JPH04217658A

JPH04217658A - 光学活性カルボン酸エステルのラセミ化方法

Info

Publication number: JPH04217658A
Application number: JP40386490A
Authority: JP
Inventors: Yoshimasa Furubayashi; 祥正古林; Akihiro Sakimae; 明宏崎前; Ryozo Numazawa; 亮三沼沢
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1990-12-19
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1992-08-07
Anticipated expiration: 2015-01-31
Also published as: JP3004735B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性カルボン酸エス
テルのラセミ化方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】一般式
　（ＩＩＩ）Ｒ１−ＣＯＳ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＨ
　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１はアルキル基、アラ
ルキル基又はアリール基、Ｒ２及びＲ３は各々独立にア
ルキル基を示し、ｎ　は１又は２を示す）で表される光
学活性カルボン酸は光学活性を有する種々の生理活性物
質を合成するための原料として有用であり、例えばＤ　
（−）　−β−アセチルチオイソ酪酸はアンジオテンシ
ン変換酵素阻害剤系の血圧降下剤Ｎ−　（Ｄ−α−メチ
ル−β−メルカプトプロピオニル）　−Ｌ−プロリンの
合成中間体として極めて重要な光学活性体である。

【０００３】しかるに、これらの光学活性体は通常の化
学合成反応による合成が容易でなく、従来はかなり繁雑
な方法で製造されていた。本発明者らはこのような状況に鑑み、先に一般式　（Ｉ
）　Ｒ１−ＣＯＳ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ
Ｏ−Ｒ３　　　（Ｉ）　（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上
記の意味を有し、Ｒ３はアルキル基を示す）で表される
ラセミ体のカルボン酸エステルを酵素的に不斉加水分解
して一般式（ＩＩＩ）　で表される光学活性カルボン酸
を製造する方法を提案した　（特開昭６０−１２９９２
号、特開昭６０−１２９９３号等参照）　。

【０００４】この方法では式Ｉのラセミ体のエステルの
一方だけが加水分解されて光学活性のカルボン酸　（Ｉ
ＩＩ）に変換されるが、他方のエステルは加水分解され
ないで生成したカルボン酸と対掌体の光学活性エステル
　（Ｉ）　として残存することになる。もし、この対掌
体の光学活性エステル（Ｉ）　をラセミ化して元のラセ
ミ体のカルボン酸エステル　（Ｉ）　にすることができ
れば、これを原料として光学活性カルボン酸（ＩＩＩ）
　を製造できるので好都合であるが、このようなラセミ
化方法は見いだされていないのが現状である。

【０００５】本発明者らはこのような観点から光学活性
カルボン酸エステルのラセミ化方法について検討し、先
に、光学活性カルボン酸エステルをアミン化合物と接触
させることによる光学活性カルボン酸エステルのラセミ
化方法を提案した　（特願平１−３３６８９３号参照）
　。本発明者らはこのラセミ化がどのような機構で進行
するものなのか更に鋭意研究を行った結果、光学活性カ
ルボン酸エステル　（Ｉ）　は一般式　（ＩＩ−１）又
は　（ＩＩ−２）　ｎ＝１の場合：ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２）
−ＣＯＯ−Ｒ３　　　　（ＩＩ−１）　ｎ＝２の場合：
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯ−Ｒ３（ＩＩ−２
）　（これらの式中、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有す
る）で表される不飽和カルボン酸エステルと一般式　（
Ｖ）　Ｒ１−ＣＯ−ＳＨ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（Ｖ）　（式中、Ｒ１は上記の意味を
有する）で表されるチオカルボン酸とに分解され、次い
でこのチオカルボン酸　（Ｖ）　が不飽和カルボン酸　
（ＩＩ−１）　又は　（ＩＩ−２）　に付加することに
よりラセミ体のエステル　（Ｉ）　となることを見いだ
した。

【０００６】さて、ラセミ化の反応機構からみて、反応
中は光学活性カルボン酸エステル　（Ｉ）　及びラセミ
化されたカルボン酸エステル　（Ｉ）　から常時反応中
間体としてのチオカルボン酸　（Ｖ）　が脱離し、同様
に反応中間体として生成する不飽和カルボン酸エステル
　（ＩＩ−１）　又は　（ＩＩ−２）　に逐次再付加し
ている。すなわち、ラセミ化を完全に行うことは、この
チオカルボン酸の脱離、再付加を繰り返し行うことであ
り、この場合、反応液には反応中間体としてのチオカル
ボン酸　（Ｖ）　が常時存在することになる。

【０００７】ところが、このチオカルボン酸は通常は不
安定な化合物であるため、不飽和カルボン酸エステルに
再付加する前に触媒及び／又は熱により分解されてしま
い、その結果ラセミ化収率が向上しないなどの問題が生
じる。また、ラセミ化速度は、光学活性カルボン酸エス
テル　（Ｉ）　からのチオカルボン酸　（Ｖ）　の脱離
が律速と考えられ、この脱離反応を効率的に行うことが
肝要である。

【０００８】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
光学活性カルボン酸エステル　（Ｉ）　からチオカルボ
ン酸　（Ｖ）　を効率よく脱離させ、かつ反応中間体と
して不安定なチオカルボン酸をできるだけ反応液に単独
に存在させるべきでないとの観点から鋭意研究した結果
、双極性非プロトン性溶媒中で反応を行うと上記の脱離
反応が促進され、かつラセミ化反応時の一方の反応中間
体である式　（ＩＩ−１）　又は　（ＩＩ−２）　の不
飽和カルボン酸エステルの存在下で反応を行うと驚くべ
きことに高収率で短時間にラセミ化が進行することを見
いだした。

【０００９】本発明は上記の知見に基づくもので、一般
式　（Ｉ）　Ｒ１−ＣＯＳ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯ−
Ｒ３　　　（Ｉ）　（式中、Ｒ１はアルキル基、アラル
キル基又はアリール基、Ｒ２及びＲ３は各々独立にアル
キル基を示し、ｎは１又は２を示す）で表される光学活
性カルボン酸エステルを、ｎが１の場合は一般式　（Ｉ
Ｉ−１）　ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２）−ＣＯＯ−Ｒ３　　　　
　　　　　　　　　　　（ＩＩ−１）　（式中、Ｒ２及
びＲ３は上記の意味を有する）で表される不飽和カルボ
ン酸エステル又はｎが２の場合は一般式　（ＩＩ−２）
　ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯ−Ｒ３　　　　　
　　（ＩＩ−２）　（式中、Ｒ２及びＲ３は上記の意味
を有する）で表される不飽和カルボン酸エステルと双極
性非プロトン性溶媒との混合物中でアミン化合物と接触
させることを特徴とする、光学活性カルボン酸エステル
のラセミ化方法である。

【００１０】式Ｉの光学活性カルボン酸エステルのＲ１
としては、炭素数６以下のアルキル基、炭素数７〜１８
のアラルキル基又は炭素数６〜１４のアリール基が好ま
しく用いられ、好ましいアルキル基としてはメチル基、
エチル基、好ましいアラルキル基としてはベンジル基、
好ましいアリール基としてはフェニル基を例示できる。Ｒ２としては炭素数６以下のアルキル基、Ｒ３としては
炭素数６以下のアルキル基を好ましいものとして示すこ
とができる。Ｒ２とＲ３は同一でも異なってもよい。

【００１１】式Ｉの光学活性カルボン酸エステルの具体
例としては、Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸メ
チル、Ｓ−アセチル−γ−メルカプト−α−メチル−ｎ
−酪酸メチル、Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪
酸メチル、Ｓ−フェニルアセチル−β−メルカプトイソ
酪酸メチル等をあげることができる。本発明で用いられ
るアミン化合物としては、有機アミンであればどのよう
なものも用いることができ、トリブチルアミン、モノエ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン等を例示できる。これらのアミンの中では強塩基
性の有機アミンが好ましく用いられ、その中でも特に第
３級アミンが好ましい。好ましい第３級アミンとしては
、ＤＡＢＣＯ　（１，　４−ジアザビシクロ［　２，２
，２］オクタン）、ＤＢＮ　（１，　５−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノネン−５）、ＤＢＵ　（１，　８−
ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等を例
示できる。

【００１２】本発明において光学活性カルボン酸エステ
ル　（Ｉ）　をアミン化合物と接触させる方法としては
、双極性非プロトン性溶媒と式ＩＩ−１又はＩＩ−２の
不飽和カルボン酸エステルとの混合物中に光学活性カル
ボン酸エステル　（Ｉ）　及びアミン化合物を含有させ
る方法がとられる。アミン化合物の添加量は特に制限は
ないが、カルボン酸エステル　（Ｉ）　に対してアミン
化合物　０．００５〜１倍モルが好ましい。

【００１３】双極性非プロトン性溶媒とは、有機化学反
応の通常の条件下で解離してプロトン（Ｈ＋　）　を生
じない溶媒のうち双極子モーメントを有する溶媒を意味
し、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ジメトキシエタンなどが例示される。本
発明のラセミ化方法には、ｎ＝１である式Ｉの光学活性
カルボン酸エステルから出発する場合は式ＩＩ−１の不
飽和カルボン酸エステルが、そしてｎ＝２である式Ｉの
光学活性エステルの場合は式ＩＩ−２の不飽和エステル
が用いられる。

【００１４】式ＩＩ−１の不飽和カルボン酸エステルと
しては、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メ
タクリル酸ブチル、２−エチルアクリル酸メチル等を例
示でき、式ＩＩ−２の不飽和カルボン酸エステルとして
は、４−メトキシカルボニル−１−ペンテン、３−エト
キシカルボニル−１−ブテン、３−メトキシカルボニル
−１−ブテン等を例示できる。

【００１５】本発明において反応媒体として用いられる
双極性非プロトン性溶媒と不飽和カルボン酸エステルと
の混合物において、両者の比率は特に限定されないが、
一方の濃度が１〜９９％である混合物の使用が好ましい
。この混合物の使用量は、光学活性カルボン酸エステル　
（Ｉ）　に対して　０．１〜１００　倍モルが好ましい
。また、ラセミ化反応時の重合防止のため各種の重合防
止剤を反応液に添加することが好ましく、その濃度は０
．０１〜１％が好都合である。

【００１６】ラセミ化に際してはエステル基又はチオエ
ステル基の加水分解を防止するために極力水分を除去し
た雰囲気で反応を行うことが好ましい。ラセミ化反応の
温度は特に制限はないが、常圧において不飽和カルボン
酸エステル　（ＩＩ−１）　又は　（ＩＩ−２）　の沸
点以下の温度が用いられ、実用的な反応時間でラセミ化
を終了するためには５０〜２００　℃の温度範囲が好ま
しい。

【００１７】反応終了後の反応混合液からラセミ化した
カルボン酸エステルを取得するには、例えば蒸留又はク
ロマトグラフィー等の通常の方法を用いることができる
。

【００１８】

【実施例】以下に実施例を用いて本発明をより具体的に
説明する。実施例１ガラス製の反応器に、Ｌ−　（＋）　−Ｓ−アセチル−
β−メルカプトイソ酪酸メチル　（比旋光度　［α］　
Ｄ　２５＝＋　６０．２°（ｃ＝２．０，　ＣＨＣｌ３
））　１０ｇ　を溶解した、メチルメタクリレートとＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液　（混合比１：１
）５０ｍｌを仕込み、次いでハイドロキノン　１００ｍ
ｇ及びＤＢＵ　（１，　８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデセン−７）５００ｍｇを添加し、窒素雰囲気
下で９６℃で７時間加熱した。

【００１９】反応液の旋光度及びＳ−アセチル−β−メ
ルカプトイソ酪酸メチルの濃度の経時変化を表１に示す
。反応液の旋光度が経時的に低下するにもかかわらず、
反応中のＳ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸メチル
濃度が一定であることから、高収率でラセミ化反応が進
行していることが判る。反応後のＳ−アセチル−β−メ
ルカプトイソ酪酸メチルの旋光度を調べるために、反応
終了液を減圧下で単蒸留して純度９５％のＳ−アセチル
−β−メルカプトイソ酪酸メチル　５．９６ｇを分取し
た。このものの比旋光度　［α］Ｄ　２５＝＋　１２．１°
（ｃ＝２．０，　ＣＨＣｌ３）であった。

【００２０】

【表１】

【００２１】実施例２実施例１と同様にラセミ化反応を行い、ただしメチルメ
タクリレートとＮ，　Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
比を２：１に、反応時間を１０時間に変更した。

【００２２】実施例１と同様に反応の経時変化を表２に
示す。この結果から、収率よくラセミ化が進行している
ことが判る。反応後のＳ−アセチル−β−メルカプトイ
ソ酪酸メチルの旋光度を調べるために、反応終了液を減
圧下で単蒸留して純度９７％のＳ−アセチル−β−メル
カプトイソ酪酸メチル　５．１１ｇを分取した。このも
のの比旋光度　［α］Ｄ　２５＝＋　６．５７°（ｃ＝
２．０，　ＣＨＣｌ３）であった。

【００２３】

【表２】

【００２４】比較例１及び２実施例１と同様にラセミ化反応行い、ただし反応溶媒と
してメチルメタクリレート単独（比較例１）又はＮ，　
Ｎ−ジメチルホルムアミド単独（比較例２）を用いた。反応の結果を表３に示す。メチルメタクリレート単独の
場合はＳ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸メチルは
反応中安定であるが、メチルメタクリレートとＮ，　Ｎ
−ジメチルホルムアミドの混合液　（表１）　に比べて
ラセミ化速度が劣っていた。また、Ｎ，　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド単独の場合はラセミ化と同時に副反応が併
発し、Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸メチルの
減少が顕著であった。

【００２５】反応終了液から蒸留で取得したＳ−アセチ
ル−β−メルカプトイソ酪酸メチルの比旋光度を比較す
ると、混合溶媒使用の方がメチルメタクリレート単独又
はＮ，　Ｎ−ジメチルホルムアミド単独よりも短時間で
ラセミ化ができることが判る。

【００２６】

【表３】

【００２７】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性カルボン酸エ
ステル　（Ｉ）　のラセミ化反応を、双極性非プロトン
性溶媒と不飽和カルボン酸エステル　（ＩＩ−１）　又
は　（ＩＩ−２）　との混合物中で行うことによって、
光学活性エステル　（Ｉ）　からのチオカルボン酸　（
Ｖ）の脱離が促進され、この脱離した不安定なチオカル
ボン酸　（Ｖ）　が安定化され、これによりチオカルボ
ン酸　（Ｖ）　が不飽和カルボン酸エステル　（ＩＩ−
１）　又は　（ＩＩ−２）　に効率的に再付加してラセ
ミ体のカルボン酸エステルが好収率で得られる。すなわ
ち本発明により上記の特定の混合溶媒を用いることによ
って、ラセミ化を良好な収率で短時間に行うことができ
る。

【００２８】さらに本発明の方法によれば、ラセミ体の
カルボン酸エステルを酵素により不斉加水分解して光学
活性カルボン酸を製造するにあたって、従来ラセミ化が
困難であるため残存する対掌体の光学活性カルボン酸エ
ステルを廃棄せざるをえず、原料の有効利用ができなか
ったという問題を解決できる。不斉加水分解と本発明に
よる残存光学活性カルボン酸エステルの再ラセミ化を繰
り返すことにより、原料のカルボン酸エステルを従来よ
り大幅に有効活用できるという優れた効果が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式　（Ｉ）　Ｒ１−ＣＯＳ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯ−
Ｒ３　　　（Ｉ）　（式中、Ｒ１はアルキル基、アラル
キル基又はアリール基、Ｒ２及びＲ３は各々独立にアル
キル基を示し、ｎは１又は２を示す）で表される光学活
性カルボン酸エステルを、ｎが１の場合は一般式　（Ｉ
Ｉ−１）ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ２）−ＣＯＯ−Ｒ３　　　　　
　　　　　　　　　　（ＩＩ−１）　（式中、Ｒ２及び
Ｒ３は上記の意味を有する）で表される不飽和カルボン
酸エステル又はｎが２の場合は一般式　（ＩＩ−２）　ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯ−Ｒ３　　　　　
　　　　　　（ＩＩ−２）　（式中、Ｒ２及びＲ３は上
記の意味を有する）で表される不飽和カルボン酸エステ
ルと双極性非プロトン性溶媒との混合物中でアミン化合
物と接触させることを特徴とする、光学活性カルボン酸
エステルのラセミ化方法。