JPH04217672A - ２，４−ピリミジンジオン誘導体および医薬組成物 - Google Patents
２，４−ピリミジンジオン誘導体および医薬組成物Info
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- JPH04217672A JPH04217672A JP3049912A JP4991291A JPH04217672A JP H04217672 A JPH04217672 A JP H04217672A JP 3049912 A JP3049912 A JP 3049912A JP 4991291 A JP4991291 A JP 4991291A JP H04217672 A JPH04217672 A JP H04217672A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２，４−ピリミジンジ
オン誘導体及びそれらを含有する医薬組成物に関する。 これらの化合物は、特にフリーラジカル阻止活性を有し
、生物学的膜脂質の過酸化阻止剤である。
オン誘導体及びそれらを含有する医薬組成物に関する。 これらの化合物は、特にフリーラジカル阻止活性を有し
、生物学的膜脂質の過酸化阻止剤である。
【０００２】
【従来の技術】尿酸及びそのＮ−メチル誘導体の幾つか
はインビトロでフリーラジカルを捕獲（ｔｒａｐ）する
ことが知られており、プロシーデングス・オブ・ナショ
ナル・アカデミィ・オブ・サイエンス・ユーエスエイ（
Ｐｒｏ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）７８、
６８５９（１９８１））には、尿酸がヒトにおいて酸素
含有ラジカルの毒性に対し保護の役割を果たし得ると記
載されている。しかしながら、尿酸は、本発明の化合物
に比べ膜脂質の過酸化を防止しないので、これらの反応
性物質のある種のものに対してしか有効でないことが判
明している。
はインビトロでフリーラジカルを捕獲（ｔｒａｐ）する
ことが知られており、プロシーデングス・オブ・ナショ
ナル・アカデミィ・オブ・サイエンス・ユーエスエイ（
Ｐｒｏ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）７８、
６８５９（１９８１））には、尿酸がヒトにおいて酸素
含有ラジカルの毒性に対し保護の役割を果たし得ると記
載されている。しかしながら、尿酸は、本発明の化合物
に比べ膜脂質の過酸化を防止しないので、これらの反応
性物質のある種のものに対してしか有効でないことが判
明している。
【０００３】
【発明の構成】本発明の化合物は、式：
【化３】
（式中、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の一種はＣ７−
Ｃ２０アルキル基を表わす一方、他はそれぞれＨ又はＣ
１−Ｃ３アルキル基を表わす。そしてＺ１及びＺ２はそ
れぞれＨを表すか又は両者が一緒になってカルボニル又
はチオカルボニル基を表わす。但し、Ｒ３又はＲ４の一
種は、Ｒ１がｎ−ドデシルを表わすとき、Ｈではない）
および、これらの化合物と医薬的に許容しうる無機及び
有機の酸との付加塩である。
Ｃ２０アルキル基を表わす一方、他はそれぞれＨ又はＣ
１−Ｃ３アルキル基を表わす。そしてＺ１及びＺ２はそ
れぞれＨを表すか又は両者が一緒になってカルボニル又
はチオカルボニル基を表わす。但し、Ｒ３又はＲ４の一
種は、Ｒ１がｎ−ドデシルを表わすとき、Ｈではない）
および、これらの化合物と医薬的に許容しうる無機及び
有機の酸との付加塩である。
【０００４】式Ｉの化合物は以下の方法によって製造さ
れうる。アミノ基：ＮＲ１Ｚ１を、式：
れうる。アミノ基：ＮＲ１Ｚ１を、式：
【化４】
の化合物の５の位置に導入するには、−式中、Ｚ１＝Ｒ
１＝Ｈの化合物を得るために、化合物Ｖのニトロソ化又
はニトロ化によりそれぞれ５位に導入された基ＮＯ又は
ＮＯ２を還元するか、−又は式中、Ｚ１＝ＨでＲ１がア
ルキルの化合物を得るために、化合物Ｖのブロム化によ
り得た５位でブロム化された誘導体とＨＮＲ１Ｚ１との
反応のいずれかによる。また、Ｚ１及びＺ２が一緒にな
って基カルボニル又はチオカルボニルを表わす化合物を
得るために、そしてそれぞれ尿素又はチオ尿素を式：
１＝Ｈの化合物を得るために、化合物Ｖのニトロソ化又
はニトロ化によりそれぞれ５位に導入された基ＮＯ又は
ＮＯ２を還元するか、−又は式中、Ｚ１＝ＨでＲ１がア
ルキルの化合物を得るために、化合物Ｖのブロム化によ
り得た５位でブロム化された誘導体とＨＮＲ１Ｚ１との
反応のいずれかによる。また、Ｚ１及びＺ２が一緒にな
って基カルボニル又はチオカルボニルを表わす化合物を
得るために、そしてそれぞれ尿素又はチオ尿素を式：
【
化５】 の化合物と反応させることができる。Ｒ１がアルキルで
Ｒ２がＨの場合、５の位置がカルバメートの中間体を経
てもよい。
化５】 の化合物と反応させることができる。Ｒ１がアルキルで
Ｒ２がＨの場合、５の位置がカルバメートの中間体を経
てもよい。
【０００５】以下にこの工程をより詳細に説明する。式
ＩＩの化合物
ＩＩの化合物
【化６】
（式中、Ｒ１はＨを表わし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉ
におけると同意義である）は、式ＩＩＩの誘導体から、
反応式（ａ）：
におけると同意義である）は、式ＩＩＩの誘導体から、
反応式（ａ）：
【化７】
によりホルムアミド（ＩＶ）を経るか、或いは触媒的水
素添加又は水性媒体中又はホルムアミド中亜ジチオン酸
アルカリ金属の反応により直接製造し得る。式（ＩＶ）
は、例えば亜ジチオン酸亜鉛又はアルカリ金属塩とギ酸
との反応により得られる。
素添加又は水性媒体中又はホルムアミド中亜ジチオン酸
アルカリ金属の反応により直接製造し得る。式（ＩＶ）
は、例えば亜ジチオン酸亜鉛又はアルカリ金属塩とギ酸
との反応により得られる。
【０００６】式ＩＩＩの幾つかの誘導体は既知で、他は
それ自体公知の手段で、式Ｖ：
それ自体公知の手段で、式Ｖ：
【化８】
のピリミビンジオン類（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式
Ｉにおけると同意義である）に亜硝酸アルキルに、例え
ば亜硝酸イソアミル、又は亜ジチオン酸アルカリ金属塩
を反応させることにより製造しうる。
Ｉにおけると同意義である）に亜硝酸アルキルに、例え
ば亜硝酸イソアミル、又は亜ジチオン酸アルカリ金属塩
を反応させることにより製造しうる。
【０００７】式ＩＩ（式中、Ｒ１はＨを表わす）の化合
物は、又、６−クロロ−２，４−ピリミジンジオンから
反応式（ｂ）：
物は、又、６−クロロ−２，４−ピリミジンジオンから
反応式（ｂ）：
【化９】
に従い、ありきたりの方法、例えばリービッヒズ・アン
ナーレン・デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．
Ｃｈｅｍ．）６７７、１１３（１９６４）に記載された
ものを適用して製造しうる。
ナーレン・デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．
Ｃｈｅｍ．）６７７、１１３（１９６４）に記載された
ものを適用して製造しうる。
【０００８】式ＩＩ（式中、Ｒ１はアルキル基である）
の化合物は、式ＶＩ：
の化合物は、式ＶＩ：
【化１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉにおけると同意義で
ある）のブロム化誘導体にアミンＲ１ＮＨ２を反応させ
ることにより製造できる。誘導体（ＶＩ）は、リービッ
ヒズ・アンナーレン・デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）１８４７〜５４（１９７９）に
記載されるように化合物（Ｖ）への、酢酸中ブロム又は
酢酸および酢酸無水物の混合物中Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミドの反応により得られ、Ｒ３がＨを表わす場合、ブロ
ム化の前に、例えばベンジル基で窒素を保護し、Ｒ１Ｎ
Ｈ２との反応後、触媒的水素化によりこれを除去するこ
とが好ましい。
ある）のブロム化誘導体にアミンＲ１ＮＨ２を反応させ
ることにより製造できる。誘導体（ＶＩ）は、リービッ
ヒズ・アンナーレン・デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）１８４７〜５４（１９７９）に
記載されるように化合物（Ｖ）への、酢酸中ブロム又は
酢酸および酢酸無水物の混合物中Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミドの反応により得られ、Ｒ３がＨを表わす場合、ブロ
ム化の前に、例えばベンジル基で窒素を保護し、Ｒ１Ｎ
Ｈ２との反応後、触媒的水素化によりこれを除去するこ
とが好ましい。
【０００９】式ＶＩＩ：
【化１１】
（式中、Ｒ１ないしＲ４は式Ｉにおけると同意義であり
、ＺはＯ又はＳである）の化合物は、式ＩＩのジアミノ
ピリミジンジオン類への尿素又はチオ尿素の作用により
製造しうるし、生成物、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
＝Ｈ又はＣＨ３のためにはリービッヒズ・アンナーレン
・デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ
．）２０３０（１９７４）に記載された方法を適用する
。
、ＺはＯ又はＳである）の化合物は、式ＩＩのジアミノ
ピリミジンジオン類への尿素又はチオ尿素の作用により
製造しうるし、生成物、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
＝Ｈ又はＣＨ３のためにはリービッヒズ・アンナーレン
・デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ
．）２０３０（１９７４）に記載された方法を適用する
。
【００１０】Ｒ１がアルキル基を表わす場合、式ＶＩＩ
の化合物は、好ましくはリービッヒズ・アンナーレン・
デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．
）１８４７〜５４（１９７９）に記載された工程を適用
してＲ１＝ＣＨ３の化合物ＩＩを製造しうる。Ｒ２＝Ｒ
３＝Ｒ４＝Ｈの化合物については、Ｒ３が結合している
窒素をブロックすることが必要であり、反応式は以下の
通りである：
の化合物は、好ましくはリービッヒズ・アンナーレン・
デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．
）１８４７〜５４（１９７９）に記載された工程を適用
してＲ１＝ＣＨ３の化合物ＩＩを製造しうる。Ｒ２＝Ｒ
３＝Ｒ４＝Ｈの化合物については、Ｒ３が結合している
窒素をブロックすることが必要であり、反応式は以下の
通りである：
【化１２】
カーバメートは、ありきたりの手段で塩基の存在下、化
合物（ＩＩ）（式中、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ６
およびＲ４＝Ｈである）にクロロギ酸のアルキルを反応
させることにより製造され、一方、環化は、極性溶媒、
例えばアルコール中、塩基性媒体中で又はリービッヒズ
・アンナーレン・デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．）１８４７（１９７９）に記載される
ように溶媒を用いることなく、封管中、ナトリウムアル
コラートの存在下、長時間加熱することにより実施され
る。
合物（ＩＩ）（式中、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ６
およびＲ４＝Ｈである）にクロロギ酸のアルキルを反応
させることにより製造され、一方、環化は、極性溶媒、
例えばアルコール中、塩基性媒体中で又はリービッヒズ
・アンナーレン・デア・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．）１８４７（１９７９）に記載される
ように溶媒を用いることなく、封管中、ナトリウムアル
コラートの存在下、長時間加熱することにより実施され
る。
【００１１】出発の６−アミノピリミジンジオン類（Ｖ
）は、その原理は既知であり、特に化合物（式中、Ｒ２
、Ｒ３及びＲ４が同一又は異なって、Ｈ又はＣＨ３を表
わす）について記載されている工程により製造される。 即ち、式Ｖ：
）は、その原理は既知であり、特に化合物（式中、Ｒ２
、Ｒ３及びＲ４が同一又は異なって、Ｈ又はＣＨ３を表
わす）について記載されている工程により製造される。 即ち、式Ｖ：
【化１３】
（式中、Ｒ３はＨ以外のものであり、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈで
ある）の化合物は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）
６３、２５６７（１９４１）に記載される工程により、
アルコール中、反応式（ｃ）：
ある）の化合物は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）
６３、２５６７（１９４１）に記載される工程により、
アルコール中、反応式（ｃ）：
【化１４】
（式中、Ｒ及びＲ’はＣ１−Ｃ４アルキル基を表わす）
に従って製造される。
に従って製造される。
【００１２】化合物（Ｖ）（式中、Ｒ３とＲ４はＨ以外
である）を得るために、式Ｖａの化合物を、塩基性媒体
中、化合物Ｒ４Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）
で処理し、又はＲ４がＣＨ３を表わす場合、好ましくは
（ＣＨ３）２ＳＯ４で処理する。
である）を得るために、式Ｖａの化合物を、塩基性媒体
中、化合物Ｒ４Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）
で処理し、又はＲ４がＣＨ３を表わす場合、好ましくは
（ＣＨ３）２ＳＯ４で処理する。
【００１３】式Ｖ（式中、Ｒ３及びＲ４はＨを表わす）
の化合物は、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２０、１１８
６（１９７７）に記載されるように、反応式（ｄ）：
の化合物は、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２０、１１８
６（１９７７）に記載されるように、反応式（ｄ）：
【化１５】
に従って、酸媒体中、既知化合物６−クロロピリミジン
ジオンへのＲ２ＮＨ２の作用により、又はＲ２ＮＨ２−
ＨＣｌの存在下、Ｒ２ＮＨ２と化合物（Ｖ）（式中、Ｒ
２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）の溶融により製造される。
ジオンへのＲ２ＮＨ２の作用により、又はＲ２ＮＨ２−
ＨＣｌの存在下、Ｒ２ＮＨ２と化合物（Ｖ）（式中、Ｒ
２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）の溶融により製造される。
【００１４】式Ｖ（式中、Ｒ２及びＲ３はＨを表わす）
の化合物は、リービッヒズ・アンナーレン・デア・ヘミ
ー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）６３１、
１６８（１９６０）に記載される工程により、反応式（
ｅ）：
の化合物は、リービッヒズ・アンナーレン・デア・ヘミ
ー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）６３１、
１６８（１９６０）に記載される工程により、反応式（
ｅ）：
【化１６】
（式中、ＲとＲ’はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキル基を表
わす）に従って、リービッヒズ・アンナーレン・デア・
ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）６１
２、１５８（１９５８）に記載される手順を適用して製
造される。
わす）に従って、リービッヒズ・アンナーレン・デア・
ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）６１
２、１５８（１９５８）に記載される手順を適用して製
造される。
【００１５】アミン官能基を有する式Ｉの化合物の塩は
、溶液中、アミンへの少なくとも１当量の酸の作用によ
り製造される。それらは沈澱により又は溶媒の蒸発によ
り分離し、必要により再結晶により精製する。
、溶液中、アミンへの少なくとも１当量の酸の作用によ
り製造される。それらは沈澱により又は溶媒の蒸発によ
り分離し、必要により再結晶により精製する。
【００１６】本発明の他の目的は、有効成分として、式
Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の一種はＣ７−Ｃ
２０アルキルを表わし、他はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキル
を表わし、Ｚ１及びＺ２はＨを表わすか、両者が一緒に
なってカルボニル又はチオカルボニルを表わす）の化合
物の少なくとも一種、または医薬的に許容しうる酸との
塩の少なくとも一種を含む医薬組成物及び医学的生成物
であり、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の一種がＣ１２
−Ｃ２０アルキル基を表わす化合物は特に好ましい。
Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の一種はＣ７−Ｃ
２０アルキルを表わし、他はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキル
を表わし、Ｚ１及びＺ２はＨを表わすか、両者が一緒に
なってカルボニル又はチオカルボニルを表わす）の化合
物の少なくとも一種、または医薬的に許容しうる酸との
塩の少なくとも一種を含む医薬組成物及び医学的生成物
であり、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の一種がＣ１２
−Ｃ２０アルキル基を表わす化合物は特に好ましい。
【００１７】過剰量のフリーラジカルの存在が多くの病
理学的状態に検出され、リウマチ様動脈炎、自己免疫疾
患、鉄負荷、脳及び心臓の虚血続発症並びに幾つかの眼
科病理学（ｏｃｕｌａｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）
に観察される組織破壊が一般にフリーラジカル形成によ
ることが今日証明されている。即ち、上記の疾病並びに
多分、フリーラジカルが観察される変性現象と関連して
いる中年の疾病の処置において、これらの非常に反応性
に富んだの物質の形成を予防的に又は治療的に防止する
化合物のヒトへの投与を考慮することが可能である。
理学的状態に検出され、リウマチ様動脈炎、自己免疫疾
患、鉄負荷、脳及び心臓の虚血続発症並びに幾つかの眼
科病理学（ｏｃｕｌａｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）
に観察される組織破壊が一般にフリーラジカル形成によ
ることが今日証明されている。即ち、上記の疾病並びに
多分、フリーラジカルが観察される変性現象と関連して
いる中年の疾病の処置において、これらの非常に反応性
に富んだの物質の形成を予防的に又は治療的に防止する
化合物のヒトへの投与を考慮することが可能である。
【００１８】フリーラジカル中、遊離酸素によるもの、
特に水酸ラジカルＯＨ−が重要な役割を有することが知
られ、一方、現在、インビボでこれらのラジカルを直接
測定することはまだ不可能である。この濃度はインビト
ロで種々のフリーラジカルの中和及び特にその結果、イ
ンビボで細胞障害性アルデヒドを形成し、細胞膜の破壊
がそれらの透過性を増大させる膜脂質の過酸化を研究す
ることにより測定できる。
特に水酸ラジカルＯＨ−が重要な役割を有することが知
られ、一方、現在、インビボでこれらのラジカルを直接
測定することはまだ不可能である。この濃度はインビト
ロで種々のフリーラジカルの中和及び特にその結果、イ
ンビボで細胞障害性アルデヒドを形成し、細胞膜の破壊
がそれらの透過性を増大させる膜脂質の過酸化を研究す
ることにより測定できる。
【００１９】生成物ＸＨのフリーラジカル阻害作用は、
反応ＤＰＰＨ．＋ＸＨ→ＤＰＰＨ２＋Ｘ．において、生
成物ＸＨによる、２０℃で安定な１，１−ジフェニル−
２−ピクリルヒドラジルラジカル（ＤＰＰＨ．）の中和
を測定することによりインビトロで一般に測定できる。 ＤＰＰＨ．ラジカルの消失は、その波長でラジカルがヒ
ドラジン分子ＤＰＰＨ２に比べ、放射線を強く吸収する
５１７ｎｍでスペクトル光度測定法により検討する。こ
の方法は、特にフリーラジカル・イン・バイオロジィ・
アンド・メディシン（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌｓ
ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ）３、２５１〜２５７（１９８７）に尿酸及びその
Ｎ−メチル誘導体について記載されている。
反応ＤＰＰＨ．＋ＸＨ→ＤＰＰＨ２＋Ｘ．において、生
成物ＸＨによる、２０℃で安定な１，１−ジフェニル−
２−ピクリルヒドラジルラジカル（ＤＰＰＨ．）の中和
を測定することによりインビトロで一般に測定できる。 ＤＰＰＨ．ラジカルの消失は、その波長でラジカルがヒ
ドラジン分子ＤＰＰＨ２に比べ、放射線を強く吸収する
５１７ｎｍでスペクトル光度測定法により検討する。こ
の方法は、特にフリーラジカル・イン・バイオロジィ・
アンド・メディシン（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌｓ
ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ）３、２５１〜２５７（１９８７）に尿酸及びその
Ｎ−メチル誘導体について記載されている。
【００２０】本発明の化合物の投与量は、この試験で尿
酸の投与量に比べて活性である。酸素含有フリーラジカ
ルによる脂質過酸化、特に重要な鉄の存在下の過酸化の
阻止は、スーパーオキサイドイオン生産物、例えばジヒ
ドロキシフマル酸との接触でもたらされるミトコンドリ
アの懸濁液中に形成するマロンアルデヒドの量を測定す
ることによりインビトロで測定した。
酸の投与量に比べて活性である。酸素含有フリーラジカ
ルによる脂質過酸化、特に重要な鉄の存在下の過酸化の
阻止は、スーパーオキサイドイオン生産物、例えばジヒ
ドロキシフマル酸との接触でもたらされるミトコンドリ
アの懸濁液中に形成するマロンアルデヒドの量を測定す
ることによりインビトロで測定した。
【００２１】尿酸は、この試験で不活性であり、これに
対し本発明の化合物は、ドラッグス・オブ・ザ・フュー
チャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒ
ｅ， １４（２）巻、１４３〜１５２（１９８９）に記
載される２−アミノステロイド類、特に２１−｛４−［
３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジン］−１
−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ−１，４，
９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン（化合物Ａ）
と類似の活性度を有する。
対し本発明の化合物は、ドラッグス・オブ・ザ・フュー
チャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒ
ｅ， １４（２）巻、１４３〜１５２（１９８９）に記
載される２−アミノステロイド類、特に２１−｛４−［
３，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジン］−１
−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ−１，４，
９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン（化合物Ａ）
と類似の活性度を有する。
【００２２】活性成分として、式Ｉの化合物の少なくと
も一種又は医薬的に許容され得る酸との塩の少なくとも
一種を含む本発明による医薬組成物は、フリーラジカル
の存在と関連した変性現象の予防又は治療処置用に経口
的に、非経口的に、経粘膜的に又は経皮的に投与しうる
。１回又は１日投与量は、化合物、疾病の性質及び過酷
さ、患者の体重と状態及び投与経路による。一般に、経
口投与１回用量は大人で１ｍｇから５００ｍｇであり、
静脈注射では０．１から２５ｍｇである。式Ｉの化合物
及び医薬的に許容され得る酸との塩は、さらに、皮膚老
化に対する化粧用組成物に用いる。
も一種又は医薬的に許容され得る酸との塩の少なくとも
一種を含む本発明による医薬組成物は、フリーラジカル
の存在と関連した変性現象の予防又は治療処置用に経口
的に、非経口的に、経粘膜的に又は経皮的に投与しうる
。１回又は１日投与量は、化合物、疾病の性質及び過酷
さ、患者の体重と状態及び投与経路による。一般に、経
口投与１回用量は大人で１ｍｇから５００ｍｇであり、
静脈注射では０．１から２５ｍｇである。式Ｉの化合物
及び医薬的に許容され得る酸との塩は、さらに、皮膚老
化に対する化粧用組成物に用いる。
【００２３】以下において、本発明の化合物の例、製造
方法、及びフリーラジカル阻止及び脂質過酸化阻止活性
の研究の間に得られた結果、並びに上記の対照化合物Ａ
のそれらを記載する。分離された化合物の元素分析結果
は、それらの実験式と矛盾しない。記載した融点は瞬間
的である。１ＨＮＭＲスペクトルは内部標準としてテト
ラメチルシランを伴う重水素を含むジメチルスルホキシ
ドの溶液中でプロットした。
方法、及びフリーラジカル阻止及び脂質過酸化阻止活性
の研究の間に得られた結果、並びに上記の対照化合物Ａ
のそれらを記載する。分離された化合物の元素分析結果
は、それらの実験式と矛盾しない。記載した融点は瞬間
的である。１ＨＮＭＲスペクトルは内部標準としてテト
ラメチルシランを伴う重水素を含むジメチルスルホキシ
ドの溶液中でプロットした。
【００２４】式Ｖの６−アミノ−２，４−ピリミジンジ
オンの製造の実施例を第一に記載する。 Ａ） ６−アルキルアミノ−２，４−ピリミジンジオン
ｉ） 式Ｖ： Ｒ２＝Ｃ１２Ｈ２５， Ｒ３＝Ｈ，
Ｒ４＝Ｈ７．５ｇの６−アミノ−２，４−ピリミジンジ
オン、１２ｇのドデシルアミン及び１２ｇのドデシルア
ミン塩酸塩の混合物を１６０℃で３時間保持する。次い
で反応混合物を室温に戻したのち、１００ｍｌのエタノ
ールを加える。固体を濾過により分離し、次いで数分間
２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液１００ｍｌに懸濁する。存在して
いる固体を分離して酢酸から再結晶する。融点２５０℃
以上の７ｇの予想された生成物が得られる。ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ）δ： ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（
ｍ，１８Ｈ）、１，５０（ｍ，２Ｈ）、２，９８（ｑ，
２Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｔ，１Ｈ）
、９．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）。ｉ
ｉ） 式Ｖ（式中、Ｒ２＝Ｃ１６Ｈ３３、Ｒ３＝Ｈ及び
Ｒ４＝Ｈ）の誘導体（融点２５０℃以上）をヘキサデシ
ルアミンから同一手段で製造する。
オンの製造の実施例を第一に記載する。 Ａ） ６−アルキルアミノ−２，４−ピリミジンジオン
ｉ） 式Ｖ： Ｒ２＝Ｃ１２Ｈ２５， Ｒ３＝Ｈ，
Ｒ４＝Ｈ７．５ｇの６−アミノ−２，４−ピリミジンジ
オン、１２ｇのドデシルアミン及び１２ｇのドデシルア
ミン塩酸塩の混合物を１６０℃で３時間保持する。次い
で反応混合物を室温に戻したのち、１００ｍｌのエタノ
ールを加える。固体を濾過により分離し、次いで数分間
２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液１００ｍｌに懸濁する。存在して
いる固体を分離して酢酸から再結晶する。融点２５０℃
以上の７ｇの予想された生成物が得られる。ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ）δ： ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（
ｍ，１８Ｈ）、１，５０（ｍ，２Ｈ）、２，９８（ｑ，
２Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｔ，１Ｈ）
、９．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）。ｉ
ｉ） 式Ｖ（式中、Ｒ２＝Ｃ１６Ｈ３３、Ｒ３＝Ｈ及び
Ｒ４＝Ｈ）の誘導体（融点２５０℃以上）をヘキサデシ
ルアミンから同一手段で製造する。
【００２５】
Ｂ） １−アルキル−６−アミノ−２，４−ピリミジン
ジオン式 Ｖ： Ｒ３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ
４＝Ｈ１７．６ｇのシアノ酢酸エチルと３５ｇのドデシ
ル尿素を１００ｍｌのエタノール中４ｇのナトリウムで
製造されたナトリウムエチラートの溶液に加える。媒体
をその還流温度に７時間保持し、次いで混合物を室温に
戻した後、濃ＨＣｌ水溶液を酸性ｐＨまで加え、次に２
００ｍｌの水を加える。形成する沈澱を濾過により分離
し、エタノールから再結晶する。融点２５０℃以上の所
望の生成物２９ｇが分離される。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
）δ： ０．８７（ｔ，３Ｈ）、１．２６（ｍ．１８Ｈ
）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、４
．５８（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｍ，２Ｈ）。
ジオン式 Ｖ： Ｒ３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ
４＝Ｈ１７．６ｇのシアノ酢酸エチルと３５ｇのドデシ
ル尿素を１００ｍｌのエタノール中４ｇのナトリウムで
製造されたナトリウムエチラートの溶液に加える。媒体
をその還流温度に７時間保持し、次いで混合物を室温に
戻した後、濃ＨＣｌ水溶液を酸性ｐＨまで加え、次に２
００ｍｌの水を加える。形成する沈澱を濾過により分離
し、エタノールから再結晶する。融点２５０℃以上の所
望の生成物２９ｇが分離される。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
）δ： ０．８７（ｔ，３Ｈ）、１．２６（ｍ．１８Ｈ
）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、４
．５８（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｍ，２Ｈ）。
【００２６】
Ｃ） １−アルキル−３−アルキル−６−アミノ−２，
４−ピリミジンジオン式Ｖ： Ｒ３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３ Ｂで製造された６−アミノ−
１−ドデシル−２，４−ピリミジンジオン２．９５ｇを
１０ｍｌの水性ＮａＯＨ溶液及び１０ｍｌのエタノール
に懸濁し、１．３ｇの（ＣＨ３）２ＳＯ４を６０℃で加
える。加温を媒体のｐＨがほとんど中性になるまで保持
し、次いでＮ水性ＮａＯＨ溶液を塩基性ｐＨまで加え、
冷却後、溶液をクロロホルムで抽出する。有機相を水洗
し、乾燥して乾固させ、融点７４℃の予想生成物２．３
５ｇを得る。
４−ピリミジンジオン式Ｖ： Ｒ３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ
２＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３ Ｂで製造された６−アミノ−
１−ドデシル−２，４−ピリミジンジオン２．９５ｇを
１０ｍｌの水性ＮａＯＨ溶液及び１０ｍｌのエタノール
に懸濁し、１．３ｇの（ＣＨ３）２ＳＯ４を６０℃で加
える。加温を媒体のｐＨがほとんど中性になるまで保持
し、次いでＮ水性ＮａＯＨ溶液を塩基性ｐＨまで加え、
冷却後、溶液をクロロホルムで抽出する。有機相を水洗
し、乾燥して乾固させ、融点７４℃の予想生成物２．３
５ｇを得る。
【００２７】
Ｄ） ３−アルキル−６−アミノ−２，４−ピリミジン
ジオン式Ｖ： Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ１２Ｈ２
５ ａ） ３５ｇのドデシル尿素及び２４．３ｇの
マロン酸エチルを３．５ｇのナトリウムから調製したナ
トリウムエチラートの溶液１５０ｍｌに加える。混合物
を８時間その還流温度に保持し、室温にもどしたのち、
濃水性塩酸溶液を酸性ｐＨまで加える。次いで沈澱を濾
過により分離し、水で洗浄後、エタノールから再結晶す
る。３０ｇの１−ドデシル−２，４，６−ピリミジント
リエンが得られる。Ｍ．Ｐ．１２９〜１３０℃。
ジオン式Ｖ： Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ１２Ｈ２
５ ａ） ３５ｇのドデシル尿素及び２４．３ｇの
マロン酸エチルを３．５ｇのナトリウムから調製したナ
トリウムエチラートの溶液１５０ｍｌに加える。混合物
を８時間その還流温度に保持し、室温にもどしたのち、
濃水性塩酸溶液を酸性ｐＨまで加える。次いで沈澱を濾
過により分離し、水で洗浄後、エタノールから再結晶す
る。３０ｇの１−ドデシル−２，４，６−ピリミジント
リエンが得られる。Ｍ．Ｐ．１２９〜１３０℃。
【００２８】
ｂ） ａ）に従って得られる生成物３０ｇを１３．５
ｍｌの水に懸濁し、１０２ｍｌのＰＯＣｌ３を滴下しつ
つ添加する。 次いで混合物をその環流温度に１時間保持し、その後、
過剰のＰＯＣｌ３を減圧下に留去する。残渣を砕氷中に
注ぎ、形成する沈殿を分離する。水で洗浄した後、水／
メタノール混合物から再結晶し、融点１５６−１５７℃
の６−クロロ−３−ドデシル−２，４−ピリミジンジオ
ン２０．５ｇを得る。
ｍｌの水に懸濁し、１０２ｍｌのＰＯＣｌ３を滴下しつ
つ添加する。 次いで混合物をその環流温度に１時間保持し、その後、
過剰のＰＯＣｌ３を減圧下に留去する。残渣を砕氷中に
注ぎ、形成する沈殿を分離する。水で洗浄した後、水／
メタノール混合物から再結晶し、融点１５６−１５７℃
の６−クロロ−３−ドデシル−２，４−ピリミジンジオ
ン２０．５ｇを得る。
【００２９】
ｃ） ｂ）に従って得られるクロロ化誘導体３０ｇと
１５０ｇのベンジルアミンの混合物を１７０℃で１時間
保持する。媒体を室温にもどした後、１００ｍｌの水を
加えて現れる沈殿を分離する。メタノール及びエチルエ
ーテルで洗浄後、６−ベンジルアミノ−３−ドデシル−
２，４−ピリミジンジオン２５．１３ｇ、融点１９１℃
が回収される。
１５０ｇのベンジルアミンの混合物を１７０℃で１時間
保持する。媒体を室温にもどした後、１００ｍｌの水を
加えて現れる沈殿を分離する。メタノール及びエチルエ
ーテルで洗浄後、６−ベンジルアミノ−３−ドデシル−
２，４−ピリミジンジオン２５．１３ｇ、融点１９１℃
が回収される。
【００３０】
ｃ）に従って得られる化合物２５ｇと４ｇの炭素上パラ
ジウム（１０％Ｐｄ）を水素化装置中４００ｍｌの無水
エタノールに懸濁し、そこで、３ＭＰａの水素圧と８０
℃の温度を６時間保つ。溶媒がまだ熱い間に濾過して触
媒を除去し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣の固体をエ
チルエーテルで洗浄する。１７．０２ｇの６−アミノ−
３−ドデシル−２，４−ピリミジンジオン、融点２４２
℃が得られる。
ジウム（１０％Ｐｄ）を水素化装置中４００ｍｌの無水
エタノールに懸濁し、そこで、３ＭＰａの水素圧と８０
℃の温度を６時間保つ。溶媒がまだ熱い間に濾過して触
媒を除去し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣の固体をエ
チルエーテルで洗浄する。１７．０２ｇの６−アミノ−
３−ドデシル−２，４−ピリミジンジオン、融点２４２
℃が得られる。
【００３１】ついで、式ＩＩＩの化合物の製造を記載す
る。Ｅ） ６−アミノ−１−ドデシル−５−ニトロソ
−２，４−ピリミジンジオン（式ＩＩＩ；Ｒ２＝Ｈ、Ｒ
３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ＝Ｈ）５ｍｌの亜硝酸イソアミル
を、５ｇの６−アミノ−１−ドデシル−２，４−ピリミ
ジンジオンを懸濁させた１２０ｍｌのエタノールに滴加
し、次いで２滴の濃縮水性ＨＣｌ溶液を加える。室温で
撹拌して３時間後、形成する紫色結晶を分離してエタノ
ールから再結晶する、４．３５ｇの予想生成物、融点２
０６℃が得られる。
る。Ｅ） ６−アミノ−１−ドデシル−５−ニトロソ
−２，４−ピリミジンジオン（式ＩＩＩ；Ｒ２＝Ｈ、Ｒ
３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ＝Ｈ）５ｍｌの亜硝酸イソアミル
を、５ｇの６−アミノ−１−ドデシル−２，４−ピリミ
ジンジオンを懸濁させた１２０ｍｌのエタノールに滴加
し、次いで２滴の濃縮水性ＨＣｌ溶液を加える。室温で
撹拌して３時間後、形成する紫色結晶を分離してエタノ
ールから再結晶する、４．３５ｇの予想生成物、融点２
０６℃が得られる。
【００３２】後者の生成物は互変異性式：
【化１７】
によっても表しうる。Ｅにに記載される手順を用いて、
式の第１表中に示す性質の化合物群を製造した。
式の第１表中に示す性質の化合物群を製造した。
【００３３】
実施例１
５，６−ジアミノ−１−ドデシル−３−メチル−２，４
−ピリミジンジオン（式（Ｉ）：Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ、Ｒ１
＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ４＝ＣＨ３）ａ）
ギ酸１００ｍｌ中に実施例Ｃの化合物４．３５ｇを入れ
還流温度で維持した溶液に亜鉛末４ｇを少しずつ加え、
還流下１時間後、混合物を熱時濾過し、溶媒を減圧下濾
液から蒸発させた。ＣＨ３ＯＨ３０ｍｌを残留物に注ぎ
、沈殿物を単離した。融点２１５℃の６−アミノ−１−
ドデシル−５−ホルミルアミノ−３−メチル−２，４−
ピリミジンジオン３．８５ｇが得られた。 ｂ）ａ）で得られた化合物３．６３ｇをＣＨ３ＯＨ１０
０ｍｌに溶解し、塩酸ガスをおだやかに１５分間吹き込
むことにより導入した。溶液をその後還流温度で３時間
維持し、そのあと０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、融
点１９５℃の最終生成物のモノ塩酸塩３．２１ｇを単離
した。ジアミンはその塩酸塩のＣＨ３ＯＨ中懸濁液を濃
ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理することにより製造することが
できる。
−ピリミジンジオン（式（Ｉ）：Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ、Ｒ１
＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ４＝ＣＨ３）ａ）
ギ酸１００ｍｌ中に実施例Ｃの化合物４．３５ｇを入れ
還流温度で維持した溶液に亜鉛末４ｇを少しずつ加え、
還流下１時間後、混合物を熱時濾過し、溶媒を減圧下濾
液から蒸発させた。ＣＨ３ＯＨ３０ｍｌを残留物に注ぎ
、沈殿物を単離した。融点２１５℃の６−アミノ−１−
ドデシル−５−ホルミルアミノ−３−メチル−２，４−
ピリミジンジオン３．８５ｇが得られた。 ｂ）ａ）で得られた化合物３．６３ｇをＣＨ３ＯＨ１０
０ｍｌに溶解し、塩酸ガスをおだやかに１５分間吹き込
むことにより導入した。溶液をその後還流温度で３時間
維持し、そのあと０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、融
点１９５℃の最終生成物のモノ塩酸塩３．２１ｇを単離
した。ジアミンはその塩酸塩のＣＨ３ＯＨ中懸濁液を濃
ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理することにより製造することが
できる。
【００３４】
実施例２−８
第２表に示した特性をもつ式Ｉ（式中、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｈ
）の化合物は実施例１の方法を適用することにより製造
した。 実施例 Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３
Ｒ４ 融点℃（塩） ２
Ｈ Ｈ Ｃ１２Ｈ２５
Ｈ ２３７ ３
Ｈ Ｈ Ｈ
Ｃ１２Ｈ２５ ＞２５０（塩酸） ４
Ｈ Ｃ１６Ｈ３３ Ｈ
Ｈ ２４２（塩酸）
５ Ｈ Ｃ１２Ｈ２５ Ｈ
Ｈ ＞２００（塩酸）
６ Ｈ Ｈ Ｃ
６Ｈ１３ Ｈ ＞２００（塩酸）
７ Ｈ Ｈ
Ｃ１０Ｈ２１ Ｈ ＞２５０（塩
酸） ８ Ｈ Ｈ
Ｃ８Ｈ１７ Ｈ ＞２００（
塩酸）ＮＭＲ 実施例７：（５００ＭＨｚ）δ：０．
８４（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１４Ｈ）、１．５１
（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，
２Ｈ）、９．７５（ｓ，３Ｈ）、１１．１０（ｓ，１Ｈ
）実施例８：（２５０ＭＨｚ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ
）、１．２５（ｍ，１０Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、
３．８０（ｔ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、９．４
６（ｓ，３Ｈ）、１１．１３（ｓ，１Ｈ）
）の化合物は実施例１の方法を適用することにより製造
した。 実施例 Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３
Ｒ４ 融点℃（塩） ２
Ｈ Ｈ Ｃ１２Ｈ２５
Ｈ ２３７ ３
Ｈ Ｈ Ｈ
Ｃ１２Ｈ２５ ＞２５０（塩酸） ４
Ｈ Ｃ１６Ｈ３３ Ｈ
Ｈ ２４２（塩酸）
５ Ｈ Ｃ１２Ｈ２５ Ｈ
Ｈ ＞２００（塩酸）
６ Ｈ Ｈ Ｃ
６Ｈ１３ Ｈ ＞２００（塩酸）
７ Ｈ Ｈ
Ｃ１０Ｈ２１ Ｈ ＞２５０（塩
酸） ８ Ｈ Ｈ
Ｃ８Ｈ１７ Ｈ ＞２００（
塩酸）ＮＭＲ 実施例７：（５００ＭＨｚ）δ：０．
８４（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１４Ｈ）、１．５１
（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，
２Ｈ）、９．７５（ｓ，３Ｈ）、１１．１０（ｓ，１Ｈ
）実施例８：（２５０ＭＨｚ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ
）、１．２５（ｍ，１０Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、
３．８０（ｔ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）、９．４
６（ｓ，３Ｈ）、１１．１３（ｓ，１Ｈ）
【００３５】
実施例９および１０
３−ドデシル−１−メチル−２，６，８（１Ｈ，３Ｈ，
９Ｈ）−プリントリオン（式Ｉ：Ｚ１およびＺ２＝ＣＯ
、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ４＝ＣＨ３
）実施例１で得られた化合物８００ｍｇと尿素１ｇの混
合物を１時間１８０℃で維持した。室温で水２０ｍｌを
混合物に注ぎ、固体を単離し、エタノールで洗浄および
酢酸で再結晶した。融点２６６℃の所望の生成物６８０
ｍｇをそれにより単離した。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ
：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１８Ｈ）、１
．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．７７
（ｔ，２Ｈ）、１０．７９（ｓ，１Ｈ）、１１．８９（
ｓ，１Ｈ）チオ尿素を用いて同様の製法を適用し、融点
が２５０℃より上である３−オクチル−２，６（１Ｈ，
３Ｈ，９Ｈ）−プリンジオン−８−チオンを得た。ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２４
（ｍ，１２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、１１．２４（
ｓ，１Ｈ）、１２．９８（ｓ，１Ｈ）、１３．４７（ｓ
，１Ｈ）
９Ｈ）−プリントリオン（式Ｉ：Ｚ１およびＺ２＝ＣＯ
、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ４＝ＣＨ３
）実施例１で得られた化合物８００ｍｇと尿素１ｇの混
合物を１時間１８０℃で維持した。室温で水２０ｍｌを
混合物に注ぎ、固体を単離し、エタノールで洗浄および
酢酸で再結晶した。融点２６６℃の所望の生成物６８０
ｍｇをそれにより単離した。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ
：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１８Ｈ）、１
．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．７７
（ｔ，２Ｈ）、１０．７９（ｓ，１Ｈ）、１１．８９（
ｓ，１Ｈ）チオ尿素を用いて同様の製法を適用し、融点
が２５０℃より上である３−オクチル−２，６（１Ｈ，
３Ｈ，９Ｈ）−プリンジオン−８−チオンを得た。ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２４
（ｍ，１２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、１１．２４（
ｓ，１Ｈ）、１２．９８（ｓ，１Ｈ）、１３．４７（ｓ
，１Ｈ）
【００３６】
実施例１１−１６
第３表に示した特性をもつ式Ｉ（式中、Ｚ１およびＺ２
にはＣ＝Ｏが存在する）の化合物を実施例９に記載され
た方法を適用することにより製造した。 実施例 Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３
Ｒ４ 融点℃（塩） １１
Ｈ Ｈ Ｈ
Ｃ１２Ｈ２５ ＞２５０ １２
Ｈ Ｃ１２Ｈ２５ Ｈ Ｈ
＞２５０ １３ Ｈ
Ｃ１６Ｈ３３ Ｈ Ｈ
＞２５０ １４ Ｈ
Ｈ Ｃ１２Ｈ２５ Ｈ
＞２５０ １５ Ｈ Ｈ
Ｃ８Ｈ１７ Ｈ ＞２
５０ １６ Ｈ Ｈ
Ｃ１０Ｈ２１ Ｈ ＞２５０
にはＣ＝Ｏが存在する）の化合物を実施例９に記載され
た方法を適用することにより製造した。 実施例 Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３
Ｒ４ 融点℃（塩） １１
Ｈ Ｈ Ｈ
Ｃ１２Ｈ２５ ＞２５０ １２
Ｈ Ｃ１２Ｈ２５ Ｈ Ｈ
＞２５０ １３ Ｈ
Ｃ１６Ｈ３３ Ｈ Ｈ
＞２５０ １４ Ｈ
Ｈ Ｃ１２Ｈ２５ Ｈ
＞２５０ １５ Ｈ Ｈ
Ｃ８Ｈ１７ Ｈ ＞２
５０ １６ Ｈ Ｈ
Ｃ１０Ｈ２１ Ｈ ＞２５０
【
００３７】これらのＮＭＲデータを第４表に示す。 第４表 実施
例 周波数
δ １１ ３００ＭＨｚ ０
．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１８Ｈ）、
１．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、
１０．７７（ｓ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）、
１１．８３（ｓ，１Ｈ） １２ ３０
０ＭＨｚ ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｍ
，１８Ｈ）
１．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ
，２Ｈ）、
１０．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．８６
（ｓ，１Ｈ）、
１２．００（ｓ，１Ｈ） １３
２５０ＭＨｚ ０．８４（ｔ，３Ｈ
）、１．２２（ｍ，２６Ｈ）、
１．５１（ｍ，２
Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、
１０．７８（ｓ，
１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、
１１．９８（
ｓ，１Ｈ） １４ ２５０ＭＨｚ
０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，１８Ｈ）、
１．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、
１０．５４（ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｓ，１Ｈ）、
１２．０３（ｓ，１Ｈ） １５ ２
５０ＭＨｚ ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（
ｍ，１０Ｈ）、
１．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７１
（ｔ，２Ｈ）、
１０．７６（ｓ，１Ｈ）、１１．
０１（ｓ，１Ｈ）、
１１．８５（ｓ，１Ｈ）
１６ ５００ＭＨｚ ０．８４（ｔ，
３Ｈ）、１．２５（ｍ，１４Ｈ）、
１．５１（ｍ
，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、
１０．７１（
ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、
１１．８
２（ｓ，１Ｈ）
００３７】これらのＮＭＲデータを第４表に示す。 第４表 実施
例 周波数
δ １１ ３００ＭＨｚ ０
．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１８Ｈ）、
１．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、
１０．７７（ｓ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）、
１１．８３（ｓ，１Ｈ） １２ ３０
０ＭＨｚ ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｍ
，１８Ｈ）
１．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ
，２Ｈ）、
１０．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．８６
（ｓ，１Ｈ）、
１２．００（ｓ，１Ｈ） １３
２５０ＭＨｚ ０．８４（ｔ，３Ｈ
）、１．２２（ｍ，２６Ｈ）、
１．５１（ｍ，２
Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、
１０．７８（ｓ，
１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）、
１１．９８（
ｓ，１Ｈ） １４ ２５０ＭＨｚ
０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，１８Ｈ）、
１．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、
１０．５４（ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｓ，１Ｈ）、
１２．０３（ｓ，１Ｈ） １５ ２
５０ＭＨｚ ０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（
ｍ，１０Ｈ）、
１．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７１
（ｔ，２Ｈ）、
１０．７６（ｓ，１Ｈ）、１１．
０１（ｓ，１Ｈ）、
１１．８５（ｓ，１Ｈ）
１６ ５００ＭＨｚ ０．８４（ｔ，
３Ｈ）、１．２５（ｍ，１４Ｈ）、
１．５１（ｍ
，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、
１０．７１（
ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、
１１．８
２（ｓ，１Ｈ）
【００３８】７−ドデシル−２，６，８
（１Ｈ，３Ｈ，９Ｈ）−ブリントリオン（式Ｉ：Ｚ１お
よびＺ２＝ＣＯ、Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ
４＝Ｈ）ａ）６−アミノ−１−ベンジル−５−ブロモ−
２，４−ピリミジンジオン５．１２ｇ、ドデシルアミン
１１．１ｇおよびｎ−ブタノール１００ｍｌの懸濁液を
還流温度で３時間維持した。溶媒をその後減圧下除去し
、エタノール５０ｍｌをその後残留物に注ぎ、形成した
沈殿物を単離した。融点が１６１℃の６−アミノ−１−
ベンジル−５−ドデシルアミノ−２，４−ピリミジンジ
オンを得た。 ｂ）ａ）により得られた生成物２ｇ、乾燥Ｋ２ＣＯ３１
ｇ、クロロギ酸エチル１ｇおよびジメチルホルムアミド
２０ｍｌを２時間室温で撹拌し、その後クロロホルム２
００ｍｌを導入した。有機相をｐＨ５−６の水で洗浄し
、その後乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフィーし、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３（
５％ｖ／ｖ）混合物で溶出した。融点が１９６℃の６−
アミノ−１−ベンジル−５−（Ｎ−ドデシル−Ｎ−エト
キシカルボニルアミノ）−２，４−ピリミジンジオン１
．６４ｇを得た。 ｃ）エタノール１００ｍｌ、ｂ）により得られた生成物
６ｇ、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液１０ｍｌおよびパラジウム炭
素（１０％Ｐｄ）０．３ｇを水素化装置に導入した。水
素化を大気圧下５０℃で実施した。水素の理論量を消費
したときに、約５０℃でエタノール４００ｍｌを加え、
触媒を約この温度で濾過した。溶媒を残留物が２０ｍｌ
になるまで除去した。冷却時に現れる沈殿物を単離した
。融点が約２５０℃以上の６−アミノ−５−（Ｎ−ドデ
シル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）−２，４−ピリ
ミジンジオン３．８４ｇを得た。 ｄ）ｃ）で得られた生成物３．５ｇを２．３ｇのナトリ
ウムから製造したナトリウムエチラートの溶液１００ｍ
ｌに導入し、溶液を還流温度で４日間維持した。溶媒を
その後蒸留させ、残留物を水２０ｍｌ中に懸濁した。水
相に濃塩酸溶液を加えて酸性化した後形成した沈殿物を
濾過した。後者を酢酸で再結晶した。融点約２８０℃の
所望のプリントリオン１．５６ｇが得られた。ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２７（
ｍ，１８Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，
２Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）、１１．２８（ｓ，２
Ｈ）
（１Ｈ，３Ｈ，９Ｈ）−ブリントリオン（式Ｉ：Ｚ１お
よびＺ２＝ＣＯ、Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ２５、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ
４＝Ｈ）ａ）６−アミノ−１−ベンジル−５−ブロモ−
２，４−ピリミジンジオン５．１２ｇ、ドデシルアミン
１１．１ｇおよびｎ−ブタノール１００ｍｌの懸濁液を
還流温度で３時間維持した。溶媒をその後減圧下除去し
、エタノール５０ｍｌをその後残留物に注ぎ、形成した
沈殿物を単離した。融点が１６１℃の６−アミノ−１−
ベンジル−５−ドデシルアミノ−２，４−ピリミジンジ
オンを得た。 ｂ）ａ）により得られた生成物２ｇ、乾燥Ｋ２ＣＯ３１
ｇ、クロロギ酸エチル１ｇおよびジメチルホルムアミド
２０ｍｌを２時間室温で撹拌し、その後クロロホルム２
００ｍｌを導入した。有機相をｐＨ５−６の水で洗浄し
、その後乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフィーし、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３（
５％ｖ／ｖ）混合物で溶出した。融点が１９６℃の６−
アミノ−１−ベンジル−５−（Ｎ−ドデシル−Ｎ−エト
キシカルボニルアミノ）−２，４−ピリミジンジオン１
．６４ｇを得た。 ｃ）エタノール１００ｍｌ、ｂ）により得られた生成物
６ｇ、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液１０ｍｌおよびパラジウム炭
素（１０％Ｐｄ）０．３ｇを水素化装置に導入した。水
素化を大気圧下５０℃で実施した。水素の理論量を消費
したときに、約５０℃でエタノール４００ｍｌを加え、
触媒を約この温度で濾過した。溶媒を残留物が２０ｍｌ
になるまで除去した。冷却時に現れる沈殿物を単離した
。融点が約２５０℃以上の６−アミノ−５−（Ｎ−ドデ
シル−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）−２，４−ピリ
ミジンジオン３．８４ｇを得た。 ｄ）ｃ）で得られた生成物３．５ｇを２．３ｇのナトリ
ウムから製造したナトリウムエチラートの溶液１００ｍ
ｌに導入し、溶液を還流温度で４日間維持した。溶媒を
その後蒸留させ、残留物を水２０ｍｌ中に懸濁した。水
相に濃塩酸溶液を加えて酸性化した後形成した沈殿物を
濾過した。後者を酢酸で再結晶した。融点約２８０℃の
所望のプリントリオン１．５６ｇが得られた。ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２７（
ｍ，１８Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，
２Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）、１１．２８（ｓ，２
Ｈ）
【００３９】
実施例１８
６−アミノ−５−ドデシルアミノ−２，４−ピリミジン
ジオン（式Ｉ：Ｚ１およびＺ２＝Ｈ、Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ２
５、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）実施例１７のａ）で得られ
た混合物１ｇをエタノール５０ｍｌに溶解した。Ｐｄ／
Ｃ（１０％Ｐｄ）１００ｍｇを加え、水素化を水素理論
量が消費されるまで大気圧下のＨ２中５０℃で実施した
。混合物が熱いうちに触媒を濾過分離し、溶媒がおよそ
１５ｍｌになるまで減圧下除去した。形成した沈殿物を
エタノールで再結晶した。融点約２５０℃の所望の生成
物５１０ｍｇを単離した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ；
０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，１８Ｈ）、１．
４８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、３．３２（
ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、９．８０（ｓ，１
Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）
ジオン（式Ｉ：Ｚ１およびＺ２＝Ｈ、Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ２
５、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）実施例１７のａ）で得られ
た混合物１ｇをエタノール５０ｍｌに溶解した。Ｐｄ／
Ｃ（１０％Ｐｄ）１００ｍｇを加え、水素化を水素理論
量が消費されるまで大気圧下のＨ２中５０℃で実施した
。混合物が熱いうちに触媒を濾過分離し、溶媒がおよそ
１５ｍｌになるまで減圧下除去した。形成した沈殿物を
エタノールで再結晶した。融点約２５０℃の所望の生成
物５１０ｍｇを単離した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ；
０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，１８Ｈ）、１．
４８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、３．３２（
ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、９．８０（ｓ，１
Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）
【００４０】５−アミノ−６−オクタドシルアミノ−３
−メチル−２，４−ピリミジンジオン（式Ｉ：Ｚ１およ
びＺ２＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ３７、Ｒ３＝Ｈ
、Ｒ４＝ＣＨ３） ａ）リービッヒス・アナレン・デル・ヘミ（Ｌｉｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．）、第６７７巻、第１１３頁
（１９６４年）に記載された方法にしたがって６−クロ
ロ−３−メチル−２，４−ピリミジンジオンをニトロ化
して得た６−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−２，４
−ピリミジンジオン２．０５ｇをオクタデシルアミン３
ｇ、トリエチルアミン１ｇおよびエタノール２０ｍｌの
溶液に分割して導入した。溶液を２０分間還流温度で維
持し、その後酢酸を加えて中性にした。形成した沈殿物
を水で洗浄し、エタノールで再結晶した。融点が１３０
℃の６−オクタデシルアミノ−３−メチル−５−ニトロ
−２，４−ピリミジンジオン２．１１ｇを単離した。 ｂ）上で得られた生成物をギ酸５０ｍｌに溶解し、亜鉛
末２ｇを少しずつ媒質に導入し、１時間還流後、混合物
を熱時濾過し、溶媒を減圧下濾過物から蒸留した。残留
物をメタノール１５ｍｌで結晶化した。融点が１９６℃
の５−ホルムアミド−６−オクタデシルアミノ−３−メ
チル−２，４−ピリミジンジオンを得た。 ｃ）上記で得られたホルムアミドを実施例１ｂのように
メタノール中のＨＣｌで処理した。融点１８７℃の所望
の生成物の塩酸塩が得られた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）
δ：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，３０Ｈ）、
１．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．３
２（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（
ｓ，３Ｈ）
−メチル−２，４−ピリミジンジオン（式Ｉ：Ｚ１およ
びＺ２＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ３７、Ｒ３＝Ｈ
、Ｒ４＝ＣＨ３） ａ）リービッヒス・アナレン・デル・ヘミ（Ｌｉｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．）、第６７７巻、第１１３頁
（１９６４年）に記載された方法にしたがって６−クロ
ロ−３−メチル−２，４−ピリミジンジオンをニトロ化
して得た６−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−２，４
−ピリミジンジオン２．０５ｇをオクタデシルアミン３
ｇ、トリエチルアミン１ｇおよびエタノール２０ｍｌの
溶液に分割して導入した。溶液を２０分間還流温度で維
持し、その後酢酸を加えて中性にした。形成した沈殿物
を水で洗浄し、エタノールで再結晶した。融点が１３０
℃の６−オクタデシルアミノ−３−メチル−５−ニトロ
−２，４−ピリミジンジオン２．１１ｇを単離した。 ｂ）上で得られた生成物をギ酸５０ｍｌに溶解し、亜鉛
末２ｇを少しずつ媒質に導入し、１時間還流後、混合物
を熱時濾過し、溶媒を減圧下濾過物から蒸留した。残留
物をメタノール１５ｍｌで結晶化した。融点が１９６℃
の５−ホルムアミド−６−オクタデシルアミノ−３−メ
チル−２，４−ピリミジンジオンを得た。 ｃ）上記で得られたホルムアミドを実施例１ｂのように
メタノール中のＨＣｌで処理した。融点１８７℃の所望
の生成物の塩酸塩が得られた。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）
δ：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，３０Ｈ）、
１．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．３
２（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（
ｓ，３Ｈ）
【００４１】これらの混合物の遊離基阻害活
性を次のように測定した。ＤＰＰＨ１ｍＭ溶液２０μｌ
および試験物質のジメチルスルホキシド溶液１０μｌを
、メタノール１対緩衝液２容量の比率のメタノールおよ
びトリス（トロメタミン）−ＨＣｌの緩衝水溶液の混合
物（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）９７０μｌに導入した。混
合物を２０℃２０分間維持した後、５１７ｎｍでの光学
密度をジメチルスルホキシド中で試験物質を導入しない
対照混合物と比較して測定した。遊離基のトラッピング
Ｔの百分率を光学密度Ｄの割合で定義した。Ｔ＝［Ｄ（
生成物）−Ｄ（対照）／Ｄ（対照）］×１００有効濃度
の中央値（ＥＣ５０）、すなわちＴ＝５０に対する濃度
を１０種の濃度中ＥＣ５０付近の４種の異なった濃度で
の測定結果に基づき計算した。本発明の化合物、尿酸お
よびそのＮ−メチル誘導体および生成物ＡのＥＣ５０値
を第５表に示す。
第５表生成物 ＥＣ５０（μＭ）
生成物 ＥＣ５０（μＭ）
尿酸 ４．５
実施例１１ ５．２１−ＣＨ３
尿酸 ４．５
１２ ６．２３−ＣＨ３尿酸
３．２ １３
４．５７−ＣＨ３尿酸 ２０
１４ ３．２
９−ＣＨ３尿酸 ５．２ Ａ ４
１５ ４実
施例１ ５
１６ ３．４
２ ７
１７ ２７
３ ５．５
１８ ４．５
４ ６．４
１９ ６．２ ５
６．４ ６
６．５ ７
５．６ ８
６．５ ９
２．７ １０ ６．５
性を次のように測定した。ＤＰＰＨ１ｍＭ溶液２０μｌ
および試験物質のジメチルスルホキシド溶液１０μｌを
、メタノール１対緩衝液２容量の比率のメタノールおよ
びトリス（トロメタミン）−ＨＣｌの緩衝水溶液の混合
物（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）９７０μｌに導入した。混
合物を２０℃２０分間維持した後、５１７ｎｍでの光学
密度をジメチルスルホキシド中で試験物質を導入しない
対照混合物と比較して測定した。遊離基のトラッピング
Ｔの百分率を光学密度Ｄの割合で定義した。Ｔ＝［Ｄ（
生成物）−Ｄ（対照）／Ｄ（対照）］×１００有効濃度
の中央値（ＥＣ５０）、すなわちＴ＝５０に対する濃度
を１０種の濃度中ＥＣ５０付近の４種の異なった濃度で
の測定結果に基づき計算した。本発明の化合物、尿酸お
よびそのＮ−メチル誘導体および生成物ＡのＥＣ５０値
を第５表に示す。
第５表生成物 ＥＣ５０（μＭ）
生成物 ＥＣ５０（μＭ）
尿酸 ４．５
実施例１１ ５．２１−ＣＨ３
尿酸 ４．５
１２ ６．２３−ＣＨ３尿酸
３．２ １３
４．５７−ＣＨ３尿酸 ２０
１４ ３．２
９−ＣＨ３尿酸 ５．２ Ａ ４
１５ ４実
施例１ ５
１６ ３．４
２ ７
１７ ２７
３ ５．５
１８ ４．５
４ ６．４
１９ ６．２ ５
６．４ ６
６．５ ７
５．６ ８
６．５ ９
２．７ １０ ６．５
【
００４２】膜脂質の過酸化に関する化合物の阻害活性を
次のように測定した。 ａ）ミトコンドリアの製造動物を屠殺直後に雄牛心臓を
除去し、４℃に冷却し、次の操作全てをこの温度で実施
した。心臓をｐＨ７．４の緩衝水溶液（１０ｍＭトリス
−ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＫＣｌ、２５
０ｍＭ蔗糖）で洗浄し、結合組織および脂肪をその後除
去した。筋肉をその後細かく切り、細かくしたものを３
リットル当たり筋肉７００ｇの基準でｐＨ７．４（１０
ｍＭトリス−ＨＣｌ、２５０ｍＭ蔗糖、１ｍＭ ＥＤ
ＴＡ）の緩衝水溶液に懸濁した。懸濁液のｐＨを定期的
にｐＨ７．４に再調整した後、細かくきったものをガー
ゼによる濾過により単離した。その後第２の緩衝液３リ
ットルで再懸濁し、懸濁液を粉砕した後、１，０００ｇ
で２０分間遠心分離し、その後上清を１７，０００ｇで
１５分間遠心した。遠心ペレットを遠心による洗浄溶液
を分離しながらｐＨ７．４（１５ｍＭトリス−ＨＣｌ、
２５０ｍＭ蔗糖）の緩衝水溶液で数回洗浄し、蛋白質／
ｍｌが５０ｍｇ濃度の上記緩衝液中のミトコンドリアの
均質懸濁液を最後に製造し、液体窒素で小滴に分けて凍
結貯蔵した。解凍後、呼吸チェックをＡＤＰの存在また
は不存在下で基質のコハク酸塩に対する酸素消費率を測
定することにより実施し、グルタミン酸塩／マレイン酸
塩はミトコンドリアの製造後数週間後で冷却する前に得
られた値の８０％である。
００４２】膜脂質の過酸化に関する化合物の阻害活性を
次のように測定した。 ａ）ミトコンドリアの製造動物を屠殺直後に雄牛心臓を
除去し、４℃に冷却し、次の操作全てをこの温度で実施
した。心臓をｐＨ７．４の緩衝水溶液（１０ｍＭトリス
−ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＫＣｌ、２５
０ｍＭ蔗糖）で洗浄し、結合組織および脂肪をその後除
去した。筋肉をその後細かく切り、細かくしたものを３
リットル当たり筋肉７００ｇの基準でｐＨ７．４（１０
ｍＭトリス−ＨＣｌ、２５０ｍＭ蔗糖、１ｍＭ ＥＤ
ＴＡ）の緩衝水溶液に懸濁した。懸濁液のｐＨを定期的
にｐＨ７．４に再調整した後、細かくきったものをガー
ゼによる濾過により単離した。その後第２の緩衝液３リ
ットルで再懸濁し、懸濁液を粉砕した後、１，０００ｇ
で２０分間遠心分離し、その後上清を１７，０００ｇで
１５分間遠心した。遠心ペレットを遠心による洗浄溶液
を分離しながらｐＨ７．４（１５ｍＭトリス−ＨＣｌ、
２５０ｍＭ蔗糖）の緩衝水溶液で数回洗浄し、蛋白質／
ｍｌが５０ｍｇ濃度の上記緩衝液中のミトコンドリアの
均質懸濁液を最後に製造し、液体窒素で小滴に分けて凍
結貯蔵した。解凍後、呼吸チェックをＡＤＰの存在また
は不存在下で基質のコハク酸塩に対する酸素消費率を測
定することにより実施し、グルタミン酸塩／マレイン酸
塩はミトコンドリアの製造後数週間後で冷却する前に得
られた値の８０％である。
【００４３】
ｂ）脂質過酸化解凍したミトコンドリアの一部分をｐＨ
７．４（１４０ｍＭＫＣｌを含む３０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ）の緩衝水溶液中に４℃で分散させ、０．３７ｍｇ／
ｍｌの蛋白質濃度を得た。ジヒドロキシフマル酸１００
ｍＭ溶液の１０μｌ（ｐＨを７．４に調整）、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験物質の溶液２
μｌおよび酸素および光から保護して貯蔵したＦｅＳＯ
４・（ＮＨ４）２ＳＯ４の１ｍＭ溶液３０μｌをこの懸
濁液９６０μｌに導入した。ブランクはジヒドロキシフ
マル酸および鉄を含まないが、対照試料は試験物質なし
でＤＭＳＯを含む。第１の１００μｌ分割量を除去した
後、サンプルをおだやかに撹拌しながら３７℃で維持し
、２０および４０分後に１００μｌ分割量除去した。そ
れぞれの分割量を直ちに１３．５％（ｗ／ｖ）トリクロ
ロ酢酸、０．３３％（ｗ／ｖ）チオバルビツール酸およ
び０．８５Ｎ塩酸水溶液の溶液１．５ｍｌに導入し、容
器をふさぎ、その後１００℃１５分間保ち、その後５分
間のうちに室温まで冷却した。７０％（ｗ／ｖ）トリク
ロロ酢酸溶液１ｍｌを加え、その後分光蛍光測定を５１
５ｎｍの励起波長および５５３ｎｍの発光波長で実施し
た。
７．４（１４０ｍＭＫＣｌを含む３０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ）の緩衝水溶液中に４℃で分散させ、０．３７ｍｇ／
ｍｌの蛋白質濃度を得た。ジヒドロキシフマル酸１００
ｍＭ溶液の１０μｌ（ｐＨを７．４に調整）、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験物質の溶液２
μｌおよび酸素および光から保護して貯蔵したＦｅＳＯ
４・（ＮＨ４）２ＳＯ４の１ｍＭ溶液３０μｌをこの懸
濁液９６０μｌに導入した。ブランクはジヒドロキシフ
マル酸および鉄を含まないが、対照試料は試験物質なし
でＤＭＳＯを含む。第１の１００μｌ分割量を除去した
後、サンプルをおだやかに撹拌しながら３７℃で維持し
、２０および４０分後に１００μｌ分割量除去した。そ
れぞれの分割量を直ちに１３．５％（ｗ／ｖ）トリクロ
ロ酢酸、０．３３％（ｗ／ｖ）チオバルビツール酸およ
び０．８５Ｎ塩酸水溶液の溶液１．５ｍｌに導入し、容
器をふさぎ、その後１００℃１５分間保ち、その後５分
間のうちに室温まで冷却した。７０％（ｗ／ｖ）トリク
ロロ酢酸溶液１ｍｌを加え、その後分光蛍光測定を５１
５ｎｍの励起波長および５５３ｎｍの発光波長で実施し
た。
【００４４】０．１Ｎ水性ＨＣｌに希釈したマロンアル
デヒドビス（ジエチルアセタール）の参考系列は、各蛍
光強度ｉに相当するアルデヒド濃度の計算を可能にした
。 試験的条件下で Ｃ（ナノモル）＝ｉ−１．８９／３５．５を測定し、過
酸化の阻害百分率Ｉを式 Ｉ＝［（ｉ−１．８９）対照−（ｉ−１．８９
）試験／ （ｉ−１．８９）対照−（ｉ
−１．８９）ブランク］×１００により計測することが
できる。シグナルの５０％阻害濃度であるＩＣ５０、す
なわちＩ＝５０に対する値を、１０種の濃度中ＩＣ５０
付近の４種の異なった試験物質濃度で実施した測定値か
ら計測した。
デヒドビス（ジエチルアセタール）の参考系列は、各蛍
光強度ｉに相当するアルデヒド濃度の計算を可能にした
。 試験的条件下で Ｃ（ナノモル）＝ｉ−１．８９／３５．５を測定し、過
酸化の阻害百分率Ｉを式 Ｉ＝［（ｉ−１．８９）対照−（ｉ−１．８９
）試験／ （ｉ−１．８９）対照−（ｉ
−１．８９）ブランク］×１００により計測することが
できる。シグナルの５０％阻害濃度であるＩＣ５０、す
なわちＩ＝５０に対する値を、１０種の濃度中ＩＣ５０
付近の４種の異なった試験物質濃度で実施した測定値か
ら計測した。
【００４５】得られた結果を第６表に示す。尿酸は１０
０μＭ未満の濃度でマロンアルデヒド形成を阻害せず、
そのＮ−メチル誘導体は弱い活性しか示さない。最も有
効な場合、１００μＭ濃度でＩ＝３５である。第６表実
施例 ＩＣ５０（μＭ） 実施例 ＩＣ５０
（μＭ）Ａ ０．７
１１ １．２５１ ０．２
４ １２ ０．３２
０．２７ １３ ０
．９３ ０．２６ １４
１．６４ ０．９ ５ ０．３ １５
２８６ ３．５
１６ ３．７７ ０．２
８ １７ １．６８
０．６２ １８ ０
．５７９ ０．８５ １
９ ２０１０ ２５
０μＭ未満の濃度でマロンアルデヒド形成を阻害せず、
そのＮ−メチル誘導体は弱い活性しか示さない。最も有
効な場合、１００μＭ濃度でＩ＝３５である。第６表実
施例 ＩＣ５０（μＭ） 実施例 ＩＣ５０
（μＭ）Ａ ０．７
１１ １．２５１ ０．２
４ １２ ０．３２
０．２７ １３ ０
．９３ ０．２６ １４
１．６４ ０．９ ５ ０．３ １５
２８６ ３．５
１６ ３．７７ ０．２
８ １７ １．６８
０．６２ １８ ０
．５７９ ０．８５ １
９ ２０１０ ２５
Claims (13)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの一種はＣ７
−Ｃ２０アルキルを、他はそれぞれＨ又はＣ１−Ｃ３ア
ルキルを表わし、Ｚ１およびＺ２は、それぞれＨ又は両
者が一緒になって、カルボニル又はチオカルボニルを表
わす。ただし、Ｒ１がｎ−ドデシルを表わす場合、Ｒ３
又はＲ４の一種はＨ以外である）の化合物及びその医薬
的に許容され得る酸の付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの一
種がＣ１２−Ｃ２０アルキルを表わすものである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｚ１及びＺ２がそれぞれＨを表わすも
のである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの一
種がＣ１２−Ｃ２０アルキルを、Ｚ１及びＺ２がそれぞ
れＨを表わすものである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｚ１及びＺ２の両者が一緒になってカ
ルボニル又はチオカルボニルから選ばれる基を表わすも
のである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｚ１及びＺ２の両者が一緒になってカ
ルボニルを表わすものである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの一
種がＣ１２−Ｃ２０アルキルを表わし、Ｚ１及びＺ２の
両者が一緒になってカルボニル又はチオカルボニルから
選ばれる基を表わすものである、請求項１記載の化合物
。 - 【請求項８】 フリーラジカルの存在と関連する変性
現象を阻害するための、式： 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの一種はＣ７
−Ｃ２０アルキルを表し、他はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキ
ルを表わし、Ｚ１及びＺ２はＨ又は両者が一緒になって
カルボニル又はチオカルボニルを表わす）の化合物及び
その付加塩の有効量および製薬担体を含む医薬組成物。 - 【請求項９】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＣ１２−
Ｃ２０アルキルを表わす、請求項８記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 Ｚ１及びＺ２がそれぞれＨを表わす
ものである、請求項８記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの
一種がＣ１２−Ｃ２０アルキルを表わし、Ｚ１及びＺ２
がそれぞれＨを表わすものである、請求項８記載の医薬
組成物。 - 【請求項１２】 Ｚ１及びＺ２の両者が一緒になって
カルボニル及びチオカルボニルから選ばれる基を表わす
ものである、請求項８記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の一種が
Ｃ１２−Ｃ２０のアルキルを表わし、Ｚ１及びＺ２の両
者が一緒になってカルボニル又はチオカルボニルから選
ばれる基を表わすものである、請求項８記載の医薬組成
物。
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|---|---|---|---|
| FR909003342A FR2659656B1 (fr) | 1990-03-15 | 1990-03-15 | Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant. |
| FR9003342 | 1990-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217672A true JPH04217672A (ja) | 1992-08-07 |
| JP2983669B2 JP2983669B2 (ja) | 1999-11-29 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| ES (1) | ES2081446T3 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010501590A (ja) * | 2006-08-23 | 2010-01-21 | アメリカ合衆国 | 酸化的ストレス関連疾患の治療または予防方法 |
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| BR9408370A (pt) * | 1994-02-28 | 1997-08-26 | Sunkyong Ind Ltd | Derivados aciclonucleosídeo de pirimidina |
| JP3497554B2 (ja) * | 1994-03-25 | 2004-02-16 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
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| US6417180B1 (en) * | 1998-10-07 | 2002-07-09 | University Of Massachusetts | Zinc finger-reactive antimicrobial compounds |
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| GB2359078A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| GB2359081A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active thiazolopyrimidines |
| GB2359551A (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
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| SE0101322D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
| SMT202000071T1 (it) | 2013-06-21 | 2020-03-13 | Myokardia Inc | Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache |
| WO2014205234A1 (en) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | MyoKardia, Inc. | Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds |
| CN108912121A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-30 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 三种甲基尿酸类化合物的制备方法、中间体及中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
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| DE2329399A1 (de) * | 1973-06-08 | 1975-01-02 | Wuelfing J A Fa | 4-alkyl-aminouracile, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4452788A (en) * | 1982-04-21 | 1984-06-05 | Warner-Lambert Company | Substituted 8-phenylxanthines |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1990
- 1990-03-15 FR FR909003342A patent/FR2659656B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
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- 1996-02-28 GR GR960400547T patent/GR3019123T3/el unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010501590A (ja) * | 2006-08-23 | 2010-01-21 | アメリカ合衆国 | 酸化的ストレス関連疾患の治療または予防方法 |
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| IE71192B1 (en) | 1997-02-12 |
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