JPH04217983A - ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの合成中間体及びこれらの化合物の製造方法 - Google Patents
９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの合成中間体及びこれらの化合物の製造方法Info
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- JPH04217983A JPH04217983A JP3084045A JP8404591A JPH04217983A JP H04217983 A JPH04217983 A JP H04217983A JP 3084045 A JP3084045 A JP 3084045A JP 8404591 A JP8404591 A JP 8404591A JP H04217983 A JPH04217983 A JP H04217983A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は抗ウイルス薬として有効な９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ンの合成中間体及びこれらの化合物の製造方法に関する
。
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ンの合成中間体及びこれらの化合物の製造方法に関する
。
【０００２】ウイルス感染は蔓延しており、広範な症状
を生ずる。ある種のウイルス感染は身体の防衛機構によ
って容易に克服されるけれども、その他のものは永久的
な損傷、例えば失明及び死亡にさえつながる比較的重大
な性質のものである。重大な感染を生起させるそのよう
な一族はヘルペスウイルス群である。
を生ずる。ある種のウイルス感染は身体の防衛機構によ
って容易に克服されるけれども、その他のものは永久的
な損傷、例えば失明及び死亡にさえつながる比較的重大
な性質のものである。重大な感染を生起させるそのよう
な一族はヘルペスウイルス群である。
【０００３】ウイルス感染を処置するのに現在用いられ
る医薬品は多くの場合有効でなく、又有効であっても重
大な副作用及び／又は毒性を生ずるような大量の投与及
び／又は継続的な投与を必要とする。従って、現在入手
しうる医薬品よりも少い投与量で効果があり、このよう
にして起りうる副作用と毒性の機会を減少させる有効な
抗ウイルス薬が必要である。
る医薬品は多くの場合有効でなく、又有効であっても重
大な副作用及び／又は毒性を生ずるような大量の投与及
び／又は継続的な投与を必要とする。従って、現在入手
しうる医薬品よりも少い投与量で効果があり、このよう
にして起りうる副作用と毒性の機会を減少させる有効な
抗ウイルス薬が必要である。
【０００４】一般式
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、Ｘは硫黄又は酸素であり、Ｒ１
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、
チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又はジア
ルキルアミノであり；Ｒ２ は水素、ハロゲン、アルキ
ルチオ、アシルアミノ、アミノ又はアジドであり；Ｒ３
は水素、直鎖又は分枝鎖アルキル又は環式アルキル、
ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシアルキル又はフェ
ニルであり；Ｒ４ は水素、ヒドロキシ又はアルキルで
あり；Ｒ５ は水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、
ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンゾイルオキシメチル、スルファモイルオキシ、
ホスフェート、カルボキシプロピオニルオキシ、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖アシルオキシ又は環式アシル
オキシ例えば、アセトキシ又は式ＮＨＣＯ−Ｚ（但し、
Ｚは１個又は２個以上のスルホニル、アミノ、カルバモ
イル又はハロゲンによって任意に置換されたアルキル、
アリール又はアラルキルである）の置換カルバモイル基
であり、Ｒ６ は水素又はアルキルである。但し、Ｘが
酸素であり、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ６ が水素
の場合にはＲ１ はアミノ又はメチルアミノではなく、
この場合Ｒ５ は水素又はヒドロキシである］で表わさ
れる化合物又はそれらの塩を米国特許第４，１９９，５
７４ 号が開示している。
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、
チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又はジア
ルキルアミノであり；Ｒ２ は水素、ハロゲン、アルキ
ルチオ、アシルアミノ、アミノ又はアジドであり；Ｒ３
は水素、直鎖又は分枝鎖アルキル又は環式アルキル、
ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシアルキル又はフェ
ニルであり；Ｒ４ は水素、ヒドロキシ又はアルキルで
あり；Ｒ５ は水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、
ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンゾイルオキシメチル、スルファモイルオキシ、
ホスフェート、カルボキシプロピオニルオキシ、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖アシルオキシ又は環式アシル
オキシ例えば、アセトキシ又は式ＮＨＣＯ−Ｚ（但し、
Ｚは１個又は２個以上のスルホニル、アミノ、カルバモ
イル又はハロゲンによって任意に置換されたアルキル、
アリール又はアラルキルである）の置換カルバモイル基
であり、Ｒ６ は水素又はアルキルである。但し、Ｘが
酸素であり、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 及びＲ６ が水素
の場合にはＲ１ はアミノ又はメチルアミノではなく、
この場合Ｒ５ は水素又はヒドロキシである］で表わさ
れる化合物又はそれらの塩を米国特許第４，１９９，５
７４ 号が開示している。
【０００７】上記式によって示される化合物のクラス及
びそれらの医薬上許容しうる酸付加塩は抗ウイルス活性
を示すと記載されている。Ｔｅｒｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２１巻 ３２７頁〜３３０ 頁（１
９８０年）も参照されたい。
びそれらの医薬上許容しうる酸付加塩は抗ウイルス活性
を示すと記載されている。Ｔｅｒｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２１巻 ３２７頁〜３３０ 頁（１
９８０年）も参照されたい。
【０００８】驚くべきことに、化合物９−（１，３−ジ
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）−グアニン及びそ
の塩は特に活性な抗ウイルス薬であることが発見された
。実施例５に詳細に示されるような抗ウイルステストに
於いて、この化合物を米国特許第４，１９９，５７４
号に開示された構造的に最も類似する化合物と比較する
と、この化合物の選択的活性は際立っている。
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）−グアニン及びそ
の塩は特に活性な抗ウイルス薬であることが発見された
。実施例５に詳細に示されるような抗ウイルステストに
於いて、この化合物を米国特許第４，１９９，５７４
号に開示された構造的に最も類似する化合物と比較する
と、この化合物の選択的活性は際立っている。
【０００９】本発明は、上記化合物の合成中間体として
有用な式
有用な式
【００１０】
【化５】
【００１１】［式中、Ｒはアシル基Ｒ″ＣＯ（但し、Ｒ
″は１〜１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素
鎖である）である］の化合物又はこれらの塩を提供する
。
″は１〜１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素
鎖である）である］の化合物又はこれらの塩を提供する
。
【００１２】さらに本発明は、
ａ）式
【００１３】
【化６】
【００１４】［式中、Ｒは上に定義したと同じであり、
Ｒ′は１個又は２個のアルコキシ基、又は１個又は２個
の低級アルキル基（但し、アルキルは１〜４個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖として定義され
る）で任意に置換されたベンジル等の保護基である］の
化合物を脱アラルキル化する；又は ｂ）式（ＩＩ）の化合物とルイス酸とを反応させる；又
はｃ）式（ＩＩ）の化合物と酢酸とを反応させる；又は
ｄ）式（Ｉ）の化合物をその塩に転化する；又はｅ）上
記塩を式（Ｉ）で示される相当する遊離の化合物に転化
する ことから成る式（Ｉ）で表わされる化合物及びこれらの
塩の製造方法をも提供する。
Ｒ′は１個又は２個のアルコキシ基、又は１個又は２個
の低級アルキル基（但し、アルキルは１〜４個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖として定義され
る）で任意に置換されたベンジル等の保護基である］の
化合物を脱アラルキル化する；又は ｂ）式（ＩＩ）の化合物とルイス酸とを反応させる；又
はｃ）式（ＩＩ）の化合物と酢酸とを反応させる；又は
ｄ）式（Ｉ）の化合物をその塩に転化する；又はｅ）上
記塩を式（Ｉ）で示される相当する遊離の化合物に転化
する ことから成る式（Ｉ）で表わされる化合物及びこれらの
塩の製造方法をも提供する。
【００１５】式（Ｉ）（但し、Ｒは上で定義した如きア
シル基である）で示されるこれらの化合物は式（ＩＩＩ
）
シル基である）で示されるこれらの化合物は式（ＩＩＩ
）
【００１６】
【化７】
【００１７】で示される化合物の合成中間体として有用
である。すなわち、式（Ｉ）の化合物を脱アシル化する
ことにより式（ＩＩＩ ）の化合物が得られる。式（Ｉ
）の化合物の製造方法の詳細については、後記する。
である。すなわち、式（Ｉ）の化合物を脱アシル化する
ことにより式（ＩＩＩ ）の化合物が得られる。式（Ｉ
）の化合物の製造方法の詳細については、後記する。
【００１８】反対に指示されない場合には、明細書及び
特許請求の範囲に用いられる場合に、下記用語は指摘さ
れた意味を表わす。
特許請求の範囲に用いられる場合に、下記用語は指摘さ
れた意味を表わす。
【００１９】“医薬上許容しうる塩”とは生物学上の有
効性と生物学上又はその他の点で望ましい遊離化合物特
性とを有するこれらの塩を指称する。これらの塩は酸付
加塩又は無機金属塩好ましくはアルカリ土類金属塩のい
ずれかであり得る。塩形成に適する酸は塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸、及びトリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸である。塩形成に適する塩
基は有機塩基、銅の塩基又は銀の塩基等の無機金属塩基
及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物である。
効性と生物学上又はその他の点で望ましい遊離化合物特
性とを有するこれらの塩を指称する。これらの塩は酸付
加塩又は無機金属塩好ましくはアルカリ土類金属塩のい
ずれかであり得る。塩形成に適する酸は塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸、及びトリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸である。塩形成に適する塩
基は有機塩基、銅の塩基又は銀の塩基等の無機金属塩基
及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物である。
【００２０】上記式（ＩＩＩ ）の化合物及びこれらの
医薬上許容しうる塩は、グアニン核の９位が１，３−ジ
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル基で置換されている
点に特徴がある。
医薬上許容しうる塩は、グアニン核の９位が１，３−ジ
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル基で置換されている
点に特徴がある。
【００２１】式（ＩＩＩ ）の化合物及びそれらの医薬
上許容しうる塩は、動物、特に哺乳動物（人間以外の動
物又は人間）、魚の如き冷血動物及び鳥、最も特定的に
は人間に投与した場合に、強い抗ウイルス活性を示す。 例えば、この化合物はヘルペスシンプレックスウイルス
Ｉ及びＩＩ（Ｈｅｒｐｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕ
ｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ ）及びサイトメガロウイルス、
エプスタインバーウイルス及びヴァラセラゾウスタウイ
ルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ Ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ
）等の関連ウイルスに対して優れた活性を示す。
上許容しうる塩は、動物、特に哺乳動物（人間以外の動
物又は人間）、魚の如き冷血動物及び鳥、最も特定的に
は人間に投与した場合に、強い抗ウイルス活性を示す。 例えば、この化合物はヘルペスシンプレックスウイルス
Ｉ及びＩＩ（Ｈｅｒｐｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕ
ｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ ）及びサイトメガロウイルス、
エプスタインバーウイルス及びヴァラセラゾウスタウイ
ルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ Ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ
）等の関連ウイルスに対して優れた活性を示す。
【００２２】抗ウイルス用に適する式（ＩＩＩ ）の化
合物を含有する鳥獣用及び人間用の医薬組成物は当該分
野で周知の方法で調製され且つ当該分野で周知の賦形剤
を含みうる。そのような方法及び成分に関する一般に認
められた概説はＥ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎによる Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ．社出版、１
５版、１９７５年）である。
合物を含有する鳥獣用及び人間用の医薬組成物は当該分
野で周知の方法で調製され且つ当該分野で周知の賦形剤
を含みうる。そのような方法及び成分に関する一般に認
められた概説はＥ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎによる Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌ．社出版、１
５版、１９７５年）である。
【００２３】式（ＩＩＩ ）の化合物からなる医薬組成
物は他の抗ウイルス活性物質をも含みうる。通常、医薬
組成物は０．１〜９０重量％の活性物質を含みうる。
物は他の抗ウイルス活性物質をも含みうる。通常、医薬
組成物は０．１〜９０重量％の活性物質を含みうる。
【００２４】式（ＩＩＩ ）の化合物は、製剤が内部ウ
イルス感染の処置に用いられるか又は外部ウイルス感染
を処置するのに用いられるかどうかに応じて、非経口的
（例えば、静脈注射、腹腔内注射又は筋肉内注射によっ
て）、経口的、局所的又は経腸的に投与しうる。
イルス感染の処置に用いられるか又は外部ウイルス感染
を処置するのに用いられるかどうかに応じて、非経口的
（例えば、静脈注射、腹腔内注射又は筋肉内注射によっ
て）、経口的、局所的又は経腸的に投与しうる。
【００２５】内部感染に対しては、遊離塩基として計算
して約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは哺乳動物
体重１ｋｇ当り１．０〜３０ｍｇの薬量レベルで、組成
物を経口的又は非経口的に投与し、又単位用量当り１〜
２５０ｍｇの量で一日に１回〜４回投与する用法で人に
用いてもよい。経口投与に対しては、微粉末又は顆粒剤
又は賦形剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含有しても
よく、又頓服水剤、水又はシロップ中に入れられてもよ
く；乾燥状態または非水溶液又は懸濁液の状態でカプセ
ル又は袋（Ｓａｃｈｅｔｓ ）に入れられてもよく、こ
の場合懸濁化剤を含みうる；錠剤の状態で提供されても
よく、この場合結合剤及び滑沢剤を包含しうる；又は水
もしくはシロップ中の懸濁液の状態で提供されてもよい
。望ましい場合又は必要な場合には、着香料、保存剤、
懸濁化剤、濃縮剤又は乳化剤を含んでいてもよい。錠剤
と顆粒が好ましく、これらを被覆してもよい。
して約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは哺乳動物
体重１ｋｇ当り１．０〜３０ｍｇの薬量レベルで、組成
物を経口的又は非経口的に投与し、又単位用量当り１〜
２５０ｍｇの量で一日に１回〜４回投与する用法で人に
用いてもよい。経口投与に対しては、微粉末又は顆粒剤
又は賦形剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含有しても
よく、又頓服水剤、水又はシロップ中に入れられてもよ
く；乾燥状態または非水溶液又は懸濁液の状態でカプセ
ル又は袋（Ｓａｃｈｅｔｓ ）に入れられてもよく、こ
の場合懸濁化剤を含みうる；錠剤の状態で提供されても
よく、この場合結合剤及び滑沢剤を包含しうる；又は水
もしくはシロップ中の懸濁液の状態で提供されてもよい
。望ましい場合又は必要な場合には、着香料、保存剤、
懸濁化剤、濃縮剤又は乳化剤を含んでいてもよい。錠剤
と顆粒が好ましく、これらを被覆してもよい。
【００２６】非経口投与に対してもしくは眼の感染に対
する滴剤としての投与に対しては、式（ＩＩＩ ）の化
合物を約０．１〜１０％、より好ましくは約０．１〜７
％の濃度で水溶液の状態で提供しうる。この溶液は酸化
防止剤、緩衝剤等を包含しうる。
する滴剤としての投与に対しては、式（ＩＩＩ ）の化
合物を約０．１〜１０％、より好ましくは約０．１〜７
％の濃度で水溶液の状態で提供しうる。この溶液は酸化
防止剤、緩衝剤等を包含しうる。
【００２７】眼の感染又は外部組織、例えば口及び皮膚
の感染に対する代替のものとしては、上記の組成物を軟
膏剤、クリーム、噴霧剤又は散剤として、好ましくは軟
膏剤又はクリームとして局部的に患者の身体の感染部位
に適用するのが好ましい。式（ＩＩＩ ）の化合物は例
えば可溶性軟膏基剤と共に軟膏剤の状態で提供され得、
又例えば約０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜７％
、最も好ましくは約０．５重量／容量％の濃度で水クリ
ーム基剤中のオイルと共にクリームの状態で提供しても
よい。更にヘルペス性の角膜炎等の眼のウイルス感染は
米国特許第４，２１７，８９８ 号に記載されているよ
うな持続放出型放出薬物供給システム（ｓｕｓｔａｉｎ
ｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ）を用いることにより治療しうる。
の感染に対する代替のものとしては、上記の組成物を軟
膏剤、クリーム、噴霧剤又は散剤として、好ましくは軟
膏剤又はクリームとして局部的に患者の身体の感染部位
に適用するのが好ましい。式（ＩＩＩ ）の化合物は例
えば可溶性軟膏基剤と共に軟膏剤の状態で提供され得、
又例えば約０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜７％
、最も好ましくは約０．５重量／容量％の濃度で水クリ
ーム基剤中のオイルと共にクリームの状態で提供しても
よい。更にヘルペス性の角膜炎等の眼のウイルス感染は
米国特許第４，２１７，８９８ 号に記載されているよ
うな持続放出型放出薬物供給システム（ｓｕｓｔａｉｎ
ｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ）を用いることにより治療しうる。
【００２８】上記組成物は人間以外の哺乳動物、鳥例え
ばニワトリ及びシチメンチョウ、及び魚等の冷血動物を
治療する場合にも有効である。式（ＩＩＩ ）の化合物
を含有する溶液中に未孵化卵の浸漬、式（ＩＩＩ ）の
化合物を含有する組成物の鳥への注射、又は式（ＩＩＩ
）の化合物の飼料又は飲料水への添加等の獣医の分野
で周知の方法を用いて、式（ＩＩＩ ）の化合物により
ニューカッスル病、マレック病等の鳥類のウイルス疾患
が予防され及び／又は治療される。
ばニワトリ及びシチメンチョウ、及び魚等の冷血動物を
治療する場合にも有効である。式（ＩＩＩ ）の化合物
を含有する溶液中に未孵化卵の浸漬、式（ＩＩＩ ）の
化合物を含有する組成物の鳥への注射、又は式（ＩＩＩ
）の化合物の飼料又は飲料水への添加等の獣医の分野
で周知の方法を用いて、式（ＩＩＩ ）の化合物により
ニューカッスル病、マレック病等の鳥類のウイルス疾患
が予防され及び／又は治療される。
【００２９】プール、水槽又はホールディングタンクの
水に直接式（ＩＩＩ ）の化合物を添加するか、又は式
（ＩＩＩ ）の化合物を飼料中に混合することによって
、ヘルペス類似のウイルス例えばチャンネルキャットフ
ィッシュウイルス（ＣＣＶ）、ヘルペス−ウイルスサロ
モネス（ｈｅｒｐｅｓ−ｖｉｒｕｓ ｓａｌｏｍｏｎｅ
ｓ）、ナーカウイルス（Ｎｅｒｋａｖｉｒｕｓ ）等の
ウイルス感染について、プール、水槽又はホールディン
グタンク等の狭い領域に棲息する魚を治療してもよい。
水に直接式（ＩＩＩ ）の化合物を添加するか、又は式
（ＩＩＩ ）の化合物を飼料中に混合することによって
、ヘルペス類似のウイルス例えばチャンネルキャットフ
ィッシュウイルス（ＣＣＶ）、ヘルペス−ウイルスサロ
モネス（ｈｅｒｐｅｓ−ｖｉｒｕｓ ｓａｌｏｍｏｎｅ
ｓ）、ナーカウイルス（Ｎｅｒｋａｖｉｒｕｓ ）等の
ウイルス感染について、プール、水槽又はホールディン
グタンク等の狭い領域に棲息する魚を治療してもよい。
【００３０】本文中に開示される式（ＩＩＩ ）の化合
物及びその組成物の投与の正確な規制は、治療される検
体についての必要性、治療の種類及び勿論担当医の判断
に必然的に依存する。
物及びその組成物の投与の正確な規制は、治療される検
体についての必要性、治療の種類及び勿論担当医の判断
に必然的に依存する。
【００３１】式（Ｉ）の化合物は下記反応式によって製
造されうる；
造されうる；
【００３２】
【化８】
【００３３】
【化９】
【００３４】［式中、Ｒはアシル基Ｒ″ＣＯ（但し、Ｒ
″は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭
化水素鎖である）として定義され、Ｒ′は１個又は２個
のアルコキシ基（但し、アルキルは１〜４個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素である）、好ましく
はメトキシ基、又は低級アルキル基（但し、アルキルは
本文中で定義したと同じである）、好ましくはメチル基
で任意に置換されたベンジル等の保護基として定義され
る。］式（Ｖ）の化合物は、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等の溶媒中の上述の如き任意に置換された
ベンジルアルコールのアルカリ金属塩、好ましくはナト
リウム塩の溶液に、約０〜１００℃、好ましくは約１５
〜４０℃の温度でエピクロロヒドリン（ＩＶ）を滴下添
加することによって製造される。この反応混合物を約０
〜１００℃、好ましくは約２０〜５０℃の温度で約１０
〜２４時間、好ましくは約１２〜１８時間撹拌する。
″は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭
化水素鎖である）として定義され、Ｒ′は１個又は２個
のアルコキシ基（但し、アルキルは１〜４個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素である）、好ましく
はメトキシ基、又は低級アルキル基（但し、アルキルは
本文中で定義したと同じである）、好ましくはメチル基
で任意に置換されたベンジル等の保護基として定義され
る。］式（Ｖ）の化合物は、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等の溶媒中の上述の如き任意に置換された
ベンジルアルコールのアルカリ金属塩、好ましくはナト
リウム塩の溶液に、約０〜１００℃、好ましくは約１５
〜４０℃の温度でエピクロロヒドリン（ＩＶ）を滴下添
加することによって製造される。この反応混合物を約０
〜１００℃、好ましくは約２０〜５０℃の温度で約１０
〜２４時間、好ましくは約１２〜１８時間撹拌する。
【００３５】約０〜２５℃の温度、好ましくは約０℃の
温度に冷却されたジクロロエタン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、１，１，２−トリクロロエタン等の塩素化
炭化水素溶媒中に溶解した式（Ｖ）の化合物とパラホル
ムアルデヒドの溶液中に乾燥塩化水素ガスを細かい気泡
として通過させることによって、式（Ｖ）の化合物をク
ロロメチル化して式（ＶＩ）の化合物にする。パラホル
ムアルデヒドが溶解するまで、３０分〜３時間、好まし
くは１〜２時間に亘って塩化水素ガスを加える。この溶
液を約０〜１０℃の温度に約１２〜４８時間、好ましく
は約０〜５℃に約１６〜２４時間保持する。
温度に冷却されたジクロロエタン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、１，１，２−トリクロロエタン等の塩素化
炭化水素溶媒中に溶解した式（Ｖ）の化合物とパラホル
ムアルデヒドの溶液中に乾燥塩化水素ガスを細かい気泡
として通過させることによって、式（Ｖ）の化合物をク
ロロメチル化して式（ＶＩ）の化合物にする。パラホル
ムアルデヒドが溶解するまで、３０分〜３時間、好まし
くは１〜２時間に亘って塩化水素ガスを加える。この溶
液を約０〜１０℃の温度に約１２〜４８時間、好ましく
は約０〜５℃に約１６〜２４時間保持する。
【００３６】酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩と
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチ
ルスルホキシド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒中に
溶解した式（ＶＩ）の化合物とを約０〜４５℃、好まし
くは約０℃〜２５℃の温度で反応させることにより式（
ＶＩＩ） の化合物を製造する。この溶液を約１０℃〜
約３０℃の温度、好ましくは約１５℃〜２５℃の温度で
、約５時間〜約２４時間、好ましくは約１０時間〜約１
８時間撹拌する。
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチ
ルスルホキシド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒中に
溶解した式（ＶＩ）の化合物とを約０〜４５℃、好まし
くは約０℃〜２５℃の温度で反応させることにより式（
ＶＩＩ） の化合物を製造する。この溶液を約１０℃〜
約３０℃の温度、好ましくは約１５℃〜２５℃の温度で
、約５時間〜約２４時間、好ましくは約１０時間〜約１
８時間撹拌する。
【００３７】グアニン（ＶＩＩＩ）を、酢酸無水物、酪
酸無水物、吉草酸無水物、カプリル酸無水物、好ましく
は酢酸無水物等の２〜２０個の炭素原子を有するカルボ
ン酸無水物と共に、溶媒なしで、還流温度に約１０〜２
４時間、好ましくは約１２〜１８時間加熱することによ
って式（ＩＸ）の化合物を製造する。
酸無水物、吉草酸無水物、カプリル酸無水物、好ましく
は酢酸無水物等の２〜２０個の炭素原子を有するカルボ
ン酸無水物と共に、溶媒なしで、還流温度に約１０〜２
４時間、好ましくは約１２〜１８時間加熱することによ
って式（ＩＸ）の化合物を製造する。
【００３８】ビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェート
、トルエンスルホン酸、メチルホスホン酸又はジクロロ
酢酸、好ましくはビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェ
ート等の酸の接触量存在下、溶媒なし又はジオキサン、
スルホラン等の溶媒中で約７５℃〜２００℃の温度、好
ましくは約１１０℃〜１８０℃で式（ＩＸ）のＮ２ ，
９−ジアシルグアニンを式（Ｖ）の化合物と反応させて
式（ＩＩ）の化合物を形成させる。この反応は式（ＩＸ
）の化合物１モルに対して式（ＶＩＩ ）の化合物０．
８〜１．２モルを用いて通常行われる。
、トルエンスルホン酸、メチルホスホン酸又はジクロロ
酢酸、好ましくはビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェ
ート等の酸の接触量存在下、溶媒なし又はジオキサン、
スルホラン等の溶媒中で約７５℃〜２００℃の温度、好
ましくは約１１０℃〜１８０℃で式（ＩＸ）のＮ２ ，
９−ジアシルグアニンを式（Ｖ）の化合物と反応させて
式（ＩＩ）の化合物を形成させる。この反応は式（ＩＸ
）の化合物１モルに対して式（ＶＩＩ ）の化合物０．
８〜１．２モルを用いて通常行われる。
【００３９】数種の方法、即ちルイス酸による接触水酸
化反応又はアセトリシス等の方法の一つにより、先ずベ
ンジル保護基（Ｒ′）を式（ＩＩ）の化合物から取り除
いて式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
化反応又はアセトリシス等の方法の一つにより、先ずベ
ンジル保護基（Ｒ′）を式（ＩＩ）の化合物から取り除
いて式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【００４０】接触水素化は通常炭素等のキャリア上のパ
ラジウム、白金、ロジウム又はニッケル等の水素化触媒
の存在下及び式（Ｉ）の化合物に不活性な溶媒の存在下
で行われる。溶液に１５〜２００ ｐｓｉの圧力、好ま
しくは３０〜８０ ｐｓｉの圧力で水素を添加する。反
応温度は通常０〜５０℃の範囲である。好ましい条件下
では、水性低級アルキルアルコール（但し、アルキルは
１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水
素鎖として定義される）、好ましくは水性メタノール等
の溶媒中に溶解した式（ＩＩ）の化合物の溶液に炭素上
のパラジウムがスラリーの状態で加えられる。
ラジウム、白金、ロジウム又はニッケル等の水素化触媒
の存在下及び式（Ｉ）の化合物に不活性な溶媒の存在下
で行われる。溶液に１５〜２００ ｐｓｉの圧力、好ま
しくは３０〜８０ ｐｓｉの圧力で水素を添加する。反
応温度は通常０〜５０℃の範囲である。好ましい条件下
では、水性低級アルキルアルコール（但し、アルキルは
１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水
素鎖として定義される）、好ましくは水性メタノール等
の溶媒中に溶解した式（ＩＩ）の化合物の溶液に炭素上
のパラジウムがスラリーの状態で加えられる。
【００４１】それ自体公知の方法で保護基Ｒを除去する
ことによって化合物（Ｉ）を脱アシル化して式（ＩＩＩ
）の化合物を製造することができる。この除去は加溶
媒分解条件下で行ってもよく、これによって適当な溶媒
がグアニン環システムの２位に於けるアミノ官能基を回
復させる。そのような溶媒は水又は１〜４個の炭素原子
を有する低級アルカノールを包含する。加溶媒分解は酸
性又は塩基性条件で行うことができる。反応温度は通常
０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃の範囲で選択され
る。 １５〜２５℃の範囲が最も好ましい。塩基性加溶媒分解
が好ましい。適切な塩基はアルカリ水酸化物、アルカリ
炭酸塩又はアンモニアを包含する。好ましい溶媒は低級
アルカノール、特にメタノールである。好ましい条件下
では、式（Ｉ）の化合物の溶液と塩基を、約１０〜３０
℃の温度、好ましくは約１５〜２５℃の温度で約１〜３
６時間、好ましくは約１０〜２４時間撹拌する。
ことによって化合物（Ｉ）を脱アシル化して式（ＩＩＩ
）の化合物を製造することができる。この除去は加溶
媒分解条件下で行ってもよく、これによって適当な溶媒
がグアニン環システムの２位に於けるアミノ官能基を回
復させる。そのような溶媒は水又は１〜４個の炭素原子
を有する低級アルカノールを包含する。加溶媒分解は酸
性又は塩基性条件で行うことができる。反応温度は通常
０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃の範囲で選択され
る。 １５〜２５℃の範囲が最も好ましい。塩基性加溶媒分解
が好ましい。適切な塩基はアルカリ水酸化物、アルカリ
炭酸塩又はアンモニアを包含する。好ましい溶媒は低級
アルカノール、特にメタノールである。好ましい条件下
では、式（Ｉ）の化合物の溶液と塩基を、約１０〜３０
℃の温度、好ましくは約１５〜２５℃の温度で約１〜３
６時間、好ましくは約１０〜２４時間撹拌する。
【００４２】式（ＩＩＩ ）の化合物と上で定義した適
当な塩基又は酸とを反応させることにより、化合物（Ｉ
ＩＩ ）の医薬上許容しうる塩を製造しうる。０〜５０
℃の温度で適当な不活性溶媒中の式（ＩＩＩ ）の化合
物に化学量論的にほぼ当量の塩基又は酸を加えるように
して溶媒中でこの変換を行ってもよい。
当な塩基又は酸とを反応させることにより、化合物（Ｉ
ＩＩ ）の医薬上許容しうる塩を製造しうる。０〜５０
℃の温度で適当な不活性溶媒中の式（ＩＩＩ ）の化合
物に化学量論的にほぼ当量の塩基又は酸を加えるように
して溶媒中でこの変換を行ってもよい。
【００４３】同様にして、０〜５０℃の温度の溶媒中で
、酸付加塩に化学量論的に当量の塩基を加えることによ
り、又は式（ＩＩＩ ）の化合物と塩基とからなる塩に
化学量論的に当量の酸を加えることにより式（Ｉ）の化
合物の塩から式（ＩＩＩ ）の化合物を遊離させること
ができる。
、酸付加塩に化学量論的に当量の塩基を加えることによ
り、又は式（ＩＩＩ ）の化合物と塩基とからなる塩に
化学量論的に当量の酸を加えることにより式（Ｉ）の化
合物の塩から式（ＩＩＩ ）の化合物を遊離させること
ができる。
【００４４】更に、例えば通常の複塩分解によって式（
ＩＩＩ ）の化合物の塩を式（ＩＩＩ ）の化合物の医
薬的に許容しうる塩に変換することができ、これにより
出発塩の陰イオン又は陽イオンが医薬上許容しうる陰イ
オン又は陽イオンで置換される。通常、塩の複分解は、
０〜５０℃の複分解温度では比較的溶解し易い塩から比
較的溶解しにくい塩が造られるという事実を利用する。
ＩＩＩ ）の化合物の塩を式（ＩＩＩ ）の化合物の医
薬的に許容しうる塩に変換することができ、これにより
出発塩の陰イオン又は陽イオンが医薬上許容しうる陰イ
オン又は陽イオンで置換される。通常、塩の複分解は、
０〜５０℃の複分解温度では比較的溶解し易い塩から比
較的溶解しにくい塩が造られるという事実を利用する。
【００４５】
【実施例】当該分野の専門家が本発明を更に明瞭に理解
し且つ実施することができるように、以下に詳細に説明
する。下記の説明は本発明の範囲に対する限定として考
えられるべきでなく、単に本発明の説明及び本発明の代
表例として諒解されたい。
し且つ実施することができるように、以下に詳細に説明
する。下記の説明は本発明の範囲に対する限定として考
えられるべきでなく、単に本発明の説明及び本発明の代
表例として諒解されたい。
【００４６】製造Ｉ：１，３−ジ−Ｏ−ベンジルグリセ
ロールの製造水素化ナトリウム［１００ｇ（鉱油中の５
０％分散液）、２．０８モル］を１ｌ のヘキサンで２
回洗浄し、次に窒素下で乾燥した。乾燥ジメチルホルム
アミド（１．５ｌ ）を加えた。次に、５０℃未満の温
度を保持するような速度でベンジルアルコール（４００
ｍｌ）を添加した。添加に３時間を要した。次に４０℃
未満の温度を保持するために、氷で冷却しながらエピク
ロロヒドリン（９２．５ｇ、１モル）を０．５時間に亘
って滴下添加した。この溶液を２１℃で１６時間撹拌し
、次いで５０℃で２．５時間撹拌した。減圧で蒸発させ
ることによりジメチルホルムアミドを除去した。油状残
留物を２．５ｌ ジエチルエーテル中に溶解した。有機
溶液を、水２ ｌ、２％塩酸２ ｌ、１％重炭酸ソーダ
２ ｌ、及びブライン１ｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮して褐色油を得た。蒸留により１，３−
ジ−Ｏ−ベンジルグリセロール（Ｂ．ｐ． １７０〜１
８０ ℃／１トール） １４７．８ｇを得た。
ロールの製造水素化ナトリウム［１００ｇ（鉱油中の５
０％分散液）、２．０８モル］を１ｌ のヘキサンで２
回洗浄し、次に窒素下で乾燥した。乾燥ジメチルホルム
アミド（１．５ｌ ）を加えた。次に、５０℃未満の温
度を保持するような速度でベンジルアルコール（４００
ｍｌ）を添加した。添加に３時間を要した。次に４０℃
未満の温度を保持するために、氷で冷却しながらエピク
ロロヒドリン（９２．５ｇ、１モル）を０．５時間に亘
って滴下添加した。この溶液を２１℃で１６時間撹拌し
、次いで５０℃で２．５時間撹拌した。減圧で蒸発させ
ることによりジメチルホルムアミドを除去した。油状残
留物を２．５ｌ ジエチルエーテル中に溶解した。有機
溶液を、水２ ｌ、２％塩酸２ ｌ、１％重炭酸ソーダ
２ ｌ、及びブライン１ｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮して褐色油を得た。蒸留により１，３−
ジ−Ｏ−ベンジルグリセロール（Ｂ．ｐ． １７０〜１
８０ ℃／１トール） １４７．８ｇを得た。
【００４７】製造ＩＩ：１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２
−Ｏ−クロロメチルグリセロールの製造 製造Ｉから得た１，３−ジ−Ｏ−ベンジルグリセロール
（１５ｇ、５５ミリモル）とパラアルデヒド（３．３ｇ
、１１０ミリモル）の１，２−ジクロロエタン１７５ｍ
ｌ溶液に０℃で乾燥塩化水素ガスを細かい気泡として１
．５時間通過させた。次にこの溶液を栓付フラスコ中に
４℃で２１時間貯蔵した。次に、この溶液を２１℃に温
めながら硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濾過し、
濃縮して１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−クロロメ
チルグリセロール１７．５ｇを得た。
−Ｏ−クロロメチルグリセロールの製造 製造Ｉから得た１，３−ジ−Ｏ−ベンジルグリセロール
（１５ｇ、５５ミリモル）とパラアルデヒド（３．３ｇ
、１１０ミリモル）の１，２−ジクロロエタン１７５ｍ
ｌ溶液に０℃で乾燥塩化水素ガスを細かい気泡として１
．５時間通過させた。次にこの溶液を栓付フラスコ中に
４℃で２１時間貯蔵した。次に、この溶液を２１℃に温
めながら硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濾過し、
濃縮して１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−クロロメ
チルグリセロール１７．５ｇを得た。
【００４８】製造ＩＩＩ ：２−Ｏ−アセトキシメチル
−１，３−ジ−Ｏ−ベンジルグリセロールの製造製造Ｉ
Ｉから得た１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−クロロ
メチルグリセロール（１７．５ｇ、５５ミリモル）のジ
メチルホルムアミド４００ｍｌ溶液（０℃で乾燥筒つき
）に酢酸ナトリウム（６ｇ）を加えた。次にこの溶液を
２１℃に温め、１５時間電磁撹拌した。減圧で蒸発させ
ることにより溶媒を除去し、油状残留物をジエチルエー
テル１ポンドに溶解した。このエーテル溶液を水７５０
ｍｌで１回、水２５０ｍｌで２回、及びブライン２５０
ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
てオイルとして２−Ｏ−アセトキシメチル−１，３−ジ
−Ｏ−ベンジルグリセロール１９ｇを得た。
−１，３−ジ−Ｏ−ベンジルグリセロールの製造製造Ｉ
Ｉから得た１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−クロロ
メチルグリセロール（１７．５ｇ、５５ミリモル）のジ
メチルホルムアミド４００ｍｌ溶液（０℃で乾燥筒つき
）に酢酸ナトリウム（６ｇ）を加えた。次にこの溶液を
２１℃に温め、１５時間電磁撹拌した。減圧で蒸発させ
ることにより溶媒を除去し、油状残留物をジエチルエー
テル１ポンドに溶解した。このエーテル溶液を水７５０
ｍｌで１回、水２５０ｍｌで２回、及びブライン２５０
ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
てオイルとして２−Ｏ−アセトキシメチル−１，３−ジ
−Ｏ−ベンジルグリセロール１９ｇを得た。
【００４９】製造ＩＶ：Ｎ２ ，９−ジアセチルグアニ
ンの製造 グアニン（２０ｇ、 ０．１３２モル）を酢酸無水物３
００ｍｌと組み合せて、この混合物を還流温度で１６時
間加熱した。混合物を冷却し、減圧で蒸発させることに
より過剰の酢酸無水物を除去した。残留物をジメチルス
ルホキシドから再結晶させて、Ｎ２ ，９−ジアセチル
グアニン２５．６ｇを得た。
ンの製造 グアニン（２０ｇ、 ０．１３２モル）を酢酸無水物３
００ｍｌと組み合せて、この混合物を還流温度で１６時
間加熱した。混合物を冷却し、減圧で蒸発させることに
より過剰の酢酸無水物を除去した。残留物をジメチルス
ルホキシドから再結晶させて、Ｎ２ ，９−ジアセチル
グアニン２５．６ｇを得た。
【００５０】実施例１
Ａ）Ｎ２ −アセチル−９−（１，３−ジベンジルオキ
シ−２−プロポキシメチル）グアニンの製造製造ＩＶか
ら得たＮ２ ，９−ジアセチルグアニン（１５．６１ｇ
、６６ミリモル）、製造ＩＩＩ から得た２−Ｏ−アセ
トキシメチル−１，３−ジ−Ｏ−ベンジルグリセロール
、及びビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェート（０．
５ｇ）をジエチルエーテル１５０ｍｌと共に撹拌した。 蒸発により溶媒を除去し、残留物を窒素気流下１７５℃
の油浴中で１．５時間加熱した。カラムクロマトグラフ
ィーで１：９メタノール／塩化メチレンを用いて溶出し
、その後酢酸エチルから再結晶して、ｍ．ｐ． １４５
〜１４６ ℃のＮ２ −アセチル−９−（１，３−ジベ
ンジルオキシ−２−プロポキシメチル）グアニン４．７
６ｇを得た。
シ−２−プロポキシメチル）グアニンの製造製造ＩＶか
ら得たＮ２ ，９−ジアセチルグアニン（１５．６１ｇ
、６６ミリモル）、製造ＩＩＩ から得た２−Ｏ−アセ
トキシメチル−１，３−ジ−Ｏ−ベンジルグリセロール
、及びビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェート（０．
５ｇ）をジエチルエーテル１５０ｍｌと共に撹拌した。 蒸発により溶媒を除去し、残留物を窒素気流下１７５℃
の油浴中で１．５時間加熱した。カラムクロマトグラフ
ィーで１：９メタノール／塩化メチレンを用いて溶出し
、その後酢酸エチルから再結晶して、ｍ．ｐ． １４５
〜１４６ ℃のＮ２ −アセチル−９−（１，３−ジベ
ンジルオキシ−２−プロポキシメチル）グアニン４．７
６ｇを得た。
【００５１】Ｂ）Ｎ２ −アセチル−９−（１，３−ジ
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの製造メ
タノール１５０ｍｌと水４０ｍｌ中のＮ２ −アセチル
−９−（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン（４．６２ｇ、９．６７ミリモル）の溶
液に、炭素上の２０％水酸化パラジウムを水１０ｍｌ中
のスラリーとして添加した。６０ ｐｓｉの水素圧のｐ
ａｒｒ水素添加器上で混合物を３８時間接触させて水素
化し、次にセライトを介して濾過し、濃縮して白色固体
を得た。 メタノール／酢酸エチルから再結晶化することにより、
ｍ．ｐ． ２０５〜２０８ ℃のＮ２ −アセチル−９
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グ
アニン１．４ｇを得た。メタノール１５０ｍｌと水５０
ｍｌ中の炭素上の１０％パラジウムを用い、６０ｐｓｉ
で母液を更に４７時間還元した。Ｎ２ −アセチル−
９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの全収量は２．１１ｇであった。
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの製造メ
タノール１５０ｍｌと水４０ｍｌ中のＮ２ −アセチル
−９−（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン（４．６２ｇ、９．６７ミリモル）の溶
液に、炭素上の２０％水酸化パラジウムを水１０ｍｌ中
のスラリーとして添加した。６０ ｐｓｉの水素圧のｐ
ａｒｒ水素添加器上で混合物を３８時間接触させて水素
化し、次にセライトを介して濾過し、濃縮して白色固体
を得た。 メタノール／酢酸エチルから再結晶化することにより、
ｍ．ｐ． ２０５〜２０８ ℃のＮ２ −アセチル−９
−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グ
アニン１．４ｇを得た。メタノール１５０ｍｌと水５０
ｍｌ中の炭素上の１０％パラジウムを用い、６０ｐｓｉ
で母液を更に４７時間還元した。Ｎ２ −アセチル−
９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの全収量は２．１１ｇであった。
【００５２】Ｃ）９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニンの製造 Ｎ２ −アセチル−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−
プロポキシメチル）グアニン（７２１．９ ｍｇ、２．
４ミリモル）をメタノール性アンモニア溶液（０℃でア
ンモニアを飽和したメタノール）５０ｍｌと共に２１℃
で１７時間撹拌した。この溶液を濃縮して白色固体とし
、この残留物をメタノールから再結晶して９−（１，３
−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（ｍ
．ｐ． ２５０℃）５８２．３ ｍｇを得た。
ロポキシメチル）グアニンの製造 Ｎ２ −アセチル−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−
プロポキシメチル）グアニン（７２１．９ ｍｇ、２．
４ミリモル）をメタノール性アンモニア溶液（０℃でア
ンモニアを飽和したメタノール）５０ｍｌと共に２１℃
で１７時間撹拌した。この溶液を濃縮して白色固体とし
、この残留物をメタノールから再結晶して９−（１，３
−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（ｍ
．ｐ． ２５０℃）５８２．３ ｍｇを得た。
【００５３】参考例１
１モル当量の水素化ナトリウムを含有する水溶液に９−
（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グア
ニンを溶解した。次にこの溶液を凍結乾燥して、９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ンナトリウム塩を白色粉末として得た。
（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グア
ニンを溶解した。次にこの溶液を凍結乾燥して、９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ンナトリウム塩を白色粉末として得た。
【００５４】参考例２
最少量の水の中に９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニンのナトリウム塩を溶解し、希
塩酸を添加してｐＨを７に調整した。９−（１，３−ジ
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（ｍ．ｐ
． ２５０℃）が溶液から晶出した。
ロポキシメチル）グアニンのナトリウム塩を溶解し、希
塩酸を添加してｐＨを７に調整した。９−（１，３−ジ
ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（ｍ．ｐ
． ２５０℃）が溶液から晶出した。
【００５５】参考例３
下記例により、式（ＩＩＩ ）の活性化合物を含有する
代表的な医薬製剤の調製を説明する。
代表的な医薬製剤の調製を説明する。
【００５６】
水を除いて、上記成分のすべてを一緒にし、撹拌し
ながら６０℃に加熱する。次にクリーム製剤１００ｇを
得るために、激しく撹拌しながら６０℃の充分な量の水
を加え、次いで室温に冷却する。
ながら６０℃に加熱する。次にクリーム製剤１００ｇを
得るために、激しく撹拌しながら６０℃の充分な量の水
を加え、次いで室温に冷却する。
【００５７】下記処方は腹腔内（Ｉ．Ｐ．）注射およひ
筋肉内（Ｉ．Ｍ．）注射に有効である。
筋肉内（Ｉ．Ｍ．）注射に有効である。
【００５８】
活性化合物をプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール４００及びツイン８０中に溶解する。次に、
撹拌しながら充分な量の０．９％食塩溶液を加えてＩ．
Ｐ．溶液又はＩ．Ｍ．溶液１００ｍｌを得、０．２ミク
ロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌状態の
もとで充填する。
グリコール４００及びツイン８０中に溶解する。次に、
撹拌しながら充分な量の０．９％食塩溶液を加えてＩ．
Ｐ．溶液又はＩ．Ｍ．溶液１００ｍｌを得、０．２ミク
ロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌状態の
もとで充填する。
【００５９】下記処方は静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射に有用
である。
である。
【００６０】
撹拌しながら０．９％食塩溶液１００ｍｌに活性化
合物を加えてＩ．Ｖ．溶液１００ｍｌを得、０．２ミク
ロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌状態の
もとで充填する。
合物を加えてＩ．Ｖ．溶液１００ｍｌを得、０．２ミク
ロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌状態の
もとで充填する。
【００６１】
上記成分を一緒にし、溶媒としてメタノールを用い
て粒状にする。次にこの製剤を乾燥し、適切な錠剤機を
用いて（活性化合物２００ｍｇを含有する）錠剤に成形
する。
て粒状にする。次にこの製剤を乾燥し、適切な錠剤機を
用いて（活性化合物２００ｍｇを含有する）錠剤に成形
する。
【００６２】参考例４
下記のテスト手順によって式（ＩＩＩ ）の化合物の格
別な抗ウイルス活性を説明する。
別な抗ウイルス活性を説明する。
【００６３】感染用のヘルペスシンプレックスウイルス
２菌株Ｇ（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ
２ｓｔｒａｉｎ Ｇ ）をＨＥｐ −２細胞培養で調
製した。ウイルスを１時間吸着させ、細胞上に新鮮な培
地を置き、すべての細胞が感染するまで３５℃でウイル
スを培養した。細胞懸濁液を−７０℃で凍結させ、解凍
して遠心分離にかけ細胞破片を除去した。上澄液を分取
して、使用するまで凍結して貯蔵した。上澄液を１０６
．７ 倍希釈することによりＨＥｐ −２細胞の５０％
細胞培養感染価（ＣＣＩＤ５０）を得、１０３．７ 倍
希釈によりハツカネズミの５０％致死ウイルス投与量（
ＬＣ５０）を得た。
２菌株Ｇ（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ
２ｓｔｒａｉｎ Ｇ ）をＨＥｐ −２細胞培養で調
製した。ウイルスを１時間吸着させ、細胞上に新鮮な培
地を置き、すべての細胞が感染するまで３５℃でウイル
スを培養した。細胞懸濁液を−７０℃で凍結させ、解凍
して遠心分離にかけ細胞破片を除去した。上澄液を分取
して、使用するまで凍結して貯蔵した。上澄液を１０６
．７ 倍希釈することによりＨＥｐ −２細胞の５０％
細胞培養感染価（ＣＣＩＤ５０）を得、１０３．７ 倍
希釈によりハツカネズミの５０％致死ウイルス投与量（
ＬＣ５０）を得た。
【００６４】１０ＬＣ５０／ハツカネズミのウイルスを
含有するＥＭＥＭ２０ｍｌを用いて、スイスウェブスタ
系メスハツカネズミ２０匹の群を腹腔内経路により攻撃
した。１０ＬＤ５０ウイルス投与量よりも１００．５
多いウイルス又は１００．５ 少ないウイルスで攻撃し
たハツカネズミを、モデルが適切に作用していたことを
確めるための毒性対照として使用した。
含有するＥＭＥＭ２０ｍｌを用いて、スイスウェブスタ
系メスハツカネズミ２０匹の群を腹腔内経路により攻撃
した。１０ＬＤ５０ウイルス投与量よりも１００．５
多いウイルス又は１００．５ 少ないウイルスで攻撃し
たハツカネズミを、モデルが適切に作用していたことを
確めるための毒性対照として使用した。
【００６５】ウイルスによる攻撃後６時間でテスト化合
物による治療を開始した。２０匹の群に分けられたハツ
カネズミは食塩水中の化合物を５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ
／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの割合で皮下注射された。２
０匹のハツカネズミからなる一群は対照群として用いら
れ、食塩水を皮下注射した。ウイルスによる攻撃後２４
、４８、７２及び９６時間に治療を繰返した。
物による治療を開始した。２０匹の群に分けられたハツ
カネズミは食塩水中の化合物を５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ
／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの割合で皮下注射された。２
０匹のハツカネズミからなる一群は対照群として用いら
れ、食塩水を皮下注射した。ウイルスによる攻撃後２４
、４８、７２及び９６時間に治療を繰返した。
【００６６】テスト化合物は式（ＩＩＩ ）の化合物及
び、式（ＩＩＩ ）の化合物の構成部分と構造的に類似
性を有する米国特許第４，１９９，５７４ 号に開示さ
れた３種の化合物であった。
び、式（ＩＩＩ ）の化合物の構成部分と構造的に類似
性を有する米国特許第４，１９９，５７４ 号に開示さ
れた３種の化合物であった。
【００６７】
生存
数（２０匹中の） テスト化合物
用 量 ウイ
ルス攻撃後の日数
１２ １４ ２１ 未処置対照
０ ０ ０
９−（１，３−ジベンゾキシ ５ｍｇ／ｋ
ｇ ２ ２ ２ −２−
プロポキシメチル） １０ｍｇ／ｋｇ
１ ０ ０ アデニン
２０ｍｇ／ｋ
ｇ １ １ １ ９−（
１，３−ジベンゾキシ ５ｍｇ／ｋｇ
２ ０ ０ −２−プロポキ
シメチル）− １０ｍｇ／ｋｇ ０
０ ０ ６−マーカプトプリン
２０ｍｇ／ｋｇ １
０ ０ ９−（１−ヒドロキシ−２−
５ｍｇ／ｋｇ １ １
１ エトキシメチル）グアニン
１０ｍｇ／ｋｇ ３ ３ ３
２０ｍｇ／ｋｇ ５
４ ４ ９−（１，３−ジヒドロキシ
５ｍｇ／ｋｇ １５ １４ １４
−２−プロポキシメチル） １０ｍ
ｇ／ｋｇ １９ １８ １８ グアニ
ン ２０
ｍｇ／ｋｇ １９ １８ １５上記結果に於
いて、式（ＩＩＩ ）の化合物を投与された生存動物数
と先行技術による３種の化合物を投与された生存動物数
とを比較すると、式（ＩＩＩ）の化合物の著しく優れた
抗ウイルス活性が明瞭に証明される。
生存
数（２０匹中の） テスト化合物
用 量 ウイ
ルス攻撃後の日数
１２ １４ ２１ 未処置対照
０ ０ ０
９−（１，３−ジベンゾキシ ５ｍｇ／ｋ
ｇ ２ ２ ２ −２−
プロポキシメチル） １０ｍｇ／ｋｇ
１ ０ ０ アデニン
２０ｍｇ／ｋ
ｇ １ １ １ ９−（
１，３−ジベンゾキシ ５ｍｇ／ｋｇ
２ ０ ０ −２−プロポキ
シメチル）− １０ｍｇ／ｋｇ ０
０ ０ ６−マーカプトプリン
２０ｍｇ／ｋｇ １
０ ０ ９−（１−ヒドロキシ−２−
５ｍｇ／ｋｇ １ １
１ エトキシメチル）グアニン
１０ｍｇ／ｋｇ ３ ３ ３
２０ｍｇ／ｋｇ ５
４ ４ ９−（１，３−ジヒドロキシ
５ｍｇ／ｋｇ １５ １４ １４
−２−プロポキシメチル） １０ｍ
ｇ／ｋｇ １９ １８ １８ グアニ
ン ２０
ｍｇ／ｋｇ １９ １８ １５上記結果に於
いて、式（ＩＩＩ ）の化合物を投与された生存動物数
と先行技術による３種の化合物を投与された生存動物数
とを比較すると、式（ＩＩＩ）の化合物の著しく優れた
抗ウイルス活性が明瞭に証明される。
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒはアシル基Ｒ″ＣＯ（但し、Ｒ″は１〜１０
個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であ
る）である］の化合物及びこれらの塩。 - 【請求項２】 式 【化２】 ［式中、Ｒはアシル基Ｒ″ＣＯ（但し、Ｒ″は１〜１０
個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であ
る）である］の化合物及びこれらの塩の製造方法であっ
て、ａ）式 【化３】 ［式中、Ｒは上に定義したと同じであり、Ｒ′は１個又
は２個のアルコキシ基、又は低級アルキル基（但し、ア
ルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の
炭化水素鎖として定義される）で任意に置換されたベン
ジル等の保護基である］の化合物を脱アラルキル化する
；又は ｂ）式（ＩＩ）の化合物とルイス酸とを反応させる；又
はｃ）式（ＩＩ）の化合物と酢酸とを反応させる；又は
ｄ）式（Ｉ）の化合物をその塩に転化する；又はｅ）塩
を式（Ｉ）で示される相当する遊離の化合物に転化する ことから成る前記式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US267,210 | 1981-05-21 | ||
| US06267210 US4355032B2 (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57085655A Division JPS57203086A (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine and medicinally acceptable salts, manufacture and medicinal conposition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217983A true JPH04217983A (ja) | 1992-08-07 |
| JPH0529399B2 JPH0529399B2 (ja) | 1993-04-30 |
Family
ID=23017790
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57085655A Granted JPS57203086A (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine and medicinally acceptable salts, manufacture and medicinal conposition |
| JP3084045A Granted JPH04217983A (ja) | 1981-05-21 | 1991-04-16 | ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの合成中間体及びこれらの化合物の製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57085655A Granted JPS57203086A (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine and medicinally acceptable salts, manufacture and medicinal conposition |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355032B2 (ja) |
| EP (1) | EP0066208B1 (ja) |
| JP (2) | JPS57203086A (ja) |
| KR (1) | KR890004663B1 (ja) |
| AR (1) | AR244227A1 (ja) |
| AT (1) | ATE15899T1 (ja) |
| AU (1) | AU572086B2 (ja) |
| BR (1) | BR8202931A (ja) |
| CA (3) | CA1305140C (ja) |
| CS (4) | CS235042B2 (ja) |
| DD (2) | DD213218A5 (ja) |
| DE (1) | DE3266644D1 (ja) |
| DK (2) | DK150304C (ja) |
| ES (7) | ES512414A0 (ja) |
| FI (1) | FI73682C (ja) |
| GR (1) | GR76459B (ja) |
| HK (1) | HK67088A (ja) |
| HU (2) | HU188000B (ja) |
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| LU (1) | LU88334I2 (ja) |
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| NL (2) | NL930022I1 (ja) |
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| NZ (1) | NZ200691A (ja) |
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| PT (1) | PT74934B (ja) |
| RO (2) | RO84860B (ja) |
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| SU (1) | SU1176841A3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
| US4508898A (en) * | 1980-09-16 | 1985-04-02 | Ogilvie Kelvin K | Antiviral triazine compounds |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4507305A (en) * | 1981-05-21 | 1985-03-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| HU189609B (en) * | 1981-08-11 | 1986-07-28 | The Wellcome Foundation Ltd,Us | Process for production of new purin derivatives with antivirus effect and medical preparatives containing thereof as reagent |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| JPS58135885A (ja) * | 1982-02-01 | 1983-08-12 | シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド | 置換されたプリン、その製造方法およびそれからなる抗ウイルス剤 |
| US4902678A (en) * | 1982-02-12 | 1990-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
| US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
| US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
| US4814335A (en) * | 1982-12-30 | 1989-03-21 | Biomeasure, Incorporated | Antiviral compounds |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
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| US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
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| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
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| EP0190123A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-13 | GAUNTT, Charles, O. | Immunoregulatory and anti-viral compound |
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| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
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