JPH04217926A - 麻薬性鎮痛剤を含有する経皮吸収組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、モルヒネ或はその塩類
又は塩基類に代表される鎮痛剤等の経皮吸収性製剤に関
するものである。

【０００２】

【従来技術】モルヒネ或はその塩類に代表される鎮痛剤
や非麻薬性鎮痛剤は、術後及び癌性とう痛の緩和を目的
として注射或は経口的に投与されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、かかる
注射剤の場合は、一般に第三者による投与を必要とする
ために在宅療法が難しく、さらにモルヒネのように作用
時間の短い薬物では投与頻度が増加するので激痛時の投
与が難しいという欠点がある。

【０００４】また経口投与剤は、投与や使用の簡便かを
目的に開発され、注射剤の欠点をいくつか克服している
が、作用時間に関しては注射剤に比較してあまり改善さ
れておらず、徐放化のために製剤的工夫を凝らしても消
化器内の製剤の移行性、滞留性の制御が難しく、持続性
には限界がある。さらに癌末期患者の中には抗癌剤の副
作用である嘔吐や吐き気のために鎮痛剤が経口投与でき
ない者もいる。

【０００５】一方経皮適用製剤は、１回の投与で２４時
間〜１週間程度の薬効の持続性が期待できると共に、経
口投与が不可能な患者にも適用できる。　　一般に薬物
の経皮吸収性は低く、モルヒネやその塩類を始めとする
鎮痛剤も例外ではない。

【０００６】薬物の経皮吸収の主なバリアーは角質層に
あり、角質層の脂質等に対して促進剤が経皮吸収性を高
めるものとして種々促進剤が開発されてきたが、角質層
に作用する単純な吸収促進剤やその組合せだけでは角質
層以外の表皮の薬物透化性がバリアーとなることからあ
まり優れたものは開発されていない。

【０００７】そこで本発明者達は、かかる従来技術の欠
点に鑑み、従来注射剤又は経口剤としてしか利用されな
かったモルヒネ等の鎮痛剤を軟膏、クリーム、テープ剤
、プラスター剤、パッチ剤、パップ剤等の外用剤への利
用を鋭意検討した結果本発明を見いだし完成させたもの
である。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、テル
ペン類及び／又は精油からなる経皮吸収促進剤と、炭素
数が１〜５の低級アルコールからなる経皮吸収促進助剤
とを含有する麻薬性及び皮麻薬性鎮痛剤の経皮吸収組成
物により本目的を達成する。

【０００９】本発明に使用する麻薬性の沈痛剤としては
、塩酸モルヒネ、塩酸エチルモルヒネ、硫酸モルヒネ、
塩酸コカイン、塩酸ペチジン、リン酸コデイン、リン酸
ジヒドロコデイン、クエン酸フェンタニール、スフェン
タニール、塩酸メペリジン、等を用い、非麻薬性の鎮痛
剤としては塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノ
ールもしくはその他の塩類等の非麻薬性鎮痛剤を用いる
。尚、これらの製剤は塩基性のもので構成してもよい。

【００１０】経皮吸収促進剤は、リモネン等の炭化水素
系モノテルペン類、ｌーメントール、テルピネオール、
ボルネオール等のモノテルペンアルコール、シトラール
等のモノテルペンアルデヒド、ヨノン等のモノテルペン
ケトン、シネオール等のその他のモノテルペン類又はハ
ッカ油、ペパーミント油、ユーカリ油のようなモノテル
ペンを含む精油を用いる。また経皮吸収促進助剤は、エ
タノール、イソプロピルアルコールのような炭素数１〜
５の低級アルコールを用いる。

【００１１】又配合量としては、経皮吸収促進剤が２〜
２０重量％で、経皮吸収促進助剤が２０〜６０重量％で
あるのが好ましい。尚、その他の経皮吸収促進剤として
炭素数８〜２２個のアルコール、炭素数８〜２２個の脂
肪酸、炭素数が８〜２２個の脂肪酸メチル、エチル、ビ
ニル、ｎ−プロピル、イソプロピル、プロピレン、ｎ−
ブチル、イソブチル又はブチレンエステル、炭素数１〜
１６個のｎ−アルキルピロリドン類及び／又はこれらの
混合物を添加しても良い。

【００１２】さらにその他の経皮吸収促進助剤として、
水、グリセリン、プロピレングリコール等の炭素数が２
〜２０個の低級グリコール、炭素数が２〜５個の低級ケ
トンまたはアルデヒドを添加してもよい。

【００１３】

【作用】組成物中の経皮吸収促進剤は、皮膚の角質層の
バリアー能を物理的に取り除き、皮膚の薬物透過性を高
める。経皮吸収促進助剤は、薬物の溶解度を高めると共
に薬物透過性を高めることから相乗効果として薬物の吸
収性が著しく向上する。

【００１４】

【実施例】以下に本発明を実施例に従って詳細に説明す
る。

【実施例−１】以下の表１に示すような製剤を作成し、
これらについて皮膚透過量の経時変化を以下に示す皮膚
透過試験方法にて確認した。 （皮膚透過試験方法）ヘアレスラット（オス、体重１５
０ｇ、埼玉実験動物株式会社より入手）の腹部摘出皮膚
を３７゜Ｃに保った２−チャンバー拡散セル（接触面積
１．０ｃｍ２）に挟み、角質層側に薬物溶液２．５ｍｌ
、真皮側に水２．５ｍｌを入れ、経時的に拡散セル１０
個の真皮溶液をサンプリングしながら、２、４、６、８
及び１０時間後における皮膚を透過した薬物量を測定す
る。結果は、表２及び図１に示す通りとなった。

【００１５】

【表１】

【表２】

【００１６】この毛か吸収促進剤としてｌ−メントール
を選択し、吸収促進助剤としてエタノールを選択したも
のが経皮吸収性に優れることが判明した。

【００１７】

【実施例−２】塩酸モルヒネの皮膚透過性に及ぼす濃度
との関係を調べるために以下の表３に示す製剤を作成し
、皮膚透過性試験に基づき検討した。その結果は図２及
び表４に示す通り塩酸モルヒネの濃度に対応して経皮吸
収されることが判明した。

【００１８】

【表３】

【表４】

【００１９】

【実施例−３】表５に示すように経皮吸収促進剤の種類
を変えた製剤を作成し、塩酸モルヒネの経皮吸収性につ
いて比較検討した。　　その結果は、図３及び表６に示
すようにいずれの経皮吸収促進剤の場合も塩酸モルヒネ
の経皮吸収性に対して優れていたが、特にテルピネオー
ルが一番良かった。

【００２０】

【表５】

【表６】

【００２１】

【実施例−４】ｌ−メントール・エタノール・水系から
の塩酸モルヒネの皮膚透過性に影響を及ぼすｌ−メント
ールの濃度の影響を調べるべく、以下の表７に示すよう
な製剤を作成し、これらの経皮吸収性を検討した。その
結果図４及び表８に示すようにメントールの濃度が２．
５ｗ％以上の時に皮膚透過性に優れることが判明した。

【００２２】

【表７】

【表８】

【００２３】

【実施例−５】ｌ−メントール・エタノール・水系から
塩酸モルヒネの皮膚透過性に及ぼす経皮吸収促進助剤で
あるエタノールの濃度の影響を調べるべく、以下の表９
に示す製剤を作成し、これらの経皮吸収性を検討した。 その結果図５及び表１０に示すようにエタノールの濃度
が２０ｗ％以上、６０ｗ％以下の時に皮膚透過性に優れ
ることが判明した。

【００２４】

【表９】

【表１０】

【００２５】

【実施例−６】ｌ−メントール・アルコール・水系から
の塩酸モルヒネの皮膚透過性に及ぼすエタノールの代わ
りにイソプロピルアルコール（ＩＰＡと呼ぶ）を採用し
、この濃度の影響を調べるべく以下の表１１に示す製剤
を作成し、これらの経皮吸収性を検討した。その結果図
６及び表１２に示すようにエタノールと同じようにイソ
プロピルアルコールの場合も濃度が２０ｗ％以上で、６
０ｗ％以下の時に皮膚透過性に優れるが、濃度が濃すぎ
るとかえって吸収性が悪くなった。

【００２６】

【表１１】

【表１２】

【００２７】

【実施例−７】ｌ−メントール・エタノール・水系から
の塩酸モルヒネの皮膚透過性に及ぼす経皮吸収性促進助
剤のエタノールの補助として添加した水の代わりに表１
３に示すようにグリセリンを混合した場合の経皮吸収性
を比較検討した。その結果図７及び表１４に示すように
水と同じようにグリセリンを用いても経皮吸収性が維持
されることが判明した。

【００２８】

【表１３】

【表１４】

【００２９】

【実施例−８】ｌ−メントール・エタノール・水系に対
する他の薬物の皮膚透過性について調査するべく、表１
５に示すようなクエン酸フェンタニール（ＦＴＣと呼ぶ
）、塩酸コカイン（ＣＣＨと呼ぶ）、塩酸モルヒネを用
いた製剤を作成し、これらの経皮吸収性について検討し
た。その結果図８及び表１６に示すようにｌ−メントー
ル・エタノール・水系の場合はいずれも薬剤の場合つい
ても、皮膚透過性に優れることが判明した。

【００３０】

【表１５】

【表１６】

【００３１】

【効果】以上述べたように本発明にかかる経皮吸収促進
性の製剤は、いままで香料としてしか利用されていなか
ったモノテルペン類を経皮吸収促進剤として採用すると
共に経皮吸収促進助剤として炭素数１〜５個の低級アル
コールを採用してこれらを組み合わせることにより従来
のものでは不可能であった薬剤に関して皮膚ぁらの投与
が可能となった。注射剤、経口剤に比べ処方が簡単であ
るため、在宅療法に向いていると共に、持続性に優れる
。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例−１にかかる製剤と比較例の製剤に関す
る皮膚への透過量の掲示変化を示したグラフである。

【図２】実施例−２にかかる製剤と比較例の製剤に関す
る皮膚への透過量の掲示変化を示したグラフである。

【図３】実施例−３にかかる製剤と比較例の製剤に関す
る皮膚への透過量の掲示変化を示したグラフである。

【図４】実施例−４にかかる製剤と比較例の製剤に関す
る皮膚への透過量の掲示変化を示したグラフである。

【図５】実施例−５にかかる製剤と比較例の製剤に関す
る皮膚への透過量の掲示変化を示したグラフである。

【図６】実施例−６にかかる製剤と比較例の製剤に関す
る皮膚への透過量の掲示変化を示したグラフである。

【図７】実施例−７にかかる製剤と比較例の製剤に関す
る皮膚への透過量の掲示変化を示したグラフである。

【図８】実施例−８にかかる製剤と比較例の製剤に関す
る皮膚への透過量の掲示変化を示したグラフである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　テルペン類及び／又は精油からなる経
   皮吸収促進剤と、炭素数が１〜５の低級アルコールと、
   水又は炭素数２〜５の低級グリコールとからなる経皮吸
   収促進助剤と、塩酸モルヒネ、塩酸エチルモルヒネ、硫
   酸モルヒネ、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、リン酸コデ
   イン、リン酸ジヒドロコデイン、クエン酸フェンタニー
   ル、スフェンタニール、塩酸メペリジンの麻薬性鎮痛剤
   及び塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノールも
   しくはその他の塩類の非麻薬性鎮痛剤のうち少なくとも
   １種を混合してなる麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸
   収組成物。
2. 【請求項２】　　経皮吸収促進剤が、ｌーメントール、
   テルピネオールのようなモノテルペン類又はハッカ油、
   ペパーミント油のようなモノテルペン類を含む精油であ
   る請求項１記載の麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸収
   組成物。
3. 【請求項３】　　経皮吸収促進剤が２〜２０重量％で、
   経皮吸収促進助剤が２０〜６０重量％である請求項１又
   は２記載の麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸収組成物
   。