JPH04218384A - 光学活性（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの製造法 - Google Patents
光学活性（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの製造法Info
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- JPH04218384A JPH04218384A JP3353491A JP3353491A JPH04218384A JP H04218384 A JPH04218384 A JP H04218384A JP 3353491 A JP3353491 A JP 3353491A JP 3353491 A JP3353491 A JP 3353491A JP H04218384 A JPH04218384 A JP H04218384A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は（−）−２−ハロ−１−
（置換フェニル）エタノール及び（−）−置換スチレン
オキサイドの製造法に関し、更に詳しくは、２−ハロ−
１−（置換フェニル）エタノンに微生物を接触せしめて
（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールを
効率的に製造する方法、及びこれをアルカリ条件下で閉
環して（−）−置換スチレンオキサイドを効率的に製造
する方法に関する。これらの化合物は光学活性を必要と
する医薬、農薬等の合成原料として有用である。 【０００２】 【従来の技術】光学活性（−）−２−ハロ−１−（置換
フェニル）エタノールについては、その製法を示した特
許、報告等を本発明者らは見出していない。一方、光学
活性クロロ置換スチレンオキサイドについては、クロロ
置換スチレンのノカルデア・コラリーナによるエポキシ
化により７２〜８６％ｅ．ｅ．を得たという報告（古橋
敬三：有機合成化学、４３，１６２（１９８７））があ
る。またクロロ置換ベンズアルデヒドとジメチルスルフ
ォニウムメチリドとの相間移動反応によって合成する方
法があるが、光学純度が極めて悪い（沢田博之：特開昭
５１−１０５０２４）。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、光学活
性（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール
及び（−）−置換スチレンオキサイドの効率的な製造法
を開発すべく検討を重ねた結果、２−ハロ−１−（置換
フェニル）エタノンを立体特異的に不斉還元し、（−）
−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールに変換す
る能力を有する微生物が存在することを見出し、本発明
を完成した。 【０００４】 【課題を解決するための手段】即ち、本発明の第１は、
一般式〔１〕 【０００５】 【化５】 【０００６】（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し
、置換基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ は水素原子、塩素原子
、フッ素原子、メチル基、メトキシ基を示す。但し、３
置換基全てが水素原子の場合は除く。） で示される２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノンを
一般式〔２〕 【０００７】 【化６】 【０００８】（式中、Ｘ及び置換基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ
３は一般式〔１〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す）で
示される（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタ
ノールに不斉的に還元する能力を有するアシビア属、ブ
レタノマイセス属、キャンディダ属、クリプトコッカス
属、ゲオトリカム属、ピキア属、ロードスポリディウム
属、ロードトルラ属、サッカロマイセス属、トルロプシ
ス属、トリゴノプシス属に属する微生物群の中から選ば
れた微生物に接触せしめ、生成する一般式〔２〕で示さ
れる（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノー
ルを採取することを特徴とする（−）−２−ハロ−１−
（置換フェニル）エタノールの製造法、本発明の第２は
、一般式〔２〕 【０００９】 【化７】 【００１０】（式中、Ｘ及び置換基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ
３は一般式〔１〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す）で
示される（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタ
ノールをアルカリ条件下で閉環し、一般式〔３〕【００
１１】 【化８】 【００１２】（置換基のＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ は一般
式〔１〕、〔２〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す）で
示される（−）−置換スチレンオキサイドを得ることを
特徴とする（−）−置換スチレンオキサイドの製造法を
それぞれ内容とするものである。 【００１３】本発明に用いる２−ハロ−１−（置換フェ
ニル）エタノンを不斉還元し、（−）−２−ハロ−１−
（置換フェニル）エタノールに変換する微生物は、以下
に説明する方法によって見出すことができる。例えば、
グルコース４０ｇ、イーストエキス３ｇ（ＮＨ４）２Ｈ
ＰＯ４ １３ｇ、ＫＨ２ＰＯ４７ｇ、ＭｇＳＯ４ ・７
Ｈ２Ｏ ０．８ｇ、ＺｎＳＯ４ ・７Ｈ２Ｏ ６０ｍｇ
、ＦｅＳＯ４ ・７Ｈ２Ｏ ９０ｍｇ、ＣｕＳＯ４ ・
５Ｈ２Ｏ ５ｍｇ、ＭｎＳＯ４ ・４Ｈ２Ｏ １０ｍｇ
、ＮａＣｌ０．１ｇ（１リットル当たり）の組成からな
るＡ培地５０ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに入れ殺
菌後、微生物を植え、３０℃で２日間振盪培養する。そ
の後、菌体を遠心分離により集め２−ブロモ−１−（３
′−クロロフェニル）エタノン０．５％及びグルコース
３％含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）２５ｍｌ
に懸濁し、５００ｍｌ容坂口フラスコ中で２〜３日間３
０℃で振盪する。その後等量の酢酸エチルを加え抽出を
行い生成する（−）−２−ブロモ−１−（３′−クロロ
フェニル）エタノールをガスクロマトグラフィー（カラ
ム：シリコンＯＶ−７，φ０．３×２００ｃｍ、カラム
温度１９０℃、Ｎ２ ガス圧１．２ｋｇ／ｃｍ２ ）で
分析する。（−）−２−ブロモ−１−（３′−クロロフ
ェニル）エタノールの光学純度は抽出オイルを蒸留精製
後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：日本分光株
式会社製、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ、溶出溶剤ヘキサ
ン−イソプロパノール（５０：１）、流速１．０ｍｌ／
ｍｉｎ 、検出２２０ｎｍ）により（−）体が４４．８
分、（＋）体が５４．９分の保持時間で分離し、光学純
度を決定することができる。 【００１４】本発明に使用しうる微生物としては、２−
ハロ−１−（置換フェニル）エタノンを不斉還元し（−
）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールに変換
する能力を有する微生物であればいずれも使用しうる。 例えば、アシビア・ゴシッピィ（Ａｓｈｂｙａ ｇｏｓ
ｓｙｐｉｉ） ＩＦＯ ０５６０、ブレタノマイセス・
カステリシアヌス（Ｂｒｅｔｔａｎｏｍｙｃｅｓ ｃｕ
ｓｔｅｒｓｉａｎｕｓ） ＩＦＯ １５８５ 、キャン
ディダ・フミコーラ（Ｃａｎｄｉｄａ ｈｕｍｉｃｏｌ
ａ） ＣＢＳ ２７７４ 、キャンディダ・インターメ
ディア（Ｃａｎｄｉｄａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ） Ｉ
ＦＯ ０７６１ 、キャンディダ・クルセイ（Ｃａｎｄ
ｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ） ＩＦＯ ００１１ 、キャン
ディダ・マグノリアエ（Ｃａｎｄｉｄａ ｍａｇｎｏｌ
ｉａｅ） ＩＦＯ ０７０５、キャンディダ・ピヌス（
Ｃａｎｄｉｄａ ｐｉｎｕｓ） ＩＦＯ ０７４１、キ
ャンディダ・サイトアナ（Ｃａｎｄｉｄａｓａｉｔｏａ
ｎａ） ＩＦＯ ０７６８ 、キャンディダ・サケ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ｓａｋｅ） ＣＢＳ ２２１９ 、キャ
ンディダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉ
ｃａｌｉｓ） ＩＦＯ １４０３ 、クリプトコッカス
・アルビダス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｉｄ
ｕｓ）ＩＦＯ ０３７８ 、クリプトコッカス・テレウ
ス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ） Ｉ
ＦＯ ０７２７ 、ゲオトリカム・ヒルタム（Ｇｅｏｔ
ｒｉｃｈｕｍ ｈｉｒｔｕｍ）ＣＢＳ １８９，５３、
ゲオトリカム・ロウビエリ（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｌ
ｏｕｂｉｅｒｉ） ＣＢＳ ２５２，６１、ピキア・フ
ァリノサ（Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏｓａ） ＩＦＯ
０５７４、ピキア・メンブランアエファシエンス（Ｐｉ
ｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ） ＩＦ
Ｏ ０４６０、ロードスポリディウム・トルロイデス（
Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒｕｌｏｉｄｅｓ
） ＩＦＯ ０８７１、ロードトルラ・グルチニス（Ｒ
ｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ） ＩＦＯ
１０９９ 、ロードトルラ・グルチニス・バー・ダイレ
ネンシス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ
ｖａｒ． ｄａｉｒｅｎｅｎｓｉｓ） ＩＦＯ ０４
１５、ロードトルラ・グラミニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ
ｌａ ｇｒａｍｉｎｉｓ） ＩＦＯ ０１９０ 、ロー
ドトルラ・ミヌタ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｍｉｎｕ
ｔａ） ＩＦＯ ０３８７、ロードトルラ・ルブラ（Ｒ
ｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ） ＩＦＯ０３８３
、サッカロマイセス・セルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍ
ｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ） ＩＦＯ ０６１４
、トリゴノプシス・バリアビリス（Ｔｒｉｇｏｎｏｐ
ｓｉｓ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ） ＩＦＯ ０６７１
等を用いることができる。 【００１５】これらの微生物の培養には、通常これらの
微生物が資化しうる栄養源であれば何でも使用しうる。 例えばグルコース、シュクロース等の炭水化物、エタノ
ール、グリセロール等のアルコール；パラフィン等の炭
化水素、酢酸、プロピオン酸等の有機酸；大豆油等の炭
素源またはこれらの混合物、酵母エキス、ペプトン、肉
エキス、コーンスチープリカー、硫安、アンモニア等の
含窒素無機有機栄養源；リン酸塩、マグネシウム、鉄、
マンガン、カリ等の無機栄養源；及びビオチン、チアミ
ン等のビタミン類を適宜配合した通常の培地が用いられ
る。培養方法としては栄養培地のｐＨを４．０〜９．５
の範囲で好気的に２０〜４０℃の範囲で１〜５日間培養
する。 【００１６】還元の方法としては、培養液そのままを用
いる方法、遠心分離等により菌体を分離し、これをリン
酸緩衝液あるいは水等に再懸濁したものに２−ハロ−１
−（置換フェニル）エタノンを添加し、反応させる方法
等がある。この反応の際、グルコース、シュクロース等
の炭素源をエネルギー源として添加してもよい。また菌
体は生菌体のままでもよいし、アセトン処理、凍結乾燥
等の処理をほどこしたものでもよい。また、これらの菌
体を担体に固定化して用いることもできる。２−ハロ−
１−（置換フェニル）エタノンの添加はそのまま、ある
いは反応に影響を与えないように有機溶剤に溶解して反
応始めから一括添加、あるいは分割添加してもよい。反
応はｐＨ５〜９の範囲で１０〜６０℃の温度で３〜１２
０時間攪拌下で行う。 【００１７】反応によって生成した（−）−２−ハロ−
１−（置換フェニル）エタノールの採取は、反応液から
直接、あるいは菌体分離後、酢酸エチル、ジクロルメタ
ン等の溶剤で抽出し、脱水後、蒸留あるいはシリカゲル
クロマトグラフィー等により精製すれば高純度の（−）
−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールが容易に
得られる。さらに光学純度は、カラム、Ｃｈｉｒａｌ
ｃｅｌ−ＯＪ 、溶出溶剤ヘキサン／イソプロパノール
（３０〜５０／１）を用いる高速液体クロマトグラフィ
ーで前記と同様に測定できる。 【００１８】上記の如くして得られた（−）−２−ハロ
−１−（置換フェニル）エタノールは、ＮａＯＨ等のア
ルカリを等モル以上共存させ、加熱あるいは室温放置す
ることにより容易に閉環し、（−）−置換スチレンオキ
サイドに変換される。 【００１９】 【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて更に詳細に
説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。尚、以下の記載において、「％」は特に断らない
限り「重量％」を意味する。 【００２０】実施例１ 前記のＡ培地５０ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに入
れ殺菌後、第１表に示す微生物をそれぞれ植菌した。そ
して３０℃で２日間好気的に振盪培養を行った。この培
養液から菌体を遠心分離によって集め、２−ブロモ−１
−（３′−クロロフェニル）エタノン０．５％を０．３
％グルコース含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）
２５ｍｌに懸濁し、５００ｍｌ容坂口フラスコに入れて
３０℃、４８時間振盪反応させた。反応後、反応液から
等量の酢酸エチルで（−）−２−ブロモ−１−（３′−
クロロフェニル）エタノールを２回抽出し、酢酸エチル
層をガスクロマトグラフィーで分析し、反応率を調べた
。次に酢酸エチルを無水芒硝で脱水後、脱溶剤を行い、
（−）−２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル）エ
タノールを得た。これを塩化メチレンに溶解し高速液体
クロマトグラフィーにて光学純度を測定した。その結果
を表１に示す。 【００２１】 【表１】 【００２２】実施例２ Ａ培地３リットルを含む５リットル容ミニジャーファー
メンターにロードトルラ・グルチニス・バー・ダイレネ
ンシス ＩＦＯ ０４１５ を植菌し、３０℃、通気１
ｖｖｍ 、攪拌５００ｒｐｍ にて２４時間培養した。 培養終了後、菌体を遠心分離により集め、７５０ｍｌの
水に懸濁し、２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル
）エタノン７．５ｇ、グルコース３８ｇ添加し、ｐＨを
ＮａＯＨで７．０に保ちながら３０℃、攪拌１５０ｒｐ
ｍ で２４時間反応させた。反応終了後７５０ｍｍの酢
酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱
水したのち、減圧下脱溶剤し、油状物質５．２ｇを得た
。これを蒸留（１３０℃／３ｍｍＨｇ）し、無色オイル
状の（−）−２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル
）エタノール３．９ｇを得た。その比旋光度は〔α〕（
２０，Ｄ）−２５．５°（ｃ＝１．０２ＣＨ３ＯＨ ）
を示し、高速液体クロマトグラフィー分析によれば光学
純度１００％ｅ．ｅ．であった。Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２．８８（ｂｒ． Ｓ
， １Ｈ）， ３．３５ 〜３．９０（ｍ， ４Ｈ），
４．９０ （ｄ．ｄ， Ｊ＝３１５， ８Ｈｚ， １
Ｈ） ６．９８〜７．５１ （ｍ， ４Ｈ）【００２３
】実施例３ 表２に示す微生物を用い、基質として２−ブロモ−１−
（３′−クロロフェニル）エタノンの代わりに２−ブロ
モ−１−（２′−クロロフェニル）エタノンを用いた以
外は実施例１と同様に培養反応及び分析を実施し、（−
）−２−ブロモ−１−（２′−クロロフェニル）エタノ
ールを得た。その結果を表２に示す。 【００２４】 【表２】 【００２５】実施例４ 微生物をロードトルラ・グルチニス ＩＦＯ １０９９
を用い、基質として２−ブロモ−１−（２′−クロロ
フェニル）エタノンを用いた以外は実施例２と同様に培
養反応及び分析を実施し、（−）−２−ブロモ−１−（
２′−クロロフェニル）エタノール４．２ｇを得た。比
旋光度〔α〕（２０，Ｄ）−４１．５°（Ｃ＝１．０２
、ＣＨ３ＯＨ）、高速液体クロマトグラフィー分析によ
れば光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。Ｈ−ＮＭＲ（
９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２．７８〜３
．０６（ｍ， １Ｈ）， ３．３９（ｄ．ｄ， Ｊ＝９
， １０Ｈｚ， １Ｈ），３．７３（ｄ．ｄ， Ｊ＝２
．５， １０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ 〜５．３９
（ｍ， １Ｈ）， ６．６８ 〜７．６８（ｍ， ４Ｈ
） 【００２６】実施例５ 表３に示す微生物を用い、基質として２−ブロモ−１−
（３′−クロロフェニル）エタノンの代わりに２−ブロ
モ−１−（４′−クロロフェニル）エタノンを用いた以
外は実施例１と同様に培養反応及び分析を実施し、（−
）−２−ブロモ−１−（４′−クロロフェニル）エタノ
ールを得た。表３に結果を示す。 【００２７】 【表３】 【００２８】実施例６ 基質として２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル）
エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４′−クロロフ
ェニル）エタノンを用いた以外は実施例２と同様に培養
反応及び分析を実施し、（−）−２−ブロモ−１−（４
′−クロロフェニル）エタノール３．６ｇを得た。 沸点１１５〜１２０℃／４ｍｍＨｇ、比旋光度〔α〕（
２０，Ｄ）−２６．６℃（ｃ＝１．１０、ＣＨ３ＯＨ）
、高速液体クロマトグラフィーによる光学純度分析の結
果１００％ｅ．ｅ．であった。Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２．７７（ｂｒ， Ｓ，
１Ｈ）， ３．１８ 〜３．７０（ｍ， ２Ｈ），
４．８２（ｄ．ｄ， Ｊ＝３．５， ７．５Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．８２〜７．４４（ｍ， ４Ｈ） 【００２
９】実施例７ 基質として２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル）
エタノンの代わりに２−クロロ−１−（２′−クロロフ
ェニル）エタノン、２−クロロ−１−（３′−クロロフ
ェニル）エタノン、及び２−クロロ−１−（４′−クロ
ロフェニル）エタンを各々３．２５ｇづつ用いた以外は
実施例２と同様に培養反応及び分析を実施し、各々対応
する（−）−２−クロロ−１−（２′−クロロフェニル
）エタノール、（−）−２−クロロ−１−（３′−クロ
ロフェニル）エタノール及び（−）−２−クロロ−１−
（４′−クロロフェニル）エタノールを得た。各々の収
量及び物性値を表４に示す。 【００３０】 【表４】 【００３１】実施例８ 実施例２、４、６及び７で得た（−）−２−ハロ−１−
（クロロ置換フェニル）エタノール各々１０ｇを４０％
ＮａＯＨ水溶液５ｍｌ、塩化メチレン１０ｍｌと混合し
、５０℃で６時間反応した。冷却後塩化メチレン２０ｍ
ｌを加え、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、脱水
濾過したのち、塩化メチレンを減圧除去し、粗エポキサ
イド油状物を得た。これを減圧蒸留により精製し、表５
に示す各（−）−クロロ置換スチレンオキサイドを得た
。 【００３２】 【表５】 【００３３】実施例９ 前記のＡ培地５００ｍｌを２リットル容坂口フラスコに
入れロードトルラ・グルチニス・バー・ダイレネンシス
ＩＦＯ ０４１５ を植菌し、実施例１と同様に培養
し、菌体を集め、２−クロロ−１−（４′−フロロフェ
ニル）エタノン１．５ｇを０．３％グルコース含有０．
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）３００ｍｌに懸濁し、
２リットル容坂口フラスコに入れて３０℃、４８時間振
盪反応させた。反応終了後、３００ｍｌの酢酸エチルで
２回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱水後、減圧
下脱溶剤し、油状物質を得た。これを蒸留（１０５℃／
４ｍｍＨｇ）し、無色オイル状の（−）−２−クロロ−
１−（４′−フロロフェニル）エタノール１．３ｇを得
た。その比旋光度は〔α〕（２０，Ｄ）−３８．８１°
（ｃ＝１．０１ＣＨ３ＯＨ ）を示し、高速液体クロマ
トグラフィー分析によれば光学純度１００％ｅ．ｅ．で
あった。次に、この（−）−２−クロロ−１−（４′−
フロロフェニル）エタノール１ｇを等モル相当のＮａＯ
Ｈ４０％水溶液、塩化メチレン５ｍｌと混合し、５０℃
で６時間反応した。冷却後、塩化メチレン５ｍｌを加え
、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し脱水濾過した後
、塩化メチレンを減圧下で脱溶剤、粗エポキサイド油状
物を得た。これを減圧蒸留（８５℃、４ｍｍＨｇ）によ
り精製し、無色オイル状の（−）−４′−フロロスチレ
ンオキサイド０．６５ｇを得た。その比旋光度は〔α〕
（２０，Ｄ）−２０．９６°（ｃ＝１．０４ＣＨＣｌ３
）であった。 （−）−２−クロロ−１−（４′−フロロフェニル）エ
タノール Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ
３．００（Ｓ， １Ｈ）， ３．４０ 〜３．８３（ｍ
， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ．ｄ，Ｊ＝４．５， ７
．５Ｈｚ， １Ｈ） ６．８３〜７．５３ （ｍ， ４
Ｈ） （−）−４′−フロロスチレンオキサイドＨ−ＮＭＲ（
９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２．７２（ｄ
．ｄ， Ｊ＝２．５， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
０８（ｄ．ｄ， Ｊ＝４．５， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．８２（ｄ．ｄ， Ｊ＝２．５， ４．０Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８５ 〜７．４５ （ｍ， ４Ｈ）【
００３４】実施例１０ 基質を２−クロロ−１−（２′，４′−ジクロロフェニ
ル）エタノン、２−クロロ−１−（３′，４′−ジクロ
ロフェニル）エタノン、２−クロロ−１−（２′，５′
−ジクロロフェニル）エタノンを用いた以外は実施例９
と同様に培養、反応、精製し、（−）−２−クロロ−１
−（２′，４′−ジクロロフェニル）エタノール、（−
）−２−クロロ−１−（３，４′−ジクロロフェニル）
エタノール、（−）−２−クロロ−１−（２′，５′−
ジクロロフェニル）エタノールを得た。収量及び比旋光
度、高速液体クロマトグラフィー分析による光学純度は
表６に示した。次に、実施例９と同様にエポキシ化し、
（−）−２′，４′−ジクロロスチレンオキサイド、（
−）−３′，４′−ジクロロスチレンオキサイド、（−
）−２′，５′−ジクロロスチレンオキサイドを得た。 収量及び比旋光度は表６に示した。 【００３５】 【表６】 【００３６】実施例１１ 基質を２−クロロ−１−（２′，３′，４′−トリクロ
ロフェニル）エタノンを用いた以外は実施例９と同様に
培養、反応し、反応終了後、３００ｍｌの酢酸エチルで
２回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱水後、減圧
下で脱溶剤し、油状物質を得た。これをシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７：１）で精製
し、無色オイルの（−）−２−クロロ−１−（２′，３
′，４′−トリクロロフェニル）エタノール１．１ｇを
得た。その比旋光度は〔α〕（２０，Ｄ）−５２．２９
°（ｃ＝１．０７ＣＨ３ＯＨ ）を示し、高速液体クロ
マトグラフィー分析によれば光学純度１００％ｅ．ｅ．
であった。 （−）−２′−クロロ−１−（２′，３′，４′−トリ
クロロフェニル）エタノール Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ
３．１０（ｂｒ， Ｓ， １Ｈ）， ３．５０（ｄ．ｄ
， Ｊ＝９．０， １１．０Ｈｚ， １Ｈ） ３．８５
（ｄ．ｄ， Ｊ＝３．０， １１．０Ｈｚ， １Ｈ）
５．２５（ｄ．ｄ， Ｊ＝３．０， ８．５Ｈｚ， １
Ｈ） ７．３５ 〜７．５９ （ｍ， ２Ｈ）【００３
７】実施例１２ 基質を２−クロロ−１−（２′−メチルフェニル）エタ
ノン、２−クロロ−１−（３′−メチルフェニル）エタ
ノン、２−クロロ−１−（４′−メチルフェニル）エタ
ノンを用いた以外は実施例９と同様に培養、反応、精製
し、（−）−２−クロロ−１−（２′−メチルフェニル
）エタノール、（−）−２−クロロ−１−（３′−メチ
ルフェニル）エタノール、（−）−２−クロロ−１−（
４′−メチルフェニル）エタノールを得た。収量及び比
旋光度、高速液体クロマトグラフィー分析による光学純
度は表７に示した。次に実施例９と同様にエポキシ化し
、（−）−２′−メチルスチレンオキサイド、（−）−
３′−メチルスチレンオキサイド、（−）−４′−メチ
ルスチレンオキサイドを得た。収量及び比旋光度を表７
に示した。 【００３８】 【表７】 【００３９】実施例１３ 基質を２−クロロ−１−（２′，４′−ジメチルフェニ
ル）エタノン、２−クロロ−１−（３′，４′−ジメチ
ルフェニル）エタノンを用いた以外は実施例９と同様に
培養、反応、精製し、（−）−２−クロロ−１−（２′
，４′−ジメチルフェニル）エタノール、（−）−２−
クロロ−１−（３′，４′−ジメチルフェニル）エタノ
ールを得た。収量及び比旋光度、高速液体クロマトグラ
フィー分析による光学純度は表８に示した。次に実施例
９と同様にエポキシ化し、（−）−２′，４′−ジメチ
ルスチレンオキサイド、（−）−３′，４′−ジメチル
スチレンオキサイドを得た。収量及び比旋光度を表８に
示した。 【００４０】 【表８】 【００４１】実施例１４ 基質を２−クロロ−１−（２′−メトキシフェニル）エ
タノン、２−クロロ−１−（３′−メトキシフェニル）
エタノン、２−クロロ−１−（４′−メトキシフェニル
）エタノンを用いた以外は実施例９と同様に培養、反応
、精製し、（−）−２−クロロ−１−（２′−メトキシ
フェニル）エタノール、（−）−２−クロロ−１−（３
′−メトキシフェニル）エタノール、（−）−２′−ク
ロロ−１−（４′−メトキシフェニル）エタノールを得
た。収量及び比旋光度、高速液体クロマトグラフィー分
析による光学純度は表９に示した。次に実施例９と同様
にエポキシ化し、（−）−２′−メトキシスチレンオキ
サイド、（−）−３′−メトキシスチレンオキサイド、
（−）−４′−メトキシスチレンオキサイドを得た。収
量及び比旋光度を表９に示した。 【００４２】 【表９】 【００４３】実施例１５ 基質を２−クロロ−１−（２′，５′−ジメトキシフェ
ニル）エタノン、２−クロロ−１−（３′，４′−ジメ
トキシフェニル）エタノンを用いた以外は実施例９と同
様に培養、反応、精製し、（−）−２−クロロ−１−（
２′，５′−ジメトキシフェニル）エタノール、（−）
−２−クロロ−１−（３′，４′−ジメトキシフェニル
）エタノールを得た。収量及び比旋光度、高速液体クロ
マトグラフィー分析による光学純度は表１０に示した。 次に（−）−２−クロロ−１−（２′，５′−ジメトキ
シフェニル）エタノールを実施例９と同様にエポキシ化
し、（−）−２′，５′−ジメトキシスチレンオキサイ
ドを得た。収量及び比旋光度を表１０に示した。 【００４４】 【表１０】 【００４５】実施例１６ 基質を２−クロロ−１−（２′，３′，４′−トリメト
キシフェニル）エタノン、２′−クロロ−１−（３′，
４′，５′−トリメトキシフェニル）エタノンを用いた
以外は実施例９と同様に培養、反応し、反応終了後、３
００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を
無水芒硝で脱水後、減圧下で脱溶剤し、得た油状物質を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
７：１）で精製し、（−）−２−クロロ−１−（２′，
３′，４′−トリメトキシフェニル）エタノール、（−
）−２−クロロ−１−（３′，４′，５′−トリメトキ
シフェニル）エタノールを得た。その収量及び比旋光度
は表１１に示した。 【００４６】 【表１１】 【００４７】 【発明の効果】本発明によれば、実施例に示す通り、光
学活性（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノ
ール及び（−）−置換スチレンオキサイドを効率良く製
造することができる。
（置換フェニル）エタノール及び（−）−置換スチレン
オキサイドの製造法に関し、更に詳しくは、２−ハロ−
１−（置換フェニル）エタノンに微生物を接触せしめて
（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールを
効率的に製造する方法、及びこれをアルカリ条件下で閉
環して（−）−置換スチレンオキサイドを効率的に製造
する方法に関する。これらの化合物は光学活性を必要と
する医薬、農薬等の合成原料として有用である。 【０００２】 【従来の技術】光学活性（−）−２−ハロ−１−（置換
フェニル）エタノールについては、その製法を示した特
許、報告等を本発明者らは見出していない。一方、光学
活性クロロ置換スチレンオキサイドについては、クロロ
置換スチレンのノカルデア・コラリーナによるエポキシ
化により７２〜８６％ｅ．ｅ．を得たという報告（古橋
敬三：有機合成化学、４３，１６２（１９８７））があ
る。またクロロ置換ベンズアルデヒドとジメチルスルフ
ォニウムメチリドとの相間移動反応によって合成する方
法があるが、光学純度が極めて悪い（沢田博之：特開昭
５１−１０５０２４）。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、光学活
性（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール
及び（−）−置換スチレンオキサイドの効率的な製造法
を開発すべく検討を重ねた結果、２−ハロ−１−（置換
フェニル）エタノンを立体特異的に不斉還元し、（−）
−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールに変換す
る能力を有する微生物が存在することを見出し、本発明
を完成した。 【０００４】 【課題を解決するための手段】即ち、本発明の第１は、
一般式〔１〕 【０００５】 【化５】 【０００６】（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し
、置換基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ は水素原子、塩素原子
、フッ素原子、メチル基、メトキシ基を示す。但し、３
置換基全てが水素原子の場合は除く。） で示される２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノンを
一般式〔２〕 【０００７】 【化６】 【０００８】（式中、Ｘ及び置換基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ
３は一般式〔１〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す）で
示される（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタ
ノールに不斉的に還元する能力を有するアシビア属、ブ
レタノマイセス属、キャンディダ属、クリプトコッカス
属、ゲオトリカム属、ピキア属、ロードスポリディウム
属、ロードトルラ属、サッカロマイセス属、トルロプシ
ス属、トリゴノプシス属に属する微生物群の中から選ば
れた微生物に接触せしめ、生成する一般式〔２〕で示さ
れる（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノー
ルを採取することを特徴とする（−）−２−ハロ−１−
（置換フェニル）エタノールの製造法、本発明の第２は
、一般式〔２〕 【０００９】 【化７】 【００１０】（式中、Ｘ及び置換基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ
３は一般式〔１〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す）で
示される（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタ
ノールをアルカリ条件下で閉環し、一般式〔３〕【００
１１】 【化８】 【００１２】（置換基のＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ は一般
式〔１〕、〔２〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す）で
示される（−）−置換スチレンオキサイドを得ることを
特徴とする（−）−置換スチレンオキサイドの製造法を
それぞれ内容とするものである。 【００１３】本発明に用いる２−ハロ−１−（置換フェ
ニル）エタノンを不斉還元し、（−）−２−ハロ−１−
（置換フェニル）エタノールに変換する微生物は、以下
に説明する方法によって見出すことができる。例えば、
グルコース４０ｇ、イーストエキス３ｇ（ＮＨ４）２Ｈ
ＰＯ４ １３ｇ、ＫＨ２ＰＯ４７ｇ、ＭｇＳＯ４ ・７
Ｈ２Ｏ ０．８ｇ、ＺｎＳＯ４ ・７Ｈ２Ｏ ６０ｍｇ
、ＦｅＳＯ４ ・７Ｈ２Ｏ ９０ｍｇ、ＣｕＳＯ４ ・
５Ｈ２Ｏ ５ｍｇ、ＭｎＳＯ４ ・４Ｈ２Ｏ １０ｍｇ
、ＮａＣｌ０．１ｇ（１リットル当たり）の組成からな
るＡ培地５０ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに入れ殺
菌後、微生物を植え、３０℃で２日間振盪培養する。そ
の後、菌体を遠心分離により集め２−ブロモ−１−（３
′−クロロフェニル）エタノン０．５％及びグルコース
３％含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）２５ｍｌ
に懸濁し、５００ｍｌ容坂口フラスコ中で２〜３日間３
０℃で振盪する。その後等量の酢酸エチルを加え抽出を
行い生成する（−）−２−ブロモ−１−（３′−クロロ
フェニル）エタノールをガスクロマトグラフィー（カラ
ム：シリコンＯＶ−７，φ０．３×２００ｃｍ、カラム
温度１９０℃、Ｎ２ ガス圧１．２ｋｇ／ｃｍ２ ）で
分析する。（−）−２−ブロモ−１−（３′−クロロフ
ェニル）エタノールの光学純度は抽出オイルを蒸留精製
後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：日本分光株
式会社製、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ、溶出溶剤ヘキサ
ン−イソプロパノール（５０：１）、流速１．０ｍｌ／
ｍｉｎ 、検出２２０ｎｍ）により（−）体が４４．８
分、（＋）体が５４．９分の保持時間で分離し、光学純
度を決定することができる。 【００１４】本発明に使用しうる微生物としては、２−
ハロ−１−（置換フェニル）エタノンを不斉還元し（−
）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールに変換
する能力を有する微生物であればいずれも使用しうる。 例えば、アシビア・ゴシッピィ（Ａｓｈｂｙａ ｇｏｓ
ｓｙｐｉｉ） ＩＦＯ ０５６０、ブレタノマイセス・
カステリシアヌス（Ｂｒｅｔｔａｎｏｍｙｃｅｓ ｃｕ
ｓｔｅｒｓｉａｎｕｓ） ＩＦＯ １５８５ 、キャン
ディダ・フミコーラ（Ｃａｎｄｉｄａ ｈｕｍｉｃｏｌ
ａ） ＣＢＳ ２７７４ 、キャンディダ・インターメ
ディア（Ｃａｎｄｉｄａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ） Ｉ
ＦＯ ０７６１ 、キャンディダ・クルセイ（Ｃａｎｄ
ｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ） ＩＦＯ ００１１ 、キャン
ディダ・マグノリアエ（Ｃａｎｄｉｄａ ｍａｇｎｏｌ
ｉａｅ） ＩＦＯ ０７０５、キャンディダ・ピヌス（
Ｃａｎｄｉｄａ ｐｉｎｕｓ） ＩＦＯ ０７４１、キ
ャンディダ・サイトアナ（Ｃａｎｄｉｄａｓａｉｔｏａ
ｎａ） ＩＦＯ ０７６８ 、キャンディダ・サケ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ｓａｋｅ） ＣＢＳ ２２１９ 、キャ
ンディダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉ
ｃａｌｉｓ） ＩＦＯ １４０３ 、クリプトコッカス
・アルビダス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｉｄ
ｕｓ）ＩＦＯ ０３７８ 、クリプトコッカス・テレウ
ス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ） Ｉ
ＦＯ ０７２７ 、ゲオトリカム・ヒルタム（Ｇｅｏｔ
ｒｉｃｈｕｍ ｈｉｒｔｕｍ）ＣＢＳ １８９，５３、
ゲオトリカム・ロウビエリ（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｌ
ｏｕｂｉｅｒｉ） ＣＢＳ ２５２，６１、ピキア・フ
ァリノサ（Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏｓａ） ＩＦＯ
０５７４、ピキア・メンブランアエファシエンス（Ｐｉ
ｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ） ＩＦ
Ｏ ０４６０、ロードスポリディウム・トルロイデス（
Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒｕｌｏｉｄｅｓ
） ＩＦＯ ０８７１、ロードトルラ・グルチニス（Ｒ
ｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ） ＩＦＯ
１０９９ 、ロードトルラ・グルチニス・バー・ダイレ
ネンシス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ
ｖａｒ． ｄａｉｒｅｎｅｎｓｉｓ） ＩＦＯ ０４
１５、ロードトルラ・グラミニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ
ｌａ ｇｒａｍｉｎｉｓ） ＩＦＯ ０１９０ 、ロー
ドトルラ・ミヌタ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｍｉｎｕ
ｔａ） ＩＦＯ ０３８７、ロードトルラ・ルブラ（Ｒ
ｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ） ＩＦＯ０３８３
、サッカロマイセス・セルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍ
ｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ） ＩＦＯ ０６１４
、トリゴノプシス・バリアビリス（Ｔｒｉｇｏｎｏｐ
ｓｉｓ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ） ＩＦＯ ０６７１
等を用いることができる。 【００１５】これらの微生物の培養には、通常これらの
微生物が資化しうる栄養源であれば何でも使用しうる。 例えばグルコース、シュクロース等の炭水化物、エタノ
ール、グリセロール等のアルコール；パラフィン等の炭
化水素、酢酸、プロピオン酸等の有機酸；大豆油等の炭
素源またはこれらの混合物、酵母エキス、ペプトン、肉
エキス、コーンスチープリカー、硫安、アンモニア等の
含窒素無機有機栄養源；リン酸塩、マグネシウム、鉄、
マンガン、カリ等の無機栄養源；及びビオチン、チアミ
ン等のビタミン類を適宜配合した通常の培地が用いられ
る。培養方法としては栄養培地のｐＨを４．０〜９．５
の範囲で好気的に２０〜４０℃の範囲で１〜５日間培養
する。 【００１６】還元の方法としては、培養液そのままを用
いる方法、遠心分離等により菌体を分離し、これをリン
酸緩衝液あるいは水等に再懸濁したものに２−ハロ−１
−（置換フェニル）エタノンを添加し、反応させる方法
等がある。この反応の際、グルコース、シュクロース等
の炭素源をエネルギー源として添加してもよい。また菌
体は生菌体のままでもよいし、アセトン処理、凍結乾燥
等の処理をほどこしたものでもよい。また、これらの菌
体を担体に固定化して用いることもできる。２−ハロ−
１−（置換フェニル）エタノンの添加はそのまま、ある
いは反応に影響を与えないように有機溶剤に溶解して反
応始めから一括添加、あるいは分割添加してもよい。反
応はｐＨ５〜９の範囲で１０〜６０℃の温度で３〜１２
０時間攪拌下で行う。 【００１７】反応によって生成した（−）−２−ハロ−
１−（置換フェニル）エタノールの採取は、反応液から
直接、あるいは菌体分離後、酢酸エチル、ジクロルメタ
ン等の溶剤で抽出し、脱水後、蒸留あるいはシリカゲル
クロマトグラフィー等により精製すれば高純度の（−）
−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールが容易に
得られる。さらに光学純度は、カラム、Ｃｈｉｒａｌ
ｃｅｌ−ＯＪ 、溶出溶剤ヘキサン／イソプロパノール
（３０〜５０／１）を用いる高速液体クロマトグラフィ
ーで前記と同様に測定できる。 【００１８】上記の如くして得られた（−）−２−ハロ
−１−（置換フェニル）エタノールは、ＮａＯＨ等のア
ルカリを等モル以上共存させ、加熱あるいは室温放置す
ることにより容易に閉環し、（−）−置換スチレンオキ
サイドに変換される。 【００１９】 【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて更に詳細に
説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。尚、以下の記載において、「％」は特に断らない
限り「重量％」を意味する。 【００２０】実施例１ 前記のＡ培地５０ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに入
れ殺菌後、第１表に示す微生物をそれぞれ植菌した。そ
して３０℃で２日間好気的に振盪培養を行った。この培
養液から菌体を遠心分離によって集め、２−ブロモ−１
−（３′−クロロフェニル）エタノン０．５％を０．３
％グルコース含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）
２５ｍｌに懸濁し、５００ｍｌ容坂口フラスコに入れて
３０℃、４８時間振盪反応させた。反応後、反応液から
等量の酢酸エチルで（−）−２−ブロモ−１−（３′−
クロロフェニル）エタノールを２回抽出し、酢酸エチル
層をガスクロマトグラフィーで分析し、反応率を調べた
。次に酢酸エチルを無水芒硝で脱水後、脱溶剤を行い、
（−）−２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル）エ
タノールを得た。これを塩化メチレンに溶解し高速液体
クロマトグラフィーにて光学純度を測定した。その結果
を表１に示す。 【００２１】 【表１】 【００２２】実施例２ Ａ培地３リットルを含む５リットル容ミニジャーファー
メンターにロードトルラ・グルチニス・バー・ダイレネ
ンシス ＩＦＯ ０４１５ を植菌し、３０℃、通気１
ｖｖｍ 、攪拌５００ｒｐｍ にて２４時間培養した。 培養終了後、菌体を遠心分離により集め、７５０ｍｌの
水に懸濁し、２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル
）エタノン７．５ｇ、グルコース３８ｇ添加し、ｐＨを
ＮａＯＨで７．０に保ちながら３０℃、攪拌１５０ｒｐ
ｍ で２４時間反応させた。反応終了後７５０ｍｍの酢
酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱
水したのち、減圧下脱溶剤し、油状物質５．２ｇを得た
。これを蒸留（１３０℃／３ｍｍＨｇ）し、無色オイル
状の（−）−２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル
）エタノール３．９ｇを得た。その比旋光度は〔α〕（
２０，Ｄ）−２５．５°（ｃ＝１．０２ＣＨ３ＯＨ ）
を示し、高速液体クロマトグラフィー分析によれば光学
純度１００％ｅ．ｅ．であった。Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２．８８（ｂｒ． Ｓ
， １Ｈ）， ３．３５ 〜３．９０（ｍ， ４Ｈ），
４．９０ （ｄ．ｄ， Ｊ＝３１５， ８Ｈｚ， １
Ｈ） ６．９８〜７．５１ （ｍ， ４Ｈ）【００２３
】実施例３ 表２に示す微生物を用い、基質として２−ブロモ−１−
（３′−クロロフェニル）エタノンの代わりに２−ブロ
モ−１−（２′−クロロフェニル）エタノンを用いた以
外は実施例１と同様に培養反応及び分析を実施し、（−
）−２−ブロモ−１−（２′−クロロフェニル）エタノ
ールを得た。その結果を表２に示す。 【００２４】 【表２】 【００２５】実施例４ 微生物をロードトルラ・グルチニス ＩＦＯ １０９９
を用い、基質として２−ブロモ−１−（２′−クロロ
フェニル）エタノンを用いた以外は実施例２と同様に培
養反応及び分析を実施し、（−）−２−ブロモ−１−（
２′−クロロフェニル）エタノール４．２ｇを得た。比
旋光度〔α〕（２０，Ｄ）−４１．５°（Ｃ＝１．０２
、ＣＨ３ＯＨ）、高速液体クロマトグラフィー分析によ
れば光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。Ｈ−ＮＭＲ（
９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２．７８〜３
．０６（ｍ， １Ｈ）， ３．３９（ｄ．ｄ， Ｊ＝９
， １０Ｈｚ， １Ｈ），３．７３（ｄ．ｄ， Ｊ＝２
．５， １０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ 〜５．３９
（ｍ， １Ｈ）， ６．６８ 〜７．６８（ｍ， ４Ｈ
） 【００２６】実施例５ 表３に示す微生物を用い、基質として２−ブロモ−１−
（３′−クロロフェニル）エタノンの代わりに２−ブロ
モ−１−（４′−クロロフェニル）エタノンを用いた以
外は実施例１と同様に培養反応及び分析を実施し、（−
）−２−ブロモ−１−（４′−クロロフェニル）エタノ
ールを得た。表３に結果を示す。 【００２７】 【表３】 【００２８】実施例６ 基質として２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル）
エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４′−クロロフ
ェニル）エタノンを用いた以外は実施例２と同様に培養
反応及び分析を実施し、（−）−２−ブロモ−１−（４
′−クロロフェニル）エタノール３．６ｇを得た。 沸点１１５〜１２０℃／４ｍｍＨｇ、比旋光度〔α〕（
２０，Ｄ）−２６．６℃（ｃ＝１．１０、ＣＨ３ＯＨ）
、高速液体クロマトグラフィーによる光学純度分析の結
果１００％ｅ．ｅ．であった。Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２．７７（ｂｒ， Ｓ，
１Ｈ）， ３．１８ 〜３．７０（ｍ， ２Ｈ），
４．８２（ｄ．ｄ， Ｊ＝３．５， ７．５Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．８２〜７．４４（ｍ， ４Ｈ） 【００２
９】実施例７ 基質として２−ブロモ−１−（３′−クロロフェニル）
エタノンの代わりに２−クロロ−１−（２′−クロロフ
ェニル）エタノン、２−クロロ−１−（３′−クロロフ
ェニル）エタノン、及び２−クロロ−１−（４′−クロ
ロフェニル）エタンを各々３．２５ｇづつ用いた以外は
実施例２と同様に培養反応及び分析を実施し、各々対応
する（−）−２−クロロ−１−（２′−クロロフェニル
）エタノール、（−）−２−クロロ−１−（３′−クロ
ロフェニル）エタノール及び（−）−２−クロロ−１−
（４′−クロロフェニル）エタノールを得た。各々の収
量及び物性値を表４に示す。 【００３０】 【表４】 【００３１】実施例８ 実施例２、４、６及び７で得た（−）−２−ハロ−１−
（クロロ置換フェニル）エタノール各々１０ｇを４０％
ＮａＯＨ水溶液５ｍｌ、塩化メチレン１０ｍｌと混合し
、５０℃で６時間反応した。冷却後塩化メチレン２０ｍ
ｌを加え、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、脱水
濾過したのち、塩化メチレンを減圧除去し、粗エポキサ
イド油状物を得た。これを減圧蒸留により精製し、表５
に示す各（−）−クロロ置換スチレンオキサイドを得た
。 【００３２】 【表５】 【００３３】実施例９ 前記のＡ培地５００ｍｌを２リットル容坂口フラスコに
入れロードトルラ・グルチニス・バー・ダイレネンシス
ＩＦＯ ０４１５ を植菌し、実施例１と同様に培養
し、菌体を集め、２−クロロ−１−（４′−フロロフェ
ニル）エタノン１．５ｇを０．３％グルコース含有０．
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）３００ｍｌに懸濁し、
２リットル容坂口フラスコに入れて３０℃、４８時間振
盪反応させた。反応終了後、３００ｍｌの酢酸エチルで
２回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱水後、減圧
下脱溶剤し、油状物質を得た。これを蒸留（１０５℃／
４ｍｍＨｇ）し、無色オイル状の（−）−２−クロロ−
１−（４′−フロロフェニル）エタノール１．３ｇを得
た。その比旋光度は〔α〕（２０，Ｄ）−３８．８１°
（ｃ＝１．０１ＣＨ３ＯＨ ）を示し、高速液体クロマ
トグラフィー分析によれば光学純度１００％ｅ．ｅ．で
あった。次に、この（−）−２−クロロ−１−（４′−
フロロフェニル）エタノール１ｇを等モル相当のＮａＯ
Ｈ４０％水溶液、塩化メチレン５ｍｌと混合し、５０℃
で６時間反応した。冷却後、塩化メチレン５ｍｌを加え
、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し脱水濾過した後
、塩化メチレンを減圧下で脱溶剤、粗エポキサイド油状
物を得た。これを減圧蒸留（８５℃、４ｍｍＨｇ）によ
り精製し、無色オイル状の（−）−４′−フロロスチレ
ンオキサイド０．６５ｇを得た。その比旋光度は〔α〕
（２０，Ｄ）−２０．９６°（ｃ＝１．０４ＣＨＣｌ３
）であった。 （−）−２−クロロ−１−（４′−フロロフェニル）エ
タノール Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ
３．００（Ｓ， １Ｈ）， ３．４０ 〜３．８３（ｍ
， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ．ｄ，Ｊ＝４．５， ７
．５Ｈｚ， １Ｈ） ６．８３〜７．５３ （ｍ， ４
Ｈ） （−）−４′−フロロスチレンオキサイドＨ−ＮＭＲ（
９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ ２．７２（ｄ
．ｄ， Ｊ＝２．５， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
０８（ｄ．ｄ， Ｊ＝４．５， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．８２（ｄ．ｄ， Ｊ＝２．５， ４．０Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８５ 〜７．４５ （ｍ， ４Ｈ）【
００３４】実施例１０ 基質を２−クロロ−１−（２′，４′−ジクロロフェニ
ル）エタノン、２−クロロ−１−（３′，４′−ジクロ
ロフェニル）エタノン、２−クロロ−１−（２′，５′
−ジクロロフェニル）エタノンを用いた以外は実施例９
と同様に培養、反応、精製し、（−）−２−クロロ−１
−（２′，４′−ジクロロフェニル）エタノール、（−
）−２−クロロ−１−（３，４′−ジクロロフェニル）
エタノール、（−）−２−クロロ−１−（２′，５′−
ジクロロフェニル）エタノールを得た。収量及び比旋光
度、高速液体クロマトグラフィー分析による光学純度は
表６に示した。次に、実施例９と同様にエポキシ化し、
（−）−２′，４′−ジクロロスチレンオキサイド、（
−）−３′，４′−ジクロロスチレンオキサイド、（−
）−２′，５′−ジクロロスチレンオキサイドを得た。 収量及び比旋光度は表６に示した。 【００３５】 【表６】 【００３６】実施例１１ 基質を２−クロロ−１−（２′，３′，４′−トリクロ
ロフェニル）エタノンを用いた以外は実施例９と同様に
培養、反応し、反応終了後、３００ｍｌの酢酸エチルで
２回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱水後、減圧
下で脱溶剤し、油状物質を得た。これをシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７：１）で精製
し、無色オイルの（−）−２−クロロ−１−（２′，３
′，４′−トリクロロフェニル）エタノール１．１ｇを
得た。その比旋光度は〔α〕（２０，Ｄ）−５２．２９
°（ｃ＝１．０７ＣＨ３ＯＨ ）を示し、高速液体クロ
マトグラフィー分析によれば光学純度１００％ｅ．ｅ．
であった。 （−）−２′−クロロ−１−（２′，３′，４′−トリ
クロロフェニル）エタノール Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ
３．１０（ｂｒ， Ｓ， １Ｈ）， ３．５０（ｄ．ｄ
， Ｊ＝９．０， １１．０Ｈｚ， １Ｈ） ３．８５
（ｄ．ｄ， Ｊ＝３．０， １１．０Ｈｚ， １Ｈ）
５．２５（ｄ．ｄ， Ｊ＝３．０， ８．５Ｈｚ， １
Ｈ） ７．３５ 〜７．５９ （ｍ， ２Ｈ）【００３
７】実施例１２ 基質を２−クロロ−１−（２′−メチルフェニル）エタ
ノン、２−クロロ−１−（３′−メチルフェニル）エタ
ノン、２−クロロ−１−（４′−メチルフェニル）エタ
ノンを用いた以外は実施例９と同様に培養、反応、精製
し、（−）−２−クロロ−１−（２′−メチルフェニル
）エタノール、（−）−２−クロロ−１−（３′−メチ
ルフェニル）エタノール、（−）−２−クロロ−１−（
４′−メチルフェニル）エタノールを得た。収量及び比
旋光度、高速液体クロマトグラフィー分析による光学純
度は表７に示した。次に実施例９と同様にエポキシ化し
、（−）−２′−メチルスチレンオキサイド、（−）−
３′−メチルスチレンオキサイド、（−）−４′−メチ
ルスチレンオキサイドを得た。収量及び比旋光度を表７
に示した。 【００３８】 【表７】 【００３９】実施例１３ 基質を２−クロロ−１−（２′，４′−ジメチルフェニ
ル）エタノン、２−クロロ−１−（３′，４′−ジメチ
ルフェニル）エタノンを用いた以外は実施例９と同様に
培養、反応、精製し、（−）−２−クロロ−１−（２′
，４′−ジメチルフェニル）エタノール、（−）−２−
クロロ−１−（３′，４′−ジメチルフェニル）エタノ
ールを得た。収量及び比旋光度、高速液体クロマトグラ
フィー分析による光学純度は表８に示した。次に実施例
９と同様にエポキシ化し、（−）−２′，４′−ジメチ
ルスチレンオキサイド、（−）−３′，４′−ジメチル
スチレンオキサイドを得た。収量及び比旋光度を表８に
示した。 【００４０】 【表８】 【００４１】実施例１４ 基質を２−クロロ−１−（２′−メトキシフェニル）エ
タノン、２−クロロ−１−（３′−メトキシフェニル）
エタノン、２−クロロ−１−（４′−メトキシフェニル
）エタノンを用いた以外は実施例９と同様に培養、反応
、精製し、（−）−２−クロロ−１−（２′−メトキシ
フェニル）エタノール、（−）−２−クロロ−１−（３
′−メトキシフェニル）エタノール、（−）−２′−ク
ロロ−１−（４′−メトキシフェニル）エタノールを得
た。収量及び比旋光度、高速液体クロマトグラフィー分
析による光学純度は表９に示した。次に実施例９と同様
にエポキシ化し、（−）−２′−メトキシスチレンオキ
サイド、（−）−３′−メトキシスチレンオキサイド、
（−）−４′−メトキシスチレンオキサイドを得た。収
量及び比旋光度を表９に示した。 【００４２】 【表９】 【００４３】実施例１５ 基質を２−クロロ−１−（２′，５′−ジメトキシフェ
ニル）エタノン、２−クロロ−１−（３′，４′−ジメ
トキシフェニル）エタノンを用いた以外は実施例９と同
様に培養、反応、精製し、（−）−２−クロロ−１−（
２′，５′−ジメトキシフェニル）エタノール、（−）
−２−クロロ−１−（３′，４′−ジメトキシフェニル
）エタノールを得た。収量及び比旋光度、高速液体クロ
マトグラフィー分析による光学純度は表１０に示した。 次に（−）−２−クロロ−１−（２′，５′−ジメトキ
シフェニル）エタノールを実施例９と同様にエポキシ化
し、（−）−２′，５′−ジメトキシスチレンオキサイ
ドを得た。収量及び比旋光度を表１０に示した。 【００４４】 【表１０】 【００４５】実施例１６ 基質を２−クロロ−１−（２′，３′，４′−トリメト
キシフェニル）エタノン、２′−クロロ−１−（３′，
４′，５′−トリメトキシフェニル）エタノンを用いた
以外は実施例９と同様に培養、反応し、反応終了後、３
００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を
無水芒硝で脱水後、減圧下で脱溶剤し、得た油状物質を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
７：１）で精製し、（−）−２−クロロ−１−（２′，
３′，４′−トリメトキシフェニル）エタノール、（−
）−２−クロロ−１−（３′，４′，５′−トリメトキ
シフェニル）エタノールを得た。その収量及び比旋光度
は表１１に示した。 【００４６】 【表１１】 【００４７】 【発明の効果】本発明によれば、実施例に示す通り、光
学活性（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノ
ール及び（−）−置換スチレンオキサイドを効率良く製
造することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、置換基Ｒ１
，Ｒ２ ，Ｒ３ は水素原子、塩素原子、フッ素原子
、メチル基、メトキシ基を示す。但し、３置換基全てが
水素原子の場合は除く。） で示される２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノンを
一般式〔２〕 【化２】 （式中、Ｘ及び置換基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ は一般式
〔１〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す） で示される（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エ
タノールに不斉的に還元する能力を有するアシビア属、
ブレタノマイセス属、キャンディダ属、クリプトコッカ
ス属、ゲオトリカム属、ピキア属、ロードスポリディウ
ム属、ロードトルラ属、サッカロマイセス属、トルロプ
シス属、トリゴノプシス属に属する微生物群の中から選
ばれた微生物に接触せしめ、生成する一般式〔２〕で示
される（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノ
ールを採取することを特徴とする（−）−２−ハロ−１
−（置換フェニル）エタノールの製造法。 - 【請求項２】 微生物がアシビア・ゴシッピィ、ブレ
タノマイセス・カステリシアヌス、キャンディダ・フミ
コーラ、キャンディダ・インターメディア、キャンディ
ダ・クルセイ、キャンディダ・マグノリアエ、キャンデ
ィダ・ピヌス、キャンディダ・サイトアナ、キャンディ
ダ・サケ、キャンディダ・トロピカリス、クリプトコッ
カス・アルビダス、クリプトコッカス・テレウス、ゲオ
トリカム・ヒルタム、ゲオトリカム・ロウビエリ、ピキ
ア・ファリノサ、ピキア・メンブランアエファシエンス
、ロードスポリディウム・トルロイデス、ロードトルラ
・グルチニス、ロードトルラ・グルチニス・バー・ダイ
レネンシス、ロードトルラ・グラミニス、ロードトルラ
・ミヌタ、ロードトルラ・ルブラ、サッカロマイセス・
セルビシエ、トリゴノプシス・バリアビリスである請求
項１記載の製造法。 - 【請求項３】 一般式〔２〕 【化３】 （式中、Ｘ及び置換基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ は一般式
〔１〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す） で示される（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エ
タノールをアルカリ条件下で閉環し、一般式〔３〕【化
４】 （置換基のＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ は一般式〔１〕、〔
２〕と同じ、＊は不斉炭素原子を示す） で示される（−）−置換スチレンオキサイドを得ること
を特徴とする（−）−置換スチレンオキサイドの製造法
。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/829,018 US5266485A (en) | 1990-07-24 | 1991-07-22 | Method of manufacturing optically active (-)-2-halo-1-(substituted phenyl) ethanol by ketone reduction |
| EP91913087A EP0493617B1 (en) | 1990-07-24 | 1991-07-22 | Process for producing optically active (-)-2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol |
| PCT/JP1991/000973 WO1992001804A1 (fr) | 1990-07-24 | 1991-07-22 | Procede pour produire du (-)-2-halo-1-(phenyle substitue)ethanol et de l'oxyde de styrene a substitution (-) |
| DE69131685T DE69131685T2 (de) | 1990-07-24 | 1991-07-22 | Verfahren zur herstellung optisch aktiven (-)-2-halo-1-(substituiertes phenyl)ethanols |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19580890 | 1990-07-24 | ||
| JP2-195808 | 1990-07-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3067817B2 JP3067817B2 (ja) | 2000-07-24 |
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ID=16347328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3353491A Expired - Fee Related JP3067817B2 (ja) | 1990-07-24 | 1991-02-01 | 光学活性（−）−２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5756862A (en) * | 1995-08-26 | 1998-05-26 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol and substituted styrene oxide |
| US7220564B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-05-22 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
| US7332312B2 (en) | 2002-04-30 | 2008-02-19 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase, gene thereof and use of the same |
| JP5005672B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2012-08-22 | 株式会社カネカ | 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、およびそれらを利用した光学活性アルコールの製造方法 |
-
1991
- 1991-02-01 JP JP3353491A patent/JP3067817B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5756862A (en) * | 1995-08-26 | 1998-05-26 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol and substituted styrene oxide |
| US5981807A (en) * | 1995-08-26 | 1999-11-09 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)ethanol and substituted styrene oxide |
| US7332312B2 (en) | 2002-04-30 | 2008-02-19 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase, gene thereof and use of the same |
| US7220564B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-05-22 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
| US7531329B2 (en) | 2002-09-19 | 2009-05-12 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same |
| JP5005672B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2012-08-22 | 株式会社カネカ | 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、およびそれらを利用した光学活性アルコールの製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
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| JP3067817B2 (ja) | 2000-07-24 |
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