容器中に提供される。組
成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中
の乳液のような形態であつてもよく、懸濁化剤、
安定化剤および（または）分散剤のような処方剤
を含んでいてもよい。一方、活性成分は使用する
前に適当なビヒクル例えば発熱物質不含の滅菌し
た水で再溶解させる粉末であつてもよい。これらの組成物が単位投与量からなる場合に
は、各単位は250乃至500mgの活性成分を含有する
のが好ましい。次に実施例および製剤例をあげて本発明を更に
具体的に説明する。実施例１７−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔２−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸tert−ブチルエステル（シン異性
体）２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（78.6mg）を
トリエチルアミン（28.7mg）を含む塩化メチレン
（１ml）溶液に溶かし、−５℃にてオキサリルクロ
ライド（39.5mg）を加え10分間撹拌する。Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え20分間撹
拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロエ
タンに溶かし溶媒を再び留去する（３回繰返す）
と、粗製の２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロ
ライドが得られる。かくして得られた酸クロライ
ドを塩化メチレン（２ml）に溶かし、これを７−
アミノ−３−〔２−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸tert−ブチルエステル（86mg）のテト
ラヒドロフラン（３ml）溶液に冷却（−10℃）撹
拌下に加える。混合液を同温度にて１時間、次い
で氷冷下２時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを
加え、飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、
食塩水で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマ
トグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル）により精
製すると、56mgの目的化合物が得られる。核磁気共鳴スペクトルδ_ppn（CDCl₃） 1.53（9H、一重線） 3.93（3H、一重線） 4.08（3H、一重線） 3.56、3.86（2H、AB−四重線、Ｊ＝18Hz） 4.40、4.22（2H、AB−四重線、Ｊ＝15Hz） 5.00（1H、二重線、Ｊ＝５Hz） 5.90（1H、複二重線、Ｊ＝５、９Hz） 6.42、8.19（2H、２×二重線、Ｊ＝16Hz） 7.48（1H、二重線、Ｊ＝９Hz） 7.52（1H、一重線） 7.87（1H、二重線、Ｊ＝９Hz）赤外吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3200、3300、1790、1715、1690 実施例２７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
tert−ブチルエステル（シン異性体）７−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔２−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル（137mg）とチオ尿素
（38.1mg）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２
ml）に溶かした溶液を室温にて22時間撹拌する。
反応混合液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて振つた後、有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留
去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフイー〔展
開溶媒：酢酸エチル−エタノール（100：１）〕に
より精製し、80mgの目的化合物を結晶として得
る。赤外吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3400、3300（sh.）、3200（sh.）、1780、1710、
1680 核磁気共鳴スペクトルδ_ppn（CDCl₃）： 1.52（9H、一重線） 3.60、3.90（2H、AB−四重線、Ｊ＝17Hz） 4.09付近（6H） 5.10（1H、二重線、Ｊ＝５Hz） 5.90（1H、複二重線） 6.67、8.09（2H、２×二重線、Ｊ＝17Hz） 7.01（1H、一重線）実施例３７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）ビ
ニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸tert−ブ
チルエステル（76mg）をトリフルオロ酢酸（５
ml）に溶かし、その溶液を室温にて１時間撹拌し
た後、トリフルオロ酢酸を減圧下留去すると固形
残渣が得られる。残渣を酢酸エチル−メタノール
に溶かし溶媒を減圧下留去することを３回繰返す
と、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩（86mg）が
得られる。赤外線吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3400、2500〜2800、1780、1675 得られたトリフルオロ酢酸塩を冷時、炭酸水素
ナトリウムの希薄水溶液に溶かし、次いで希塩酸
でPH＝2.0にすると、目的化合物の塩酸塩が結晶
として得られる。赤外吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3400、2500〜2800、1780、1670 核磁気共鳴スペクトルδ_ppn（DMSO−d₆）： 3.90（3H、一重線） 4.11（3H、一重線） 5.34（1H、二重線、Ｊ＝５Hz） 5.89（1H、複二重線、Ｊ＝５、８Hz） 6.82（1H、一重線） 7.04（1H、二重線、Ｊ＝16Hz） 7.92（1H、二重線、Ｊ＝16Hz） 9.72（1H、二重線、Ｊ＝５Hz）目的化合物のトリフルオロ酢酸塩、または塩酸
塩に少量の水を加え、氷冷下撹拌しながら炭酸水
素ナトリウムを加えて溶解した後、塩酸水溶液を
加えてPH＝4.5付近にすると、遊離の目的化合物
が結晶として得られる。赤外吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3400（NH）、1770（β−ラクタム）実施例４７−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−トリフルオロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（シン
異性体）２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（46.3mg）と
オキサリルクロライド（23.3mg）をトリエチルア
ミン（16.9mg）存在下、実施例１と同様に反応を
行ない、２−（２−クロロアセトアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロラ
イドを得た。かくして得られた酸クロライドを塩
化メチレン（２ml）に溶かし、これを７−アミノ
−３−トリフルオロメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸tert−ブチルエステル（45mg）のテト
ラヒドロフラン（３ml）溶液に冷却（−10℃）撹
拌下に加える。混合液を１時間撹拌した後、更に
冷却下２時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒：ベンゼン−酢酸エチル＝
１：２）により精製すると、48mgの目的化合物が
結晶として得られる。核磁気共鳴スペクトルδ_ppn（CDCl₃）： 1.54（9H、一重線） 3.54（2H、ブロードピーク） 4.05（3H、一重線） 4.31（2H、一重線） 5.19（1H、二重線、Ｊ＝５Hz） 6.04（1H、複二重線、Ｊ＝５、８Hz） 7.45（1H、一重線） 7.84（1H、二重線、Ｊ＝８Hz）実施例５７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ト
リフルオロメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル（シン異性体）７−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−トリフルオロメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸tert−ブチルエステル（40mg）とチオ
尿素（10.4mg）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（0.6ml）に溶かした溶液を室温にて20時間撹拌す
る。反応混合液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて振つた後、有機層を飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒
を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフイー
〔展開溶媒：酢酸エチル〕により精製し、20mgの
目的化合物を結晶として得る。核磁気共鳴スペクトルδ_ppn（THF−d₈）： 1.52（9H、一重線） 3.62（2H、ブロードピーク） 3.95（3H、一重線） 5.26（1H、二重線、Ｊ＝５Hz） 6.07（1H、複二重線、Ｊ＝５、８Hz） 8.86（1H、二重線、Ｊ＝８Hz）実施例６７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ト
リフルオロメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−トリ
フルオロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
tert−ブチルエステル（19.5mg）をトリフルオロ
酢酸（１ml）に溶かし、その溶液を室温にて１時
間撹拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧下留去す
る。残渣を酢酸エチルを加えて溶かし溶媒を減圧
留去することを３回繰返すと、目的化合物のトリ
フルオロ酢酸塩（24mg）が得られる。核磁気共鳴スペクトルδ_ppn（DMF−d₇）： 3.73（2H、ブロードピーク） 3.91（3H、一重線） 4.40（1H、二重線、Ｊ＝５Hz） 6.10（1H、複二重線、Ｊ＝５、８Hz） 6.90（1H、一重線） 9.54（1H、二重線）実施例３と同様に、得られたトリフルオロ酢酸
塩に少量の水を加え、氷冷下撹拌しながら炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてPH＝4.5付近にする
と、遊離の目的化合物が結晶として得られる。製剤例滅菌７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩（シン異性体）250mgを含有するよう
にバイアルに無菌的に分配し、密封して水分およ
びバクテリアを除去した。使用前に注射用蒸留水
２mlを添加して注射剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は、アルキル基を示し、R²は水素原
子を示し、R³は水素原子またはカルボキシ基の
保護基を示し、Ａは式（式中、R⁴はアルキル基を示す。）またはトリフルオロメチル基を示す。〕を有するセフエム化合物及びその薬理上許容され
る塩。２一般式〔式中、R²は水素原子を示し、R⁵は水素原子ま
たはカルボキシ基の保護基を示し、Ａは式（式中、R⁴はアルキル基を示す。）またはトリフルオロメチル基を示す。〕を有する７−アミノ−３−セフエム化合物または
その塩類に一般式（式中、R⁶はアミノ基の保護基を示し、R¹はア
ルキル基を示す。）を有するカルボン酸化合物またはその反応性誘導
体を反応させ、次いで得られる化合物よりアミノ
基の保護基R⁶を除去し、さらに所望に応じてR⁵
におけるカルボキシ基の保護基を除去することを
特徴とする一般式（式中、R³は水素原子またはカルボキシ基の保
護基を示し、R¹、R²およびＡは前述したものと
同意義を示す。）を有するセフエム化合物及びその薬理上許容され
る塩の製造法。