JPH0421695A - 高血圧治療剤および新規なステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な作用機作（こよる高血圧治療剤および
新規なステロイド化合物に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］高
血圧は、その病因の９割近くが不明とされている疾患で
あり、人口の高齢化に伴い、患者数は金後とも増加の傾
向にある。

しかし高血圧症は根本的な治療がｉ、ＩＬＬ　＜、月症
療法として一般的には抗高血圧楽の長期連用が行われて
いるため、各種の抗高血圧薬の研究が盛んに行われてい
る。

現在、抗高血圧薬として広く用いられている薬物を大き
く分類すると、以下の７種に分けられている。

■　降圧利尿薬 ■　アドレナリン受容体拮抗薬 （α１−遮断薬、Ｂ−遮断薬） ■　レニン阻害薬 ■　アンギオテンシン変換酵素阻害薬 ■　カルシウム拮抗薬 ■　セロトニン拮抗薬 ■　血管平滑筋弛緩薬 しかし、従来の抗高血圧薬にはそれぞれ一長一短があり
、時代の流れとともに新しい作用機作による抗高血圧薬
の出現が待ち望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らの一部は、１９−ヒドロキシアンドロスト−
４−エン−３，１７−ジオン（以下、ｒ　１９−　ＯＨ
−ＡＤＪと略す）が副腎より分泌され、法相血中に存在
し、副腎皮質刺激ホルモンに加えてアンギオテンシンＩ
Ｉの支配下にあること、そしてその作用はそれ自身ミネ
ラルコルチコイド作用はないが、閾値下投与のアルドス
テロン存在下でその作用を増強し、昇圧作用を示すこと
を明らかにした（Ｈ。

５ｅｋｉｈａｒａ、　１９−　Ｈｙｄｒｏｘｙａｎｄｒ
ｏｓｔｅｎｅｄｉｏｎｅ、　Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒ　
ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓ　ｏｆ　ｓｏｄｉｕｍ　−ｒｅ
ｔａｉｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｈｙｐｅｒ　−ｔｅｎｓｉｎ
ｏｇｅｎｉｃ　５ｔｅｒｏｉｄｓ、、　Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ　１１３．１１４１−１１４８、　１９８
３　；　　Ｈ，５ｅｋｉｈａｒａ、　１９−　Ｈｙｄｒ
ｏｘｙ　−ａｎｄｒｏｓｔｅｎｅｄｉｏｎｅ　ａｓ　ａ
　ｎｅｗ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｎｏｇｅｎｉｃａｇｅ
ｎｔ、、　Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、
　１６．３２９−３３１．１９８２　；関原久彦、日本
臨床、４２巻、１１号、２５５２−２５５６．１９８４
　；　Ｈ，５ｅｋｉｈａｒａ、　Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉ
ｎ　ＩＩ　１ｎｄｕｃｅｓ　ｔｈｅｒｅｌｅａｓｅ　ｏ
ｆ　１９−ｈｙｄｒｏｘｙａｎｄｒｏｓｔｅｎｅｄｉｏ
ｎｅ　ｉｎ　ｍａｎ、、　Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｍｅｔａｂ、、
　６１．２９１−２９６．１９８５）。そして、低レニ
ン性本態性高血圧症のアルドステロン値が増加していな
い例において１９−　ＯＨ−ＡＤ値が有意に増加してい
る例があることも実証した。

更に、妊婦高血圧患者で血中の１９−　ＯＨ−ＡＤ値が
有意に上昇していることも報告されている（Ｊ、Ｄ。

Ｍａｒｔｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　１９−　ｈｙｄｒｏｘｙ
ａｎｄｒｏｓｔｅｎｅｄｉｏｎｅ　−−ａｆａｃｔｏｒ
　ｉｎ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏ
ｎ、、　ＣＬＩＮ、　ＡＮＤＥＸＰＥＲ，−ＨＹＰＥＲ
，ＩＮ　ＰＲＥＧＮＡＮＣＹ、　Ｒ４（２＆　３）。

１２７−１３９．１９８５）。

本発明者らは、以上のように１９−０Ｈ−ＡＤが本態性
高血圧の発症要因となる可能性がきわめて高いと考えら
れることから、１９−０Ｈ−ＡＤの拮抗物質あるいはそ
の生合成阻害物質が新しいタイプの高血圧の治療薬と成
りうると考え、本発明を完成するに至った。

即ち本発明の要旨は、１９−　ＯＨ−ＡＤの拮抗作用物
質を有効成分とすることを特徴とする高血圧治療剤およ
び下記−最大（ＩＩ）で表わされる新規なステロイド化
合物に存する。

（式中、Ｒ３はメルカプト基、アシルチオ基またはアル
コキシジチオカルボキシ基を表わす。）以下、本発明に
つき詳細に説明する。

本発明における高血圧治療剤の有効成分は、１９−０Ｈ
−ＡＤに対する拮抗作用を有する物質であればいずれの
ものでも構わないが、特に下記ＣＩ１式で表わされるス
テロイド化合物が好ましい。

（式中、Ｒ１は水素原子、メルカプト基、アシルチオ基
またはアルコキシジチオカルボキシ基を表わし、Ｒ２は
水素原子、メルカプト基またはアシルチ表わす。） 前記−最大［Ｉ］および（ＩＩ）におけるアシルチオ基
は一８ＣＯＲ’で表わされ、Ｒ４としては、水素原子：
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基
、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル
基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル
基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オ
クタデシル基、ｎ−エイコシル基等の０１〜Ｃ２０のア
ルキル基：ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペン
テニル基、ヘキセニル基、デセニル基、トリデセニル基
、ヘプタデセニル基、エイコシニル基等のＣ２〜Ｃ２０
のアルケニル基、：エチニル基、プロピニル基、ブチニ
ル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、オクチニル基、テ
トラデシニル基、オクタデシニル基、エイコシニル基等
のＣ２〜Ｃ２０のアルキニル基またはメトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ペン
トキシ基、ネオペントキシ基、イソペントキシ基、ｎ−
へキシルオキシ基、ｎ−へブチルオキシ基、ｎ−オクチ
ルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基
、ｎ−ドデシルオキシ基、ｎ−テトラデシルオキシ基、
ｎ−ヘキサデシルオキシ基、ｎ−ヘプタデシルオキシ基
、ｎ−オクタデシルオキシ基、ｎ−エイコシルオキシ基
等の０１〜Ｃ２０のアルコキシ基等が挙げられる。

また前記−最大（Ｉ）および（ＩＩ）におけるアルコキ
シジチオカルボキシ基は一８Ｃ８Ｒ５で表わされ、Ｒ５
としては上記Ｒ４の置換基として例示した０１〜Ｃ２０
のアルコキシ基が挙げられる。

前記一般式〔Ｉ〕で表わされるステロイド化合物として
は、例えば以下のようなものが挙げられるが、本発明は
以下に限定されるものではない。

１９−（エトキシジチオカルボキシ）−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プレダン−４−二ンー２１−カルボン
酸　了−ラクトン １９−（メキトシジチオ力ルボキシ）−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プレダン−４−エン−２１−カルボン
酸　γ−ラクトン １９−（プロポキシジチオカルボキシ）−１７−ヒドロ
キシ−３−オキソ−プレダン−４−エン−２１−カルボ
ン酸　γ−ラクトン １９−アセチルチオ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−
プレダン−４−エン−２１−カルボン酸　Ｙ−ラクトン １９−メルカプト−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−プ
レダン−４−エン−２１−カルボン酸　、−ラクトン１
９−（エトキシジチオカルボキシ）−１７−ヒドロキシ
−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２１−カル
ボン酸　γ−ラクトン ４−アセチルチオ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−プ
レダン−４−エン−２１−カルボン酸　γ−ラクトン１
９−（エトキシジチオカルボキシ）−アンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン １９−メルカプト−アンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン １９−アセチルチオ−アンドロスト−４−エン−３゜１
７−ジオン １９−（エトキシジチオカルボキシ）−アンドロスタ−
１，４−エン−３，１７−ジオン ４−アセチルチオ−アンドロスト−４−エン−３゜１７
−ジオン ４−メルカプト−アンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオン 次に、これらのステロイド化合物の製造法について説明
する。

例えば１９位置換体ステロイドは、１７．１９−ジヒド
ロキシ−３−オキソ−プレダン−４−二ンー２１−カル
ボン酸　Ｙ−ラクトン、１７．１９−ジヒドロキシ−３
−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２１−カルボン
酸Ｙ−ラクトン、１９−ヒドロキシ−アンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン、１９−ヒドロキシ−アンド
ロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオン等（いずれ
も公知）を出発物質として、トシレート、トリフレート
等のスルホン酸エステルに変換する。このスルホン酸エ
ステルとキサントゲン酸カリウム（０−エチルジチオ炭
酸カリウム）、０−メチルジチオ炭酸カリウム、０−プ
ロピルジチオ炭酸カリウム等のアルキルジチオ炭酸塩と
を反応させることにより、１９−アルキルジチオ炭酸エ
ステル類が製造できる。このとき、触媒としてクラウン
エーテル類を加えてもよい。反応温度は０〜１００℃が
好ましく、更に好ましくは１０〜５０℃である。溶媒と
してはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒
が好ましく用いられる。

上記の方法によって得られたスルホン酸エステル化合物
にチオ酢酸カリウム、チオプロピオン酸カリウム、チオ
安息香酸カリウム等のチオカルボン酸塩を作用させるこ
とにより、１９−アシルチオステロイド類が得られる。

反応温度としては０〜１００°Ｃが好ましく、更には１
０〜５０℃であることが好ましい。溶媒としてはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒が好適に用い
られる。

また、上記の方法によって得られた１９−アシルチオス
テロイド化合物をアルコール溶媒中、ナトリウムアルコ
キシド、カリウムアルコキシド等の塩基の存在下でアル
コール分解すると、１９−メルカプトステロイド類が得
られる。アルコール溶媒としてはエタノール、メタノー
ル等の低級アルコール類が好適に用いられ、塩基として
はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が好
適に使用される。このときの反応温度は０〜１００℃で
あることが好ましく、更に好ましくは１０〜４０°Ｃで
ある。

また４位置換のアシルチオステロイド類は、４，５−エ
ポキシステロイド類にチオ酢酸、チオプロピオン酸等の
チオカルボン酸；チオ酢酸カリウム等のチオカルボン酸
塩またはチオカルボン酸とチオカルボン酸塩の共存下に
反応させることにより４−アシルチオステロイド類が得
られる。

また、この４−アシルチオステロイド類をアルコール溶
媒中、ナトリウムアルコキシド等の塩基の存在下にアル
コール分解すると、４−メルカプトステロイド類を得る
ことができる。

かくして得られる本発明化合物は、これを医薬として用
いるにあたり、通常の製剤担体と共に、各種投与経路に
応じた製剤とすることができる。

例えば経口投与では錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
液剤等に、非経口投与では注射剤、坐剤等の形態に調剤
される。経口投与用固形製剤を調製するにあたり用いる
担体としては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、その他
着色剤、崩壊剤等を用いることができる。賦形剤として
は、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン
酸ナトリウム、アラビアゴム等を、結合剤としてはポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、アラビアゴム、シェラツク、白糖等を、滑沢剤と
してはステアリ酸マグネシウム、タルク等を、その他着
色剤、崩壊剤等は、通常用いられる公知のものを用いる
ことができる。なお錠剤を製造するにあたり、周知の方
法によりコーティングすることも可能である。また液体
製剤は、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エ
リキシル剤その他であってもよく、常法に従って調製さ
れる。注射剤を製造する場合は、例えば上記の本発明化
合物にｐＨ調製剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所
麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用
等の注射剤を製造することができる。坐剤を製造する際
の基剤としては、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコ
ール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ウイテブゾ
ール（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）等の油脂
性基剤を用いることができる。　かくして調製される製
剤の投与量は、患者の症状、体重、年令等によって異な
り、−概に限定することはできないが、通常成人１日あ
たり本発明ステロイド化合物等の１９−　ＯＨ−ＡＤ拮
抗作用物質を５０〜１０００ｍｇの範囲となる量とする
のがよく、これは通常１日１〜４回に分けて投与される
のが好ましい。

［実施例］ 以下に実例を挙げて本発明の詳細な説明するが、その要
旨を越えない限り、以下に限定されるものではない。

（実施例１） １９−（エトキシジチオカルボキシ）−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プレダン−４−二ンー２１−カルボン
酸　、−ラクトン。

１７、１９−ジヒドロキシ−３−オキソ−プレダン−４
−エン−２１−カルボン酸　γ−ラクトン３．７２　ｇ
　（ＩＣＬ４ｍｍｏｌｅ）にジクロロメタン７４ｍ１．
ピリジン２．７　ｍｌを加え溶解する。０℃でトリフル
オロメタンスルホン酸無水物２．３３ｍ１をジクロロメ
タン１３ｍ１に溶解した溶液を滴下して、０℃で３０分
間攪拌する。０．５Ｎ塩酸水溶液１３０ｍ１を加えて分
液し、有機層は更に水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し更に減圧下に乾固して、トリフルオロ
メタンスルホン酸エステルを得た。

上記のトリフルオロメタンスルホン酸エステルをテトラ
ヒドロフラン１３０ｍ１に溶解し、クラウンエーテル（
１８−Ｃｒｏｗｎ　−６）　０．２８　ｇ、続いてキサ
ントゲン酸カリウム３．３ｇを加え室温で２４時間攪拌
する。

その後酢酸エチル６５０ｍ１を加え、水洗後乾燥して溶
媒を留去して、固体のエチルジチオ炭酸エステルを得た
。シリカゲル１００ｇを充填したカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製し下記構造式で表わされる標題化合
物１．３５　ｇを得た。尚、本化合物のＮＭＲスペクト
ラムは以下の通りある。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　１．０４　
（ｓ、　３Ｈ，１８−ＣＨ３）。

１．４２　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝　７．ＯＨ２，０ＣＨ
２Ｃル）、　３．５２　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　−１３，３
Ｈｚ、　Ｃル５Ｃ８ＯＥｔ）、　３．７６　（ｄ、　Ｌ
Ｈ，Ｊ　＝　１３．３　Ｈｚ、　Ｃル５Ｃ８ＯＥｔ）、
　４．６５　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝　７．ＯＨｚ、　０
ＣＨ２ＣＨ３）、　５．８８（ｓ、　ＬＨ，４−Ｈ） （実施例２） １９−アセチルチオ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−
プレダン−４−エン−２１−カルボン酸　Ｙ−ラクトン １７、１９−ジヒドロキシ−３−オキソ−プレダン−４
−エン−２１−カルボン酸　Ｙ−ラクトン４゜Ｏｇ　（
１１，２ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン８０ｍ１に溶解
し、ピリジン２．８　ｍｌを添加する。０℃に冷却し、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．６　ｍｌをジ
クロロメタン１３ｍ１に溶解した溶液を滴下する。０℃
で３０分間攪拌したのち、０．５Ｎ塩酸水溶液１００ｍ
１を加えて分液する。有機層は水洗後、乾燥したのち溶
媒を留去し、トリフルオロメタンスルホン酸エステルを
得た。

上記トリフルオロメタンスルホン酸エステルにジメチル
ホルムアミドを１４０　ｍｌ　、チオ酢酸カワラムを３
．８ｇ加え室温で２時間攪拌する。１４０ｍ１の食塩水
を加え酢酸エチル１４０ｍ１で２回抽出する。酢酸エチ
ル層は水洗後、乾燥し溶媒を留去する。得られた油状物
質を９０ｇのシリカゲルを充填したカラムクロマトグラ
フィーにより分離精製し、下記構造式で表わされる表題
化合物４．６４　ｇを得た。

尚、本化合物のＮＭＲスペクトラムは以下に示す通りあ
る。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　１．０２
　（ｓ、　３Ｈ，１８−ＣＨ３）。

２．３４　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ３ＣＯ８）、　　３．１９
　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　１３．７　Ｈｚ。

Ｃ４５Ａｃ）、　３．５２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１
３．７　Ｈｚ、　ＣＨ２５ＡＣ）、　５．８９　（Ｓ。

ＬＨ，４−Ｈ） （実施例３） （１９−メルカプト−１７−ヒドロキシ−３−オキソプ
レダン−４−エン−２１−カルボン酸　Ｙ−ラクトン 実施例２で合成された１９−アセチルチオ−１７−ヒド
ロキシ−３−オキソ−プレダン−４−エン−２１−カル
ボン酸　Ｙ−ラクトン４．６４　ｇ　（１１，１ｍｍｏ
ｌｅ）を２００ｍ１のメタノールに溶解し、ナトリウム
メトキシド０．６５　ｇ加え室温で１時間攪拌する。

５０％酢酸水溶液１．４ｍｌを加えたのち、水２００ｍ
１を加えて酢酸エチル４００ｍ１で抽出する。酢酸エチ
ル層を乾燥したのち溶媒を留去すると３．３ｇの油状物
質が得られる。シリカゲル６０ｇを充填したカラムクロ
マトグラフィーにより精製し２．９１ｇの結晶を得た。

その後アセトン（２ｍｌ）−ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）
より再結晶し、下記構造式で表される標題化合物２．４
７　ｇを得た（融点１５６−１５８℃）。尚、本化合物
のＮＭＲスペクトラムは以下の通りある。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　　０．９９
　（ｓ、　３Ｈ，１８−ＣＨ３）。

２．６９　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　１３．５　Ｈｚ、
　Ｊ　＝　９．６　Ｈｚ、　ＣルＳＨ）、　３．１．８
（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１３．５　Ｈｚ、　Ｊ　＝　
９．６　Ｈ７，ＣＨ２５Ｈ）、　５．９８　（Ｓ。

ＩＨ，４−Ｈ） （実施例４） １９−アセチルチオアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン １９−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオンー１９−トリフルオロメタンスルホン酸１．０ｇ
をジメチルホルムアミド３３ｍ１に溶解しチオ酢酸カリ
ウム１．６６　ｇを添加して１時間室温で攪拌する。水
１００ｍ１を加えジクロロメタン−テトラヒドロフラン
（１：　１）の混合溶媒１００ｍ１で２回抽出し、有機
層は硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して１．
６２　ｇの油状物質を得た。シリカゲル２５ｇを充填し
たカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記構造式
で表わされる標題化合物０．９２　ｇを得た。

尚、本化合物のＮＭＲスペクトラムは以下の通りある。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　０．９４　
（ｓ、　３Ｈ，１８−ＣＨ３）。

２．３０　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３Ｃ０）、　　３．１７
　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝１３．６　Ｈｚ。

Ｃ４５Ａｃ）、　３．４８　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　１
３．６　Ｈｚ、　Ｃ４５Ａｃ）、　５．９５　（Ｓ。

ＬＨ，４＋　Ｈ） （実施例５） １９−メルカプトアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオン 実施例４で合成された１９−アセチルチオアンドロスト
−４−エン−３，１７−ジオン２．０８　ｇをメタノー
ル１０４　ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド０．３
３５　ｇを加え室温で１時間攪拌した。酢酸を加えて中
和したのち水５００　ｍｌを加えジクロロメタン２５０
　ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水洗後、乾
燥して溶媒を留去した。得られた油状物質を３３ｇのシ
リカゲルを充填したカラムクロマトグラフィーで精製し
０．８８　ｇの結晶を得た。その後ジクロロメタン−エ
チルエーテル（１：　１２）より再結晶して、下記構造
式で表わされる標題化合物０．１５　ｇを得た（融点１
３３−１３５°Ｃ）。

尚、本化合物のＮＭＲスペクトラムは以下の通りである
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　０．８８　
（ｓ、　３Ｈ，１８−ＣＨ３）。

２．６９　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　１３．４　Ｈｚ、
　９．６　Ｈ７，ＣＨ２５Ｈ）、　３．１４　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ　＝　１３．４　Ｈｚ、　６．２Ｈｚ、　Ｃ４
５Ｈ）、　５．９５　（ｓ、　ＬＨ，４−Ｈ）（実施例
６） ４−アセチルチオアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオン ４．５−エポキシアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオン４．３３　ｇを１８ｍ１のジオキサンに溶解し０
℃に冷却し、これにチオ酢酸５．２　ｍｌを滴下した。

室温まで昇温したのち、チオ酢酸カリウム１．２ｇを添
加し室温で２４時間攪拌した。

重曹水１００　ｍｌを加え酢酸エチル１００　ｍｌで抽
出し有機層は水洗後乾燥した。溶媒を留去し得られた油
状物質を８０ｇのシリカゲルを充填したカラムクロマト
グラフィーで分離精製し］、、２２　ｇの結晶を得た。

その後アセトン−ヘキサン（１：　２）より再結晶し、
下記構造式で表わされる標題化合物０．８３　ｇを得た
。

尚、本化合物のＮＭＲスペクトラムは以下の通りある。

Ａｃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：０．９０　（
ｓ、　３Ｈ，１８−ＣＨ３）、　１．２９（ｓ、　３Ｈ
，１９−ＣＨ３）、　２．３５　（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３
ＣＯ８−）、　３．０８−３．２１　（ｍ、　ＬＨ，６
−０４） （実施例７） １９−（エトキシジチオカルボキシ）−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プレダン−４−二ンー２１−カルホン
酸　γ−ラクトンの１９−０Ｈ−ＡＤに対する拮抗作用
ＳＤ系雌雄ラット５週令）をコントロール群６匹、１９
−　ＯＨ−ＡＤ投与群７匹および１９−　ＯＨ−ＡＤ並
びに試験サンプルの前記実施例１で合成した１９−（エ
トキシジチオカルボキシ）−１７−ヒドロキシ−３−オ
キソ−プレダン−４−エン−２１−カルボン酸　Ｙ−ラ
クトン投与群６匹に群分けし、１９−　ＯＲ−ＡＤ投与
ｕ−ｒｉ＋　ＩＱ　　ｎＴＪ　　　ＡＴ”Ｉ　Ｑ　−−
ｆ−１−−ｙンｒｂ　１−１１、−　；丈９＋？？　ｌ
　　：ＡＡ１回の割合で皮下に注射し９週間投与した。

１９−０Ｈ−ＡＤおよび試験サンプル投与群では１９−
　ＯＨ−ＡＤ３ｍｇをゴマ油１　ｍｌに溶解させたもの
と試験サンプル３０ｍｇをゴマ？ｒ　１　ｍｌに溶解さ
せたものを週１回の割合で別々に皮下に注射し、９週間
連続投与した。

連続投与の間、週１回の割合でテイルプレテイスモグラ
フイ（ｔａｉｌ　ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）法
により血圧測定を行った。表−１に第９週までのコント
ロール群およびそれぞれの投与群の血圧測定値を示す。

これより、本化合物は１９−０Ｈ−ＡＤによって誘発さ
れる血圧上昇を有意に抑制することがわかる。

表−１ （注）表中の＊およびψは以下のように定義される。

コントロール群に対しＰ　＜　０．０５コントロ一ル群
に対しＰ　＜　０．０１ψ・・・１９−　ＯＨ−ＡＤ群
に対しＰ　＜　０．０５ψψ・・・１９−０Ｈ−ＡＤ群
に対しＰ　＜　０．０１ψψψ・・・１９−０Ｈ−ＡＤ
群に対しＰ　＜　０．００１（実施例８） １９−（エトキシジチオカルボキシ）−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プレダン−４−二ンー２１−カルボン
酸　Ｙ−ラクトンの血圧に対する作用 ＳＤ系雌雄ラット５週令）をコントロール群６匹および
試験サンプルの実施例１で合成した１９−（エトキシジ
チオカルボキシ）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ブ
レダン−４−二ンー２１−カルボン酸　Ｙ−ラクトン投
与群５匹に群分けし、実施例７と同様にして５週間連続
投与し、血圧測定を行った。表−２に第５週までのコン
トロール群および試験サンプル投与群の血圧測定値を示
す。これより、本化合物は、単独投与では血圧に何ら影
響を与えないことがわ表−２ （実施例９） １９−メルカプトアンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオンの１９−０Ｈ−ＡＤに対する拮抗作用ＳＤ系雌雄
ラット５週令）を実施例７と同様にコントロール群、１
９−０Ｈ−ＡＤＤ与群および１９−　ＯＨ−ＡＤ並びに
試験サンプル投与群に群分けし、試験サンプルとして実
施例５で合成した１９−メルカプトアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオンを用いて行った。１９−０Ｈ−
ＡＤＤ与群では１９１９−０Ｈ−ＡＤｌをコ゛マン由１
ｍｌに溶解させたものを、１９−　ＯＨ−ＡＤおよび試
験サンプル投与群では１９工ＯＨ−ＡＤ　１　ｍｇをゴ
マ油１ｍｌに溶解させたものと試験サンプル１０ｍｇを
ゴマ油１ｍｌに溶解させたものを別々に、週１回の割合
で皮下に注射し、５週間連続投与して血圧測定を行った
。

表−３に第５週までのコントロール群およびそれぞれの
投与群の血圧測定値を示す。これより、本化合物は１９
−０Ｈ−ＡＤによって誘導される昇圧作用を有意に抑制
することがわかる。

表−３ （注）　表中のψは表−１と同義である。

（実施例１０） ４−アセチルチオアンドロスト−４−エン−３１７−ジ
オンの１７−０Ｈ−ＡＤに対する拮抗作用ＳＤ系雌雄ラ
ット５週令）を実施例７と同様にコントロール群、１９
−　ＯＨ−ＡＤ投与群および１９−　ＯＨ−ＡＤ並びに
試験サンプル投与群に群分けし、試験サンプルとして実
施例６で合成した４−アセチルチオアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオンを用いて行った。投与量および
投与方法については実施例９と同様にして４週間連続投
与して血圧測定を行った。

表−４に第４週までのコントロール群およびそれぞれの
投与群の血圧測定値を示す。これより、本化合物は１９
−　ＯＨ−ＡＤによって誘導される昇圧作用を有意に抑
制することがわかる。

表−４ （注）　表中のψは表−１と同義である。

［発明の効果］ 上記実施例からも明らかなように、 本発明化合 物は１９−０Ｈ−ＡＤにより誘導される昇圧作用を有意
に抑制し、 新しいタイプの高血圧治療薬として 期待される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）１９−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，
   １７−ジオンに対する拮抗作用物質を有効成分とするこ
   とを特徴とする高血圧治療剤。
2. （２）１９−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，
   １７−ジオンの拮抗作用物質が下記一般式〔 I 〕で表
   わされることを特徴とする請求項１記載の高血圧治療剤
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （上記式中、Ｒ＾１は水素原子、メルカプト基、アシル
   チオ基またはアルコキシジチオカルボキシ基を表わし、
   Ｒ＾２は水素原子、メルカプト基またはアシルチオ基を
   表わし、Ｘはカルボニル基または▲数式、化学式、表等
   があります▼を表わす。）
3. （３）下記一般式〔II〕で表わされるステロイド化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （上記式中、Ｒ＾３はメルカプト基、アシルチオ基また
   はアルコキシジチオカルボキシ基を表わす。）