JPH0517245B2 - - Google Patents

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JPH0517245B2
JPH0517245B2 JP58070179A JP7017983A JPH0517245B2 JP H0517245 B2 JPH0517245 B2 JP H0517245B2 JP 58070179 A JP58070179 A JP 58070179A JP 7017983 A JP7017983 A JP 7017983A JP H0517245 B2 JPH0517245 B2 JP H0517245B2
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JP
Japan
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polymer
formula
copolymer
pharmaceutically
water
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JP58070179A
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Richaado Chaachiru Jefurii
Gorando Hatsuchinson Furanshisu
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication of JPH0517245B2 publication Critical patent/JPH0517245B2/ja
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    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
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    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、水性、生理的タイプの環境に置かれ
た際に長期間にわたつてポリペプチドを連続的に
放出する薬理学的に活性のポリペプチドの製薬組
成物用のコポリマーの製法に関する。 特定の薬剤は１度の投与後長期間にわたつて連
続的に放出させるのが臨床実地で重要な実用上の
利点を有することは以前から認めれており、かつ
多数の臨床上有用な薬剤の長期放出を経口投与後
に［例えば“レミングトンズ・フアーマシユーチ
カル・サイエンシーズ（Remingtion′s
Rharmaceutcal Sciences）”、第15版（1975年）、
第1618頁〜第1631頁。Mack Publishing
Company発行（米国ペンシルバニア州イースト
ン在）］、腸管外投与後に（前掲書、第1631頁〜第
1643頁）および局所適用後に（例えば英国特許第
1351409号明細書）与える組成物が既に開発され
た。腸管外投与の好適な方法は皮下注射または薬
剤を含む固体形、例えばペレツトまたはフイルム
の植込みであり、多数のかかる植込み可能なデバ
イスが記載されている。特に多くの薬剤に関して
長期間の薬剤放出を与える好適な植込み可能なデ
バイスが薬剤を成物分解性ポリマーで包囲するこ
とにより、または薬剤をかかるポリマーのマトリ
クス中に分散させることにより得られ、従つて薬
剤はポリマーマトリツクスの分解が進むにつれて
放出されることが知られている。 かかる持続的な放出組成物に使用される好適な
成物分解性ポリマーは周知であり、かつ水性、生
理的タイプの環境に置かれた際に加水分解によつ
て徐々に分解されるポリエステルを包含する。使
用された詳細なポリエステルはヒドロキシカルボ
ン酸から誘導されるものであり、かつ公知技術は
α−ヒドロキシカルボン酸、特にラセミ形および
光学活性形両方の形の乳酸およびグリコール酸か
ら誘導されるポリマーおよびコポリマーに向けら
れてきた［米国特許第3773919号および同第
3887699号明細書；ジヤツカニツツ他共著、“コン
トラセプシヨン（Contraception）”、第８巻
（1973年）、第227頁〜第234頁；アンダーソン
（Anderson）他共著、同第11巻（1976年）、第375
頁〜第384頁；ワイズ（Wise）他共著、“ライ
フ・サイエンシーズ（Life Sciences）”、第19巻
（1976年）、第867頁〜第874頁；ウツドランド
（Woodland）他共著、“ジヤーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリ（Journal of Medicinal
Chemistry）”、第16巻（1973年）、第897頁〜第
901頁；ヨールズ（Yolles）他共著、“ブリテイ
ン・オブ・ザ・パレンテラル・ドラツグ・アソシ
エーシヨン（Bulletin of the Parenteral Drug
Association）”、第30巻（1976年）、第306頁〜第
312頁；ワイズ（Wise）他共著、“ジヤーナル・
オブ・フアーマシー・アンド・フアーマコロジー
（Journal of Pharmacy and Pharmacology）”、
第30巻（1978年）、第686頁〜第689頁および第31
巻（1979年）、第201頁〜第204頁］。 英国特許第1325209号（＝米国特許第3773919
号）明細書および米国特許第3887669号明細書は
ポリペプチドの長期間のまたは持続的放出に関す
る。後者はインシユリンのみを挙げているが、か
かる処方の詳細な例を含んでいず、かつポリペプ
チドに関する記載はまつたく推論的であり、かつ
該明細書に記載された種類の組成物に混入し得る
とされている多数の種類の薬剤の広範な記載の中
でのみ現れるにすぎない。事実該明細書で言及さ
れた、ポリペプチドを除く他のタイプの薬剤は実
質的にすべて相対的に疎水性であり、かつ相対的
に低い分子量を有しており、かつ該明細書には、
その多くが相対的に親水性であり、かつ相対的に
高い分子量を有するポリペプチドの十分に接続的
な放出組成物を得るべく探求している際に遭遇し
た困難を認める記載はない。 薬剤の“持続的な”または“延長された”放出
が連続的ないしは非連続的であつてよいことは認
められよう。 ところで実際に公知技術、詳細には英国特許第
1325209号明細書の知識をポリペプチドの組成物
の製造に適用する際多くの場合組成物からのポリ
ペプチドの放出は長期間にわたつて起こるが非連
続的であることが判明した。例えば該明細書に記
載されているようなポリラクチドポリマーからの
ポリペプチドの放出はしばしば有意の誘導期が先
行し、その期間中はポリペプチドは放出されず、
または多相であり、かつ若干のポリペプチドが放
出される第１期、少量にすぎないポリペプチドが
放出されるかまたはポリペプチドは放出されない
第２期および残りのポリペプチドの殆どが放出さ
れる第３期から成る。それとは異なり、あり得る
相対的に短い当初の誘導期を別としてポリペプチ
ドが連続的に放出され、少量のポリペプチドが放
出される、ないしはポリペプチドが放出されない
期間を持たない、ポリペプチドの組成物を提供す
るのが本発明の目的である。本明細書において
“連続的放出”なる言葉は単に実質的に単相であ
り、変曲点を有していてもよいが、おそらくは
“プラトー”相を持たない放出プロフイールを表
すのに使用される。 英国特許第1388580号明細書にはインシユリン
を含有する持続的放出組成物が記載され、該組成
物は、水溶性ポリマーをキレート剤と反応させ、
次いでポリマー−キレート鎖を水溶液中で多価金
属イオンと反応させることにより架橋させて形成
されたヒドロゲルをベースとする。インシユリン
は予備形成された水溶液中のヒドロゲル中に混入
され、かつ全体を均質にし、かつ皮下または筋肉
内注射される。 本発明の目的は、薬理学的に有用なポリペプチ
ドの植込み可能な、または注射可能な製薬または
獣医薬組成物であつて、固体形であり、かつ植込
み後動物の身体から水う吸収してヒドロゲルを形
成し、これからポリペプチドが長期間にわたつて
連続的に放出される組成物を提供するためのコポ
リマーの製法である。 本発明により、製薬的または獣医薬的に認容性
で、両親媒性の架橋されていない線状、分枝状ま
たはグラフトブロツクコポリマーであつて、 (a) 該コポリマーが最小平均分子量5000を有し； (b) 該コポリマーが、 (1) 式：Am（BA）ｎまたはBm（AB）ｎ［式中
ｍは０または１であり、ｎは整数であり、Ａ
は製薬的にまたは獣医薬的に認容性の疎水性
ポリマーであり、かつＢは製薬的にまたは獣
医薬的に認容性の親水性ポリマーである］の
線状ブロツクコポリマーであるかまたは (2) 式：ABnまたはBAn［式中Ａ，Ｂおよびｎ
は前記のものを表わし、かつＡまたはＢはこ
れにそれぞれグラフトされたＢまたはＡをｎ
単位有する主鎖ポリマーである］のグラフト
または分枝状ブロツクコポリマーであり；か
つ (c) 疎水性ポリマーＡが生物分解性であるかまた
は通常の生理的条件下で加水分解不安定であ
り、かつ該疎水性ポリマーＡが、 (1) 式：−［−CH（CH3）−CO・Ｏ−］ｎ−の
ポリ（Ｄ−、Ｌ−またはDL−乳酸）および
ポリ（Ｄ−、Ｌ−、またはDL−ラクチド）、 (2) 式：−［CH2−CO・Ｏ−］ｎ−のポリグリ
コール酸およびポリグリコリド並びに (3) 前記のポリマー(1)および(2)が誘導されるモ
ノマー２種以上から誘導されるコポリマーが
選択され；かつ (d) 製薬的または獣医薬的に認容性の親水性ポリ
マーＢが生物分解性であつてもなくてもよく、
かつ該親水性ポリマーＢが、 (1) 式：−［−CH2−CH（OH）−］ｎ−のポリ
ビニルアルコール、 (2) 式： のポリビニルピロリドン、 (3) 式：−［CH2−CH2Ｏ−］ｎ−のポリエチ
レンオキシドおよびポリエチレングリコール
並びに (4) 前記のポリマー(1)，(2)および(3)が誘導され
るモノマー２種以上から誘導されるコポリマ
ーから選択され； 水中または動物の体内の水性、生理的タイプの
環境内に置かれた際に水を吸収してヒドロゲルを
形成することができる前記の線状、分枝状または
グラフトブロツクコポリマーを製造する方法が得
られ、その際にポリマーＡを構成するモノマーま
たはポリマーＡをポリマーＢともしくはポリマー
ＡをポリマーＢを構成するモノマーと、酸化亜
鉛、炭酸亜鉛、塩基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、
有機錫化合物、トリブチルアルミニウム、チタン
化合物、マグネシウム化合物、バリウム化合物、
重縮合反応用のリサージおよび重合付加反応用の
アルキルペルオキシドから選択される好適な触媒
の存在において温度約75〜約210℃で、場合によ
り不活性な溶剤または稀釈剤の存在においてかつ
場合により減圧で、約２〜24時間重縮合または重
合付加により共重合することを特徴とする。 薬理学的に有用なポリペプチドと、前記の製薬
的または獣医薬的に許容性、両親媒性の架橋され
ていない線状、分枝状またはグラフトブロツクコ
ポリマーとから成る製薬組成物で、水または水性
生理的タイプの環境中に置かれた際に水を吸収し
てヒドロゲルを形成し得る製薬組成物が得られ
る。 本発明はポリペプチドに対してまつたく一般的
に、構造または分子量に関して何の制限もなく適
用できるが、相対的に親水性であるポリペプチド
に対してきわめて有用であり、かつ次のリストは
網羅し尽くしたものではないが、本発明のコポリ
マー中で使用することのできるポリペプチドを示
す： オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホ
ルモン（ACTH）、表皮成長因子（EGF）、プロ
ラクチン、ルリベリン（luliberin）または黄体形
成ホルモン放出ホルモン（LH−RH）、成長ホル
モン、成長ホルモン放出因子、インシユリン、ソ
マトスタチン、グリカゴン、インターフエロン、
ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリ
ン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニ
ン、エンケフアリン、エンドルフイン、アンギオ
テンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラシ
ン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グ
ラミシジン、およびこれらの合成類縁体および変
性体および製薬学的に活性のフラグメント、モノ
クローナル抗体および可溶性ワクチン。 本発明によるコポリマーが適用可能である詳細
なLH−RH類縁体は一般名ゴセレリン
（Goserelin）
【式】His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ −Ser（tBu）−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2
（ICI.118630；特公昭61−13480号公報の例７参
照）である。 “水性、生理的タイプの環境”とは混血動物の
身体、特に筋肉系または循環系を意味するが、し
かし実験研究でかかる環境を温度35〜40℃の、場
合により生理的PH値に緩衝させた水性液体で模す
ることができる。 連続放出組成物は、常用の臨床的または獣医学
的方法で例えば筋肉内または皮下注射によつてま
たは皮下への外科的植込みによつてポリペプチド
で治療することが望ましい動物の体内に置くこと
ができる。 薬剤がバイオクレデイブル（biocredible）な
ポリマーから放出される種々の機構は“コントロ
ールド・リリーズ・オブ・バイアクテイブ・マテ
リアルズ（Controlled Release of Biactive
Materials）”に記載されている［特に第１章、
第１頁〜第17頁、ヘラー（J.Heller）およびベイ
カー（R.W.Baker）共著、R.ベイカー編、
Academic Press、1980年］。ポリペプチドを含
有する本発明の無水の両親媒性コポリマーを水中
に浸漬するかまたは動物の体内の水性生理的環境
に置く場合、水の吸収はコポリマーの親水性また
は水との相互作用性部分の機能であり、かつ物質
は膨潤する。しかしこの水の吸収がコポリマーの
水に不溶性の部分を不相容性にし、次いでコポリ
マーのこれら疎水性部分が架橋点として働き、こ
れがその後の水吸収を制限する働きをする。この
膨潤し、水和した状態でマトリクスはマトリクス
内に混入された水溶性ポリペプチドに対して浸透
性であり、したがつてかかるポリペプチドは徐々
にマトリクスから脱着される。 膨潤過程で、かつ膨潤して一定の平衡状態に達
した時にコポリマーの疎水性部分の加水分解が起
こり始める。部分的に分解されたコポリマーはよ
り大きな膨潤性を有し、そのために加水分解によ
る減成の継続がこの後の水吸収の漸進、マトリク
スの水透過性の増加かつポリペプチド脱着の進行
をもたらし、これはポリペプチドの濃度減少を補
償し、かつその連続放出を維持する。コポリマー
材料の好適な設定によりヒドロゲルになる最初の
膨潤、引続く活性物質の脱着および引続く、その
後の活性物質の脱着を進行させてマトリクス中の
濃度減少を補償するための加水分解による減成の
速度を制御することができ、その結果前記のよう
に長期間にわたつての連続的放出が得られる。 活性物質のかかる理想的な放出プロフイールは
またそれぞれ自身の規定された性質（例えば分子
量、分子量分布、ブロツク構造、親水性、減成
性、拡散性）を有する種々のコポリマーを配合す
ることによつても得られ、かつかかる種々の材料
の好適な組合せによつて活性物質の放出速度、放
出の期間を所望によつて変えることができる。 前記パラメータの好適な選択および／または好
適な配合により相対的に低い温度、おそらくは
100℃を下回る温度および若干の例では室温にい
おいて植込み剤中への加工を可能にし、したがつ
て熱敏感性または溶剤敏感性ポリペプチド活性物
質を混入する植込み剤の製造に好適でる、コポリ
マー材料を得ることができる。例えば37℃を上回
るガラス転移点を有する、ポリエチレングリコー
ルと無定形の疎水性ポリマーのブロツクポリマー
が特に有用である、それというのもポリエチレン
グリコールブロツクは疎水性ブロツクを可塑化し
て相対的に低温で、室温でも加工容易である材料
を与え、他方引続き放置するとポリエチレングリ
コールブロツクは結晶化して容易に取扱い可能な
靭性の硬質生成物を与えるからである。 上記で定義されたブロツクコポリマーはそれ自
体新規な有用な物質である。 本発明により前記のコポリマー２種以上の配合
物が得られる。 これらのコポリマーおよびコポリマー配合物は
またより一般的に前胃内を含む経口、腸管外、
眼、直腸または膣投与による非ペプチド系薬剤の
連続放出に有用である。 したがつて非ペプチド系の薬理学的に活性な化
合物および前記のブロツクコポリマーを有する製
薬または獣医薬組成物が得られ、かつブロツクコ
ポリマーはかかる非ペプチド系薬理学的に活性な
化合物の連続放出に使用される。 次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明
はこれに限定されるものではない。 例 １ 分子量20000のポリエチレングリコール30ｇを
攪拌し、かつ真空（水銀＜0.1mm）下に120℃で３
時間加熱した。Ｄ，Ｌ−ラクチド15ｇおよびグリ
コリド15ｇを添加し、かつ混合物を窒素雰囲気下
に固体が溶融するまで攪拌した。温度を160℃に
上昇させ、かつオクトエ酸第一錫（２−エチルヘ
キサン酸第一錫）0.1mlを添加した。混合物を160
℃で３時間維持した、その時までに混合物はきわ
めて粘稠になつていて、次いで冷却し、アセトン
200ml中に溶かした。このアセトン溶液を強力に
攪拌されたエタノール1500mlに徐々に添加し、こ
うして製造された沈殿物を濾取し、かつ真空炉内
で室温で３時間、次いで40℃で一夜乾かした。 このポリマーのn.m.r.スペクトルはジユーテロ
クロロホルム中でこれがオキシエチレン基：乳酸
基：グリコール酸基＝２：１：１の組成を有する
ことが示された。 このコポリマーを薬60℃で成形して軟質、プラ
スチツク透明フイルムにした、試料39mgを水中に
置いた際４時間にわたつて水135mgを吸収して急
速に膨潤し、透明なヒドロゲルを与え、これは引
続き37℃で２週間にわたつて崩壊した。 例 ２ 例１に記載のポリマー20.2mgおよびウシの成長
ホルモン（BGH）5.1mgを約40℃で一緒に配合し
て不透明な配合物が得られた。これを成形して厚
さ１mmのスラブにした。このスラブをPH8.6の緩
衝溶液（Ｍ／15緩衝剤、PH8.6、アジ化ナトリウ
ム0.01％を含有）中に浸漬した。これは高圧液体
クロマトグラフイーでBGHと同じ保持時間を有
する分子量約22000の物質も少なくとも12日間に
わたつて放出した。 例 ３ 例２に記載の方法を用いてコポリマー／BGH
配合物を成形して重さ約45mgのBGH約20％を含
むデイスクにした。かかるデイスクをそれぞれ下
垂体除去されたラツト中に植込んだ際に動物の体
重は７日間にわたつて平均25％増加し、それに対
してそれぞれ偽薬植込み剤を与えられた対照動物
の体重は実質的に不変であつた。 例 ４ 例１に記載のコポリマー13.5mg、および特定の
抗原特異性および180000を上回る分子量を有する
モノクロンのマウス免疫グロブリンＡ（IgA）1.5
mgを50℃で配合してコポリマー中のIgAの均質混
合物にし、かつこのタンパク質／コポリマー混合
物を成形して直径約２mmの球にした。IgAの試験
管内放出をタンパク質コポリマーを37℃の緩衝剤
（ホスフエートで緩衝させた塩水、PH7.2）中に浸
漬することにより評価した。酵素結合免疫検定法
を用いて水性媒体を活性IgAについて検定した。
生物学的に活性なタンパク質の放出は２日後に開
始し、かつ少なくとも９日間続いたことが示され
た。 例 ５ 分子量20000を有するポリエチレングリコール
をクロロホルム150mgに溶かし、かつ蒸留水約300
mlで７度洗浄し、水性洗液を棄てた。クロロホル
ムを減圧下に蒸発し、かつ精製したポリエチレン
グリコールを160℃／0.05mmHgで１時間乾かし
た。 オクトエ酸第一錫（２−エチルヘキサン酸第一
錫）約５ｇを140℃／0.055mmHgで加熱すること
により精製して不純物を除去した。精製したポリ
エチレングリコール14.3ｇを真空（0.05mmHg）下
に100ml−丸底フラスコ中で１時間160℃に加熱し
た。製造されたばかりの純粋なＤ，Ｌ−ラクチド
42.9ｇを窒素下に添加し、かつ混合物をもはや攪
拌し続けることができなくなる粘度になるまで攪
拌した。３時間後高度に粘稠な生成物が得られ
た。混合物を冷却させ、フラスコをこわし、フラ
スコの内容物をアセトン約300mlに溶かし、かつ
溶液を濾過した。濾液を強力に攪拌しながら徐々
にエタノール約1000mlに加えると繊維状の沈殿物
が得られ、これを集め、かつ真空濾内で一夜30℃
で乾かした。n.m.r.による生成物の分析は生成物
がオキシエチレン基：乳酸基＝１：３の組成を有
することを示し、かつクロロホルム中での極限粘
度数は1.055であつた。 生成物を成形して薄い（0.2mm）、軟質のプラス
チツク透明フイルムにした。水中に浸漬するとフ
イルム0.54ｇは37℃で１日で重量が0.95ｇに増加
した。水和した透明フイルムは当初の乾燥コポリ
マーよりも優れた剛性および強度を有していた。
35日後フイルムは無傷であり、かつ良好な機械的
性質を保持し、このコポリマーがn.m.r.による組
成の変化によつて示される通り緩慢にのみ減成さ
れることを示す。 ウシの成長ホルモンを60℃で乾燥コポリマー中
に混入する際に得られるポリペプチド／ポリマー
配合物は分子量22000の生成物を緩衝剤（Ｍ／15
ホスフエート緩衝剤、PH8.6）中に少なくとも７
日間にわたつて放出する。 例 ６ 分子量6000のポリエチレングリコール50ｇを例
５に記載の方法を用いて精製した。 精製した乾燥ポリエチレングリコール7.5ｇお
よび塩化第一錫二水和物15mgを室温で混合し、次
いで高真空（0.1〜0.01mmHg）下で攪拌しながら
155℃に加熱し、かつこの温度で２時間維持し、
その間新しく製造した無水のＤ，Ｌ−ラクチド
22.5ｇをこの混合物に窒素下に添加し、かつ溶融
させた。反応温度を155〜160℃で３時間維持して
粘稠な生成物にする。これをポリテトラフルオル
エチレンフイルム上に注ぎ、かつ冷却させた。ポ
リマーの生成物を加温しながらアセトン70mlに溶
かし、かつポリマーを、アセトン溶液をエタノー
ル600ml中に注ぐことによつて単離した。沈殿物
を60℃で真空炉中で一夜乾燥した。ポリマーはク
ロロホルム中で極限粘度数0.41を有していた。圧
縮して薄いフイルム（0.2mm）とし、かつ水中に
浸漬した際にポリマーは37℃で24時間にわたつて
それ自体の重量の水を吸収して強靱なヒドロゲル
を与える。 例 ７ 例６で製造されたような、ポリエチレングリコ
ール（分子量6000）25部およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラ
クチド）75部を含有するブロツクコポリマー99mg
を無水物不含の氷酢酸4.5mlおよび蒸留水0.5ml中
に溶かした。このポリマー溶液にマウスの表皮成
長因子（EGF）1.1mgを含有する溶液200μを添
加し、かつ混合物を均質にした。この均質溶液を
凍結し、次いで18時間凍結乾燥し、生成物を50℃
で成形して重量40mg（約８mm×４mm×１mm）の植
込み剤にした。植込み剤を37℃のヒト血清１ml中
に置き、かつEGFの放出を血清のアルコール上
で放射線免疫検定法により測定した。結果は少な
くとも３日間にわたるペプチドの連続放出を示し
た。 例 ８ 当モルの割合のＤ，Ｌ−ラクチドとグリコール
を含有し、かつクロロホルム中の限界粘度0.20を
有するコポリマー25ｇを無水の酢酸エチル50mlに
溶かし、かつ溶液を窒素下に攪拌しながら還流加
熱した。ラウロイルペルオキシド0.25ｇを新しく
蒸留したビニルピロリドン25mlに溶かした。混合
物を還流ポリマーに２時間にわたつて少量ずつ添
加し、かつ混合物を更に６時間還流加熱した。冷
却した際混合物はゲル化した。沈殿はしばしばコ
ロイド懸濁液を与えるので、沈殿法を用いてのポ
リビニルピロリドンのホモポリマーの除去による
両親媒性ブロツクグラフトコポリマーの精製は困
難であり、かつラクチド／グリコリドコポリマー
へのポリビニルピロリドンのグラフトが起こつた
ことを示した。 酢酸エチル混合物を70℃に加熱し、かつエタノ
ール50mlを添加してコロイド懸濁液が得られ、こ
れからｎ−ヘキサン２中で沈殿させてポリマー
を単離した。こうして得られたポリマーを真空下
に90℃で一夜にわたつて乾燥して冷却した際にグ
ラフトコポリマーとホモポリビニルピロリドンか
ら成る脆い生成物が得られた。生成物はクロロホ
ルム中で極限粘度数0.29および約50％のホモコポ
リマーとしてのポリビニルピロリドンおよびグラ
フトブロツクコポリマーを有していた。 こうして得られたポリマー0.45ｇおよびゴセレ
リン
【式】His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser （tBu）−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2
（ICI.118630；0.05ｇ）を無水物不含の氷酢酸５ml
に溶かし、かつ水銀0.01mmで22時間凍結乾燥し
た。 生成物を110℃で20秒間成形してスラブ（約0.8
cm×1.2mm×２mm、重さ30mg）にし、これは37℃
のPH7.4に水性緩衝剤中に浸漬すると数日間にわ
たつてペプチドを放出した。 例 ９ 分子量14000を有するポリビニルアルコール50
ｇを市販のＤ，Ｌ−乳酸（水約12％含有）500ｇ
中に窒素下に攪拌しながら溶かした。混合物を
140℃に加熱し、かつ水を８時間にわたつて留去
し、その間に混合物は次第により粘稠になり、か
つ温度は190℃に上がつた。もはや水が留去され
なくなつたら、圧力を水銀約25cmに上げ、かつ混
合物を更に８時間加熱した。最後に圧力を水銀
0.1mmに下げ、かつ混合物を200℃で８時間加熱し
てきわめて粘稠なこはく色の生成物が得られた。 ポリマーを冷却させ、かつフラスコを破壊し
た。生成物を小片に割り、かつメタノール1.5
に溶かし、かつ生成物を蒸留水10中で沈殿させ
ることにより単離した。沈殿物を更に水５で洗
い、かつ真空下で室温で８時間、最後に100℃で
16時間乾燥してこはく色のガラス様生成物を与
え、これは低分子量のポリ乳酸側鎖を含むポリビ
ニルアルコール主鎖から成り、クロロホルム中の
極限粘度数は0.65である。生成物はポリ乳酸約85
％を含有し、かつ側鎖のポリ乳酸平均鎖長は約
3.5であつた。 ポリマーを100℃で成形し、スラブ（１cm×0.2
cm×0.2cm）にし、これを37℃で水中で浸漬した。
生成物は水を吸収し、かつ可撓性になり、かつ腐
食して２ケ月にわたつて可溶性生成物を与えた。 例 10 マウス表皮成長因子（蒸留水中の21mg／ml−溶
液285μ）を90％−水性酢酸2.5ml中の80／20ポ
リ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）／PEG6000コポリマー
（クロロホルム中で極限粘度数0.36）（45mg）の溶
液に添加した。ペプチドとポリマーの溶液を凍結
し、次いで0.01mmHgで24時間凍結乾燥して乾燥
生成物が得られた。凍結乾燥物質を60℃で成形し
てペプチドそれぞれ1.3mgおよび1.5mgを含む重量
13.5mgと15.3mgの植込み剤にした。 これらをそれぞれ胃ろうを備えた２匹のネコに
皮下に植込んだ。血液試料を取出し、かつヒスタ
ミン刺激に応答する胃酸発生量を測定した。ペプ
チドは植込み後の最低でも３日間放射線免疫検定
により血液中で検出され、かつ胃酸の発生量は植
込み後の３〜６日間の抑制を示した。 例 11 マウス表皮成長因子（蒸留水320中ペプチド
10.5mgの溶液120μ）を90％−水性酢酸1.8ml中
の、クロロホルム中で0.39の極限粘度数を有する
85／15ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）／PEG6000コ
ポリマー36mgの溶液に添加した。得られた溶液を
凍結し、かつ一夜にわたつて凍結乾燥した。凍結
乾燥物質を70℃で成形して重量16.9mgの植込み剤
（寸法：約１×１×５mm）にした。 この植込み剤からペプチドは連続的に少なくと
も15日間にわたつてアジ化ナトリウム0.1％を含
有する水中の10％−ヒト血清中に放出された。 例 12 ポリペプチドの植込み剤からの放出時間に対す
る本発明によるブロツクコポリマーの組成および
親水性の効果を示すために次の比較を行つた。 別個の実験で次のものを用いて植込み剤を製造
した（(a)も(b)も本発明によるコポリマーであ
る）： (a) 分子量6000を有するポリエチレングリコール
25W／Ｗ％およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
75W／Ｗ％を含む、クロロホルム中で極限粘度
数0.39のブロツクコポリマー。 (b) 分子量6000を有するポリエチレングリコール
5W／Ｗ％およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
95W／Ｗ％を含む、クロロホルム中で極限粘度
数0.79のブロツコクポリマー。 ポリマー76.2mgおよびICI.118630（酢酸塩として
23.8mg、純粋なペプチド20mgに相当）を無水物不
含の氷酢酸1.5mlに溶かした。溶液を凍結し、か
つ18時間凍結乾燥し、かつ凍結乾燥生成物を約70
℃で成形して重量約45〜50mgの植込み剤にした
（寸法：約0.2cm×0.2cm×１cm）。 植込み剤を37℃のマツキルベインの緩衝剤（PH
7.4）１ml中に浸漬し、かつ水性媒体の試料１ml
を所定の時点で取出し、かつ高圧液体クロマトグ
ラフイーにより薬物含量を検定した。取出された
水性媒体の代わりにその都度新しい緩衝剤１mlを
入れた。 これらの放出実験はポリエチレングリコール25
％を含むより親水性のポリマー(a)を用いて製造さ
れた植込み剤は化合物を約18日間にわたつて放出
することを示した。 ポリエチレングリコール５％を含有する、より
親水性の低いコポリマー(b)を用いて製造された植
込み剤は連続的に少なくとも250日間放出するこ
とを示した。 例 13 分子量5000を有するポリ（エチレングリコール
メチルエーテル）を例５のようにして精製した。 精製したポリ（エチレングリコールメチルエー
テル）20ｇを160℃／0.01mmHgで１時間乾燥し
た。無水の新しく製造されたＤ，Ｌ−ラクチド80
ｇを添加し、かつ混合物を窒素雰囲気下で160℃
で攪拌した。すべてのＤ，Ｌ−ラクチドが溶けた
後オクトエ酸第一錫（２−エチルヘキサン酸第一
錫）0.15mlを添加し、かつ混合物を160℃で６時
間維持し、その間にきわめて粘稠な生成物が形成
された。混合物を冷却させ、フラスコを割り、か
つ内容物をアセトン200mlに溶かした。ポリマー
のアセトン溶液を強力な攪拌下にヘキサン2000ml
に添加し、ポリマーを沈殿させた。沈殿ポリマー
は減圧下に24時間70℃で乾燥してAB構造を有す
るブロツクコポリマーが得られ、ここでＡはポリ
ラクチドであり、かつＢはポリ（エチレングリコ
ールメチルエーテル）である。 このコポリマーは油中水分散液を製造するのに
特に有用であり、これはマイクロカプセルを製造
するために、またはマイクロカプセル包封法で使
用することができる。 例えばコポリマー５ｇを塩化メチレン200mlに
溶かし、かつ化合物20mgを含むICI.118630の水溶
液１mlを強力に攪拌しながら添加して安定な油中
水分散液を製造した。 油中水エマルジヨンを強力に攪拌し、かつ非溶
剤、例えばヘキサン2000mlを徐々に添加してマイ
クロカプセルを製造し、これを濾過により単離
し、かつ乾燥して薬物／ポリマー混合物が得ら
れ、これはこのマイクロカプセルまたはマイクロ
カプセル化された形においても数日間にわたつて
持続された放出を与える。 前記の方法で使用されたポリ（エチレングリコ
ールメチルエーテル）の代わりにポリ（エチレン
グリコール）の他の誘導体を使用して同様のブロ
ツクコポリマーを製造した。好適な例はモノセチ
ルエーテル（セトマクロゴールズ）およびステア
リン酸エステルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 製薬的または獣医薬的に許容性で、両親媒性
    の架橋されていない線状、分枝状またはグラフト
    ブロツクコポリマーであつて、 (a) 該コポリマーが最小平均分子量5000を有し； (b) 該コポリマーが、 (1) 式：Am（BA）ｎまたはBm（AB）ｎ［式中
    ｍは０または１であり、ｎは整数であり、Ａ
    は製薬的にまたは獣医薬的に許容性の疎水性
    ポリマーであり、かつＢは製薬的にまたは獣
    医薬的に認容性の親水性ポリマーである］の
    線状ブロツクコポリマーであるかまたは (2) 式：ABnまたはBAn［式中Ａ，Ｂおよびｎ
    は前記のものを表わし、かつＡまたはＢはこ
    れにそれぞれグラフトされたＢまたはＡをｎ
    単位有する主鎖ポリマーである］のグラフト
    または分枝状ブロツクコポリマーであり；か
    つ (c) 疎水性ポリマーＡが生物分解性であるかまた
    は通常の生理的条件下で加水分解不安定であ
    り、かつ該疎水性ポリマーＡが、 (1) 式：−［−CH（CH3）−CO・Ｏ−］ｎ−の
    ポリ（Ｄ−、Ｌ−またはDL−乳酸）および
    ポリ（Ｄ−、Ｌ−、またはDL−ラクチド）、 (2) 式：−［CH2−CO・Ｏ−］ｎ−のポリグリ
    コール酸およびポリグリコリド並びに (3) 前記のポリマー(1)および(2)が誘導されるモ
    ノマー２種以上から誘導されるコポリマーが
    選択され；かつ (d) 製薬的または獣医薬的に認容性の親水性ポリ
    マーＢが生物分解性であつてもなくてもよく、
    かつ該親水性ポリマーＢが、 (1) 式：−［−CH2−CH（OH）−］ｎ−のポリ
    ビニルアルコール、 (2) 式： のポリビニルピロリドン、 (3) 式：−［CH2−CH2Ｏ−］ｎ−のポリエチ
    レンオキシドおよびポリエチレングリコール
    並びに (4) 前記のポリマー(1)，(2)および(3)が誘導され
    るモノマー２種以上から誘導されるコポリマ
    ーから選択され； 水中または動物の体内の水性、生理的タイプの
    環境内に置かれた際に水を吸収してヒドロゲルを
    形成することができる前記の線状、分枝状または
    グラフトブロツクコポリマーを製造する方法にお
    いて、ポリマーＡを構成するモノマーまたはポリ
    マーＡをポリマーＢともしくはポリマーＡをポリ
    マーＢを構成するモノマーと、酸化亜鉛、炭酸亜
    鉛、塩基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、有機錫化合
    物、トリブチルアルミニウム、チタン化合物、マ
    グネシウム化合物、バリウム化合物、重縮合反応
    用のリサージおよび重合付加反応用のアルキルペ
    ルオキシドから選択される好適な触媒の存在にお
    いて温度約75〜約210℃で、場合により不活性な
    溶剤または稀釈剤の存在においてかつ場合により
    減圧で、約２〜24時間重縮合または重合付加によ
    り共重合することを特徴とする、コポリマーの製
    法。
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