JPH04218528A - 生体内分解型高分子重合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、製剤における基剤とし
て有用な生体内分解型高分子重合物、その製造法および
その用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体内分解型高分子重合物は、たとえば
マイクロカプセル等の製剤の基剤として用いることがで
きる。このような生体内分解型高分子重合物としては、
たとえば、特開昭６１−２８５２１号公報には、乳酸お
よび／またはグリコール酸を触媒の存在下または不存在
下で重縮合させることにより、これらの重合体もしくは
共重合体が得られることが記載されている。特公平１−
５７０９８号公報には、このような生体内分解型高分子
重合物を用いた徐放型マイクロカプセルの製造法が開示
されている。また、特開昭６２−５４７６０号公報には
、生体内分解型高分子重合物溶液を水洗して水易溶性低
分子化合物を除去する事によりマイクロカプセルからの
薬物の初期放出を改善出来ることが記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】薬物を生体内分解型高
分子重合物に分散させたタイプの徐放性製剤においては
薬物の放出速度を任意にコントロール出来ることが望ま
しい。一般に、徐放性製剤において薬物の放出期間はそ
の基剤である生体内分解型高分子重合物の分子量によっ
て調節されている。ところが薬物の初期放出はその種類
や量によって程度の差はあっても大き過ぎる場合が多い
。上記特開昭６２−５４７６０号公報に開示された方法
により水易溶性低分子化合物を除去する事により初期放
出は改善されるが、その程度は薬物の放出速度を全期間
にわたって一定値に近づけることは出来ても、初期の放
出を抑えて後期の放出速度を大きくする様なコントロー
ルは不可能である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記した問題点を解決す
るため鋭意研究の結果、生体内分解型高分子重合物の比
較的低分子量の部分が初期の放出に深く関与しているこ
とを見いだした。

【０００５】すなわち、重合反応により製造した高分子
重合物（特開昭６１−２８５２１号および特開昭６２−
５４７６０号公報参照）には原料モノマーに加え分子量
１，０００以下のオリゴマーも多量含まれていることが
判明し、これら比較的低分子量の部分が高分子重合物を
壁物質とする製剤としたときに初期放出が過大となる原
因であることを明らかにした。

【０００６】上記比較的低分子量の部分は、高分子重合
物に洗浄など通常の精製方法を適用することによって除
くことが出来なかったが、本発明者らは鋭意研究を行い
これを可能とする方法を見い出し本発明を完成した。

【０００７】本発明は、低分子物質を含有する生体内分
解型脂肪族ポリエステルを水易溶性有機溶媒に溶解し、
これに水を加え高分子物質を析出させて、低分子物質を
除去することを特徴とする生体内分解型脂肪族ポリエス
テルの精製法、該方法で得られる分子量１，０００以下
の低分子物質の含有量が３．０（％）未満である生体内
分解型脂肪族ポリエステル、および該生体内分解型ポリ
エステルを放出制御物質とする薬物含有製剤を提供する
ものである。

【０００８】本明細書における分子量とは、ポリスチレ
ンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラ
フィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量
を云う。

【０００９】本発明方法の生体内分解型脂肪族ポリエス
テルとしては、生体適合性の優れた物が好ましく、たと
えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸
、ポリヒドロキシピバリン酸、ポリリンゴ酸などの重縮
合ポリエステル類、ポリグリコシッド、ポリラクチッド
、ポリ−β−プロピオラクトン、ポリ−γ−ブチロラク
トン、ポリ−ε−カプロラクトンなどの開環重合ポリエ
ステル類などである。とりわけヒドロキシ脂肪族カルボ
ン酸の重縮合ポリエステル類の精製に有利に適用できる
。

【００１０】該ポリエステル類は、上記に例示したホモ
ポリマーに限定されるものではなく２種以上の成分から
なる共重合体も当然含まれる。共重合の形式は、ランダ
ム、ブロック、グラフトの何れでもよい。

【００１１】これらの高分子重合物（ポリエステル類）
においては、生体内での分解が比較的速やかなものが好
ましい。

【００１２】本発明の生体内分解型脂肪族ポリエステル
類の好ましい例としては、ポリ乳酸、乳酸とグリコール
酸との共重合体が挙げられる。乳酸とグリコール酸との
共重合物としては、その組成比が、乳酸１００〜５０モ
ル％、残りがグリコール酸であるものが挙げられる。

【００１３】さらに、乳酸とグリコール酸との共重合体
としてはＧＰＣによる分子量のピーク値が３，０００〜
５０，０００、とりわけ５，０００〜３０，０００であ
るものが好ましい。

【００１４】本発明で用いられる水易溶性有機溶媒とし
ては、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホオキシド
などが挙げられ、とりわけアセトンが有利に用いられる
。

【００１５】本発明で用いられる水の量と生体内分解型
高分子重合物溶液との量比は、特に制限はないが水の量
が多すぎると低分子重合物の除去が不十分になるし、少
なすぎると生体内分解型高分子重合物の回収率が悪くな
る。通常、水易溶性有機溶媒１００に対して水を５０〜
１５０（容量比）用いる生体内分解型高分子重合物溶液
を適当な方法で撹拌しながら水を除々に加えると目的と
する生体内分解型高分子重合物は、析出または、分離す
るので適当な方法で析出物または油層を分離し十分に水
洗してから乾燥する。

【００１６】一回の溶解、析出工程で低分子重合物の除
去が不十分な場合には溶解、析出工程を複数回繰り返せ
ばよい。

【００１７】本発明方法で得られた生体内分解型高分子
重合物は、たとえば、マイクロカプセルの基剤として用
いることが出来る。たとえば、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン、そのアナログ、甲状腺ホルモン放出ホルモンそ
の塩、それらの誘導体等の水溶性ポリペプチドの水溶液
を内水層とし、必要により内水層にゼラチン、アルブミ
ン、ペクチン、寒天等の薬物保持物質を添加し、本発明
で得られた生体内分解型高分子重合物を含む溶液を油層
としてＷ／Ｏ型乳化物をつくり、該乳化物を水層に分散
させてＷ／Ｏ型乳化物をつくり水中乾燥を行なうことに
より、水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルを製造する
ことが出来る。

【００１８】このようにして得られたマイクロカプセル
は、徐放性の注射剤として投与することができる。その
投与量は、主薬である水溶性薬物の種類と含量，剤形，
薬物放出の持続期間，投与対象動物（例、マウス，ラッ
ト，ウマ，ウシ，人等の温血哺乳動物），投与目的によ
り種々異なるが、該主薬の有効量であればよい。たとえ
ば、１回あたりの投与量として、マイクロカプセルの重
量が約０．０２ないし２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約
０．２ないし４０ｍｇ／ｋｇの範囲から、適宜選択する
ことができる。 なお、上記注射剤として投与する場合の懸濁溶液として
用いる場合の容量は、約０．１ないし５ｍｌ、好ましく
は約０．５ないし３ｍｌの範囲から適宜選ぶことができ
る。

【００１９】マイクロカプセル以外にも適当な方法で薬
物を分散させた本発明の生体内分解型高分子重合物を溶
融し球状、棒状、針状等に賦形して徐放性製剤を製造す
ることも出来る。

【００２０】

【作用および実施例】以下に比較例および実施例を挙げ
て、本発明をさらに具体的に説明する。比較例および実
施例中では、黄体形成ホルモン放出ホルモン誘導体とし
て酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）を使用した
。 比較例１ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００ｍｌの４頸フ
ラスコに９０％乳酸水溶液３７５．３ｇとグリコール酸
９５．１ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４００ｍｍＨ
ｇから１５０℃、３０ｍｍＨｇまで５時間かけて減圧加
熱を行なって留出水を除去した。さらに５〜７ｍｍＨｇ
、１５０〜１７５℃で２４時間減圧加熱を行なった後冷
却し、琥珀色の乳酸・グリコール酸共重合体を得た。得
られた共重合体を１０００ｍｌのジクロルメタンに溶解
し、６０℃の温水中に撹拌下注入した。分離してくる餅
状の高分子重合物を集め、３０℃で真空乾燥した。得ら
れた乳酸・グリコール酸共重合体は、ＧＰＣによる分子
量のピーク値１００００、分子量１０００以下の低分子
重合物の含量は６．８％であった。

【００２１】比較例２ ＴＲＨ（甲状腺ホルモン放出ホルモン）３５０ｍｇを蒸
留水０．６２５ｍｌに溶解し、比較例１で得られた乳酸
・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）５ｇをジクロロメ
タン６．２５ｍｌに溶解した液に加え、小型ホモジナイ
ザーで６０秒間混合し、Ｗ／　Ｏ型エマルジョンを得た
。このエマルジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ
１８℃に調整しておいた０．２５％ポリビニールアルコ
ール（ＰＶＡ）水溶液１２　５０ｍｌに注入しタービン
型ホモミキサーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンと
した。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で撹拌
しつつジクロロメタンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマ
ルジョンを固化させ遠心分離機を用いて捕集した。これ
を再び蒸留水に分散しさらに遠心分離を行なって遊離薬
物等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは凍結乾
燥によって粉末として得られた。得られたマイクロカプ
セルの薬物トラップ率および３７℃、ｐＨ７．０のリン
酸緩衝液中で行なった　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　溶出試験の
結果を〔表１〕に示す。

【００２２】比較例３ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００ｍｌの４頸フ
ラスコに９０％乳酸水溶液３７５．３ｇとグリコール酸
９５．１ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４００ｍｍＨ
ｇから１５０℃、３０ｍｍＨｇまで５時間かけて減圧加
熱を行なって留出水を除去した。さらに５〜７ｍｍＨｇ
、１５０〜１７５℃で３６時間減圧加熱を行なった後冷
却し、琥珀色の乳酸・グリコール酸共重合体を得た。得
られた共重合体を１０００ｍｌのジクロルメタンに溶解
し、６０℃の温水中に撹拌下注入した。分離してくる餅
状の高分子重合物を集め、３０℃で真空乾燥した。得ら
れた乳酸・グリコール酸共重合体は、ＧＰＣによる分子
量のピーク値１３０００、分子量１０００以下の低分子
重合体の含量は５．５％であった。

【００２３】比較例４ ＴＡＰ−１４４（４５０ｍｇ）とゼラチン４０ｍｇを蒸
留水０．８ｍｌに溶解し、比較例　３で得られた乳酸・
グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）３．５ｇをジクロロ
メタン　５ｍｌに溶解した液に加え、小型ホモジナイザ
ーで６０秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。こ
のエマルジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１８
℃に調整しておいた０．５％ポリビニールアルコール（
ＰＶＡ）水溶液２００ｍｌに注入　しタービン型ホモミ
キサーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。こ
の後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で撹拌しつつジ
クロロメタンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョン
を固化させ遠心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸
留水に分散しさらに遠心分離を行なって遊離薬物等を洗
浄した。捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によっ
て粉末として得られた。得られたマイクロカプセルの薬
物トラップ率および３７℃、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液
中で行なった　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　溶出試験の結果を〔
表２〕に示す。

【００２４】比較例５ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００ｍｌの４頸フ
ラスコにグリコール酸１９０．２ｇとＤ，Ｌ−２−ヒド
ロキシ酪酸２６０．２ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、
４００ｍｍＨｇから１５０℃、３０ｍｍＨｇまで５時間
かけて減圧加熱を行って留出水を除去した。さらに５〜
７ｍｍＨｇ、１５０〜１８５℃で７２時間減圧加熱を行
った後冷却し、琥珀色のグリコール酸・２−ヒドロキシ
酪酸共重合体を得た。得られた重合物を１０００ｍｌの
ジクロルメタンに溶解し、６０℃の温水中に撹拌下注入
した。分離してくる餠状の高分子重合物を集め、３０℃
で真空乾燥した。 　　得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合
体は、ＧＰＣによる分子量のピーク値１２０００、分子
量１０００以下の低分子重合体の含有量は５．２％であ
った。

【００２５】比較例６ ＴＲＨ（甲状腺ホルモン放出ホルモン）３５０ｍｇを蒸
留水０．３ｍｌに溶解し、比較例５で得られたグリコー
ル酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合体４．６５ｇをジクロ
ロメタン５ｍｌに溶解した液に加え、小型ホモジナイザ
ーで６０秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。こ
のエマルジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１８
℃に調整しておいた０．１％ポリビニールアルコール（
ＰＶＡ）水溶液１０００ｍｌに注入しタービン型ホモミ
キサーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。こ
の後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で撹拌しつつジ
クロロメタンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョン
を固化させ遠心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸
留水に分散しさらに遠心分離をおこなって遊離薬物等を
洗浄した。　　捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥
によって粉末として得られた。得られたマイクロカプセ
ルの薬物トラップ率および３７℃、ｐＨ７．０のリン酸
緩衝液中でおこなった　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　溶出試験の
結果を〔表３〕に示す。

【００２６】比較例７ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００ｍｌの４頸フ
ラスコにＤ，Ｌ−乳酸４５０ｇを仕込み、窒素気流下９
０℃、４００ｍｍＨｇから１５０℃、３０ｍｍＨｇまで
５時間かけて減圧加熱を行って留出水を除去した。さら
に５〜７ｍｍＨｇ、１５０〜１８５℃で２３時間減圧加
熱を行った後冷却し、微黄色のポリ乳酸を得た。得られ
たポリ乳酸を１０００ｍｌのジクロルメタンに溶解し、
６０℃の温水中に撹拌下注入した。分離してくる餠状の
高分子重合物を集め、３０℃で真空乾燥した。得られた
ポリ乳酸は、ＧＰＣによる分子量のピーク値８０００分
子量１０００以下の低分子重合体の含有量は５．６％で
あった。

【００２７】比較例８ ＴＡＰ−１４４（４００ｍｇ）を蒸留水０．４ｍｌに溶
解し、比較例７で得られたポリ　乳酸４．０ｇをジクロ
ロメタン５ｍｌに溶解した液に加え、小型ホモジナイザ
ーで　６０秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。 このエマルジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１
８℃に調整しておいた０．１％ポリビニールアルコール
（ＰＶＡ）水溶液１０００ｍｌに注入しタービン型ホモ
ミキサーを使用してＷ／Ｏ／　Ｗ型エマルジョンとした
。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で撹拌しつ
つジクロロメタンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジ
ョンを固化させ遠心分離機を用いて捕集した。これを再
び蒸留水に分散しさらに遠心分離をおこなって遊離薬物
等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥
によって粉末として得られた。得られたマイクロカプセ
ルの薬物トラップ率および３７℃、ｐＨ７．０のリン酸
緩衝液中でおこなった　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　溶出試験の
結果を〔表４〕に示す。

【００２８】実施例１ 比較例１で得られた乳酸・グリコール酸共重合体２０ｇ
を１００ｍｌのアセトンに溶解した。この溶液を撹拌し
ながら蒸留水６０ｍｌを滴下した。分離してくる油層を
集め５００ｍｌの蒸留水で２回洗浄すると油層は餅状に
なった。これを３０℃で真空乾燥した。収量は１７．４
ｇであった。得られた乳酸・グリコール酸共重合体のＧ
ＰＣによる分子量のピーク値１００００、分子量１００
０以下の低分子量重合体の含有率は２．０％であった。

【００２９】実施例２ 実施例１で得られた乳酸・グリコール酸共重合体を用い
、比較例２と同様にしてマイクロカプセルを調製した。 得られたマイクロカプセルの薬物トラップ率および３７
℃、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液中で行なった　ｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ　溶出試験の結果を〔表１〕に示す。

【表１】 　　───────────────────────
───　　　　　　　　　　　　トラップ　　　　　　
　　　　放出率（％）ｂ）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　────────────────
　　　　　　　　　　　　率（％）ａ）　　　　１日　
　　　１週間　　　　２週間　　──────────
────────────────　　比較例２　　　
　９３．０　　　　　　　８．８　　　　　４７．８　
　　　　　９５．２　　実施例２　　　　９３．６　　
　　　　　５．７　　　　　２７．８　　　　　　７７
．６　　─────────────────────
─────ａ）　　ＴＲＨの仕込量に対し実際に取り込
まれた量ｂ）　　ｐＨ７．０，１／３０Ｍリン酸緩衝液
，３７℃

【００３０】実施例３ 比較例３で得られた乳酸・グリコール酸共重合体２０ｇ
を１００ｍｌのアセトンに溶解した。この溶液を撹拌し
ながら蒸留水６０ｍｌを滴下した。分離してくる油層を
集め５００ｍｌの蒸留水で２回洗浄すると油層は餅状に
なった。これを３０℃で真空乾燥した。収量は１７．４
ｇであった。得られた乳酸・グリコール酸共重合体のＧ
ＰＣによる分子量のピーク値１３０００、分子量１００
０以下の低分子量重合体の含有率は２．２％であった。

【００３１】実施例４ 実施例３で得られた乳酸・グリコール酸共重合体を用い
、比較例４と同様にしてマイクロカプセルを調製した。 得られたマイクロカプセルの薬物トラップ率および３７
℃、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液中で行なった　ｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ　溶出試験の結果を〔表２〕に示す。

【表２】 　　───────────────────────
─────　　　　　　　　　　　　トラップ　　　　
　　　　　　　　放出率（％）ｂ）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　──────────────
─────　　　　　　　　　　　　率（％）ａ）　　
１日　　　１週　　　２週　　　３週　　　４週　　─
─────────────────────────
──　　比較例４　　　　９５．０　　　　１０．４　
　　３０．７　　　４１．３　　　５９．５　　　６５
．２　　実施例４　　　　９７．２　　　　　４．８　
　　　９．７　　　２４．５　　　４１．２　　　５５
．７　　─────────────────────
───────ａ）　　ＴＡＰ−１４４の仕込量に対し
実際に取り込まれた量 ｂ）　　ｐＨ７．０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃

【００３２】実施例５ 比較例５で得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸
共重合体２０ｇを１００ｍｌのアセトンに溶解した。こ
の溶液を撹拌しながら蒸留水８０ｍｌを滴下した。分離
してくる油層を集め５００ｍｌの蒸留水で２回洗浄する
と油層は餠状となった。これを３０℃で真空乾燥した。 収率は１８．１ｇであった。得られたグリコール酸・２
−ヒドロキシ酪酸共重合体のＧＰＣによる分子量のピー
ク値は１３０００、分子量１０００以下の低分子重合体
の含有量は２．５％であった。

【００３３】実施例６ 実施例５で得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸
共重合体を用い、比較例６と同様にしてマイクロカプセ
ルを調整した。得られたマイクロカプセルの薬物トラッ
プ率および３７℃、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液中で行っ
た　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　溶出試験の結果を〔表３〕に示
す。

【表３】 ─────────────────────────
─────　　　　　　　　　　　　トラップ　　　　
　　　　　　　　放出率（％）ｂ）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　────────────
───────　　　　　　　　　　　　率（％）ａ）
　　　　１日　　　　　１週　　　　　　２週　　　　
　　３週─────────────────────
─────────　　比較例６　　　　８５．６　　
　　　　１７．３　　　　　５０．１　　　　　　８９
．７　　　　　　９９．８　　実施例６　　　　９５．
６　　　　　　　９．０　　　　　４０．５　　　　　
　８５．１　　　　　　９９．９──────────
────────────────────ａ）　　Ｔ
ＲＨの仕込量に対し実際に取り込まれた量ｂ）　　ｐＨ
７．０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃

【００３４】
実施例７ 比較例７で得られたポリ乳酸２０ｇを１００ｍｌのアセ
トンに溶解した。この溶液を撹拌しながら蒸留水８０ｍ
ｌを滴下した。分離してくる油層を集め５００ｍｌの蒸
留水で２回洗浄すると油層は餠状となった。これを３０
℃で真空乾燥した。収量は１８．５ｇであった。得られ
たポリ乳酸ＧＰＣによる分子量のピーク値は８０００分
子量１０００以下の低分子重合体の含有量は２．３％で
あった。

【００３５】実施例８ 実施例７で得られたポリ乳酸を用い、比較例８と同様に
してマイクロカプセルを調整した。得られたマイクロカ
プセルの薬物トラップ率および３７℃、ｐＨ７．０のリ
ン酸緩衝液中で行った　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　溶出試験の
結果を〔表４〕に示す。

【表４】 ─────────────────────────
─────　　　　　　　　　　　　トラップ　　　　
　　　　　　　　放出率（％）ｂ）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　────────────
───────　　　　　　　　　　　　率（％）ａ）
　　　　１日　　　　　１週　　　　　　２週　　　　
　　３週─────────────────────
─────────　　比較例８　　　　９２．５　　
　　　　２２．４　　　　　３６．８　　　　　　４４
．１　　　　　　５６．８　　実施例８　　　　９８．
６　　　　　　　８．４　　　　　１８．２　　　　　
　２８．５　　　　　　４８．２──────────
────────────────────ａ）　　Ｔ
ＡＰ−１４４の仕込量に対し実際に取り込まれた量 ｂ）　　ｐＨ７．０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃

【００３６】

【発明の効果】本発明の生体内分解型高分子重合物を用
いて製造された徐放性製剤は、薬剤の取り込み率が高く
、初期過剰放出が少なく、安定に薬剤を放出する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】低分子物質を含有する生体内分解型脂肪族
   ポリエステルを水易溶性有機溶媒に溶解し、これに水を
   加え高分子物質を析出させて、低分子物質を除去するこ
   とを特徴とする生体内分解型脂肪族ポリエステルの精製
   法。
2. 【請求項２】請求項（１）記載の方法で得られる分子量
   １，０００以下の低分子物質の含有量が３．０（％）未
   満である生体内分解型脂肪族ポリエステル。
3. 【請求項３】請求項（２）記載の生体内分解型ポリエス
   テルを放出制御物質とする薬物含有製剤。