JPH04224562A - アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のアミノ複素環式
化合物、特に、心臓脈管系への有効な効果（特に、洞房
結節によって変性する有効な効果）を有する新規のアミ
ノピリジニウム誘導体、活性成分として前記誘導体を含
有する医薬、および前記誘導体の製造方法および医学的
用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】多数の化合物が心臓脈管系に関して医学
的に有効な効果を有することは公知であるが、今までに
、有効な選択的な医療上有効な方法で、ヒトのような温
血動物において洞房結節の活動を変性する、不当に高ま
る心拍度数に関連し、かつ、血液動態学的パラメーター
、たとえば血圧または心臓血液拍出量に関して最小の作
用を有する心臓脈管障害の治療において有効であるよう
な薬剤は存在しなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、特に
、徐脈特性を有する薬剤を提供することであった。

【０００４】フェニル置換基を２位と６位に有し、かつ
、アミノ基を４位に有する第四級ピリジニウム塩は、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３［２０］，６１４
８−５１；およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈ
ｅｍ．，９［４］，７８３−７に記載されている。この
化合物の速度パラメーターおよび塩基触媒作用は調査し
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明により、式Ｉ（以
後、ローマ数字で示した式は実施例の前にまとめて記載
する）：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は
、次の組合せから選択される：（ａ）Ｒ２およびＲ６の
一方はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、８個までの
炭素原子のジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ
およびモルホリノから選択される塩基基、またはＣ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６
シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；Ｒ２および
Ｒ６のもう一方は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは前記
した塩基基の一つを表し、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、
Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、フ
ェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シク
ロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ３およびＲ
５は相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
Ｃ３〜Ｃ６アルケニルを表す；（ｂ）Ｒ２は前記した塩
基基を表し、Ｒ５およびＲ６は一緒にＣ３〜Ｃ６アルキ
レンを形成するか、または、ピリジン環の付加的炭素原
子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、Ｒ１は（ａ）
に記載したものを表し、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルを表す；および（ｃ）Ｒ
２は前記したものを表し、Ｒ６は式：−ＮＲ７・Ａ−を
表し、その際、ＡはＲ１と一緒になってエチレン、トリ
メチレンまたはテトラメチレン連鎖を形成し、Ｒ７は水
素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ３およびＲ５は
相互に無関係に、前記（ａ）に記載したものを表す；Ｒ
４は水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ
３〜Ｃ６アルキニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル
を表し、Ｑはフェニルを表し；または基：Ｑ・Ｎ（Ｒ４
）−は相互に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ジ
デヒドロピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよ
びヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素環式基を
構成し、このアザ複素環式基はそれ自体、場合によりＣ
１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４
アルキル置換基を有していてもよく、または１個または
２個のベンゼン基がそれに縮合していてもよく；Ｙは生
理的に認容性のアニオンを表し、前記したフェニルまた
はベンゼン基の１個以上は、場合により、非置換である
か、または、相互に無関係に、ハロゲノ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、６個までの炭素原
子のジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１
〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスル
ホニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキレンジオキシから選択し
た１個以上の置換基を有していてもよい］で示されるア
ミノピリジン誘導体が提供された。

【０００６】Ｒ４が水素を表す場合、または、Ｒ２また
はＲ６がアミノまたはアルキルアミノを表す場合、また
は、Ｒ６が式：−ＮＲ７・Ａ−（式中、Ｒ７は水素を表
す）を表す場合、本発明のこのアミン誘導体は、式Ｉで
示されるような他の互変異性形で、または、可能な互変
異性形の一つ以上の混合物の形で存在することができる
ものと理解される。式Ｉの化合物の置換値の一つがキラ
ル中心を含む場合、本発明による化合物は光学活性形ま
たはラセミ形で存在することができ、および、その形で
単離することができると理解される。本発明は、前記し
たような有効な薬理効果を有する式Ｉの化合物からの互
変異性形、光学活性形またはラセミ形を含める。

【０００７】式Ｉの化合物は、第四級塩であり、場合に
より、たとえば、Ｒ２またはＲ６がアルキルアミノを表
す場合、または、Ｒ６が式：−ＮＲ７・Ａ−（式中、Ｒ
７は水素を表す）を表す場合、たとえば、第四級水酸化
アンモニウム（特に、マクロレティキュラー樹脂の形で
）で処理することにより、それぞれ、相応する式Ｉａ、
ＩｂおよびＩｃの非イオン性無水塩基の形（またはＲ４
が水素を表す場合、または、Ｒ２およびＲ６のもう一方
がアミノまたはアルキルアミノを表す場合、その互変異
性形）に変えることができる。このような式Ｉａ、Ｉｂ
およびＩｃ（式中、ａｌｋはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し
、ｎは２、３または４の整数を表す）で示される非イオ
ン形は本発明の実施態様として提供され、これは、たと
えば式：Ｈ・Ｙで示される適当な酸で処理することによ
り、第四級塩の形に再度変えることができる。

【０００８】Ｒ１がアルキルである場合、その有利なも
のは、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルであり、
メチルおよびエチルが特に有利である。

【０００９】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６
がアルケニルである場合、たとえば、アリル、ブテ−２
−エニルまたは２−メチル−２−プロぺニルが有利であ
る。

【００１０】Ｒ１がシクロアルキルである場合、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが有利であり、Ｒ
２またはＲ６の場合は、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが有
利である。

【００１１】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ６がフェニルＣ
１〜Ｃ４アルキルである場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ４または
Ｒ６の有利なもの、または、アザ複素環式基上にあるフ
ェニルＣ１〜Ｃ４アルキル置換基の有利なものは、ベン
ジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルで
あり、これは場合により、前記したような置換基を有し
ていてもよい。

【００１２】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ６がシクロアル
キル−アルキルを表す場合、たとえば、シクロプロピル
−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシルメ
チルまたは２−（シクロヘキシル）エチルが有利である
。

【００１３】Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７がアル
キルを表す場合のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の
有利なもの、または、アザ複素環式基上のアルキル置換
基の有利なものは、たとえば、メチル、エチル、イソプ
ロピルまたはブチルである。

【００１４】Ｒ２またはＲ６がアルコキシを表す場合、
たとえば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシが有利
であり、それがアルキルチオを表す場合、たとえば、メ
チルチオまたはエチルチオが有利であり、それがアルコ
キシアルキルを表す場合、たとえばメトキシメチル、２
−メトキシエチルまたは２−エトキシエチルが有利であ
る。

【００１５】Ｒ５およびＲ６が一緒になって、Ｃ３〜Ｃ
６アルキレンを表す場合、たとえば、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレンまたは式：−ＣＨ２・Ｃ
（ＣＨ３）２・ＣＨ２−または−ＣＨ２・Ｃ（ＣＨ３）
２・ＣＨ２・ＣＨ２−で示される基が有利である。

【００１６】Ｒ４がアルキルを表す場合、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチルまたはペンチルが有利である。

【００１７】Ｒ４がアルキニルを表す場合、たとえば、
プロピ−２−イニルまたはブチ−２−イニルが有利であ
る。

【００１８】Ｒ２またはＲ６がアルキルアミノを表す場
合、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノまたはブチルアミノが有利であり、これがジアル
キルアミノを表す場合、たとえば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピル
アミノが有利である。

【００１９】前記したようなフェニルまたはベンゼン基
に存在する場合による置換値の有利なものは、たとえば
次のようなものである：ハロゲノとして、フルオロ、ク
ロロおよびブロモ；アルキルとして、メチル、エチルお
よびプロピル；アルケニルとして、アリルおよび２−メ
チル−２−プロぺニル；アルコキシとして、メトキシ、
エトキシおよびプロポキシ；アルキルアミノとして、メ
チルアミノおよびエチルアミノ；ジアルキルアミノとし
て、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ；アルキルチ
オとして、メチルチオおよびエチルチオ；アルキルスル
フィニルとして、メチルスルフィニルおよびエチルスル
フィニル；アルキルスルホニルとして、メチルスルホニ
ルおよびエチルスルホニル；およびアルキレンジオキシ
として、メチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオ
キシ。

【００２０】一般に、Ｑがフェニルを表す場合、これは
非置換かまたは３個までの置換基を有するのが好ましい
。

【００２１】Ｑの有利なものは、たとえば、フェニル、
４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２−ニトロ
フェニル、２−メトキシフェニル、４−メチルチオフェ
ニル、２，５−ジニトロフェニル、３，５−ジメチルフ
ェニルおよび３，５−ジクロロフェニルである。

【００２２】基：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）−がアザ複素環式基を
構成する場合の有利なものは、たとえば、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ベンゾモル
ホリノ、４−フェニルピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、１，２，４，５−テトラヒドロ−１−ピリジル、１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、１−インド
リル、１−インドリニル、３−メチル−１−インドリニ
ル、３−メチル−１−インドリル、３−エチル−１−イ
ンドリル、３−エチル−１−インドリニル、３−プロピ
ル−１−インドリル、５−ブロモ−１−インドリル、９
−カルバゾリル、１０−フェノチアジニルおよび１０−
フェノキサジニルである。

【００２３】Ｒ１の有利なものは、たとえば、メチル、
エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルであり
、Ｒ２の有利なものは、たとえば、メチルまたはエチル
であり、Ｒ６の有利なものは、たとえば、メチル、エチ
ル、アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノである。

【００２４】Ｑがフェニル（前記したように非置換また
は置換されていてもよい）である場合のＲ４の有利なも
のは、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にエチル、Ｃ
３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、特にブチ
ニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルが有利である。 Ｒ４の有利なものは、エチルである。

【００２５】基：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）−がアザ複素環式基を
構成する場合のＲ４の有利なものは、たとえば、それぞ
れ、ベンゼン環Ｑの２個の隣接する炭素原子と、基：−
Ｎ（Ｒ４）−の窒素原子とを含めて、インドリンまたは
インドール環に完結するエチレンまたはビニレン基であ
る。

【００２６】本発明の化合物のグループは、式ＩＩ：［
式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、フェニ
ルＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
を表し、Ｒｂは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、
フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたは６個まで
の炭素原子を有するジアルキルアミノを表し、Ｒｃは水
素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ
６アルキニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルを表し
、Ｑａはフェニルを表すか；または、基：Ｑａ・Ｎ（Ｒ
ｃ）−は一緒に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、
ジデヒドロピペリジン、モルホリンおよびヘキサメチレ
ンイミンから選択したアザ複素環式基を構成し、このア
ザ複素環式基は、それ自体、場合によりメチル、エチル
、フェニルまたはベンジル置換基を有していてもよく、
または、１個または２個のベンゼン基がそれに縮合して
いてもよく；Ｒｄは水素またはメチルを表し、Ｒｅおよ
びＲｆは、相互に無関係に、水素およびＣ１〜Ｃ４アル
キルから選択されるか、または、一緒になってＣ３〜Ｃ
６アルケニルを形成し、Ｙは生理学的に認容性のアニオ
ンを表し、その際、前記したフェニルまたはベンゼン基
の１個以上は、場合により、非置換であるか、または、
それぞれハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシか
ら選択した１個以上の置換基を有していてもよい］で示
される化合物からなる。

【００２７】本発明の化合物の他のグループは、式ＩＩ
Ｉ：［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＱａおよびＹは
、式ＩＩで記載したものを表し、Ｒｇは水素、またはＣ
１〜Ｃ４アルキルを表す］で示される化合物からなる。

【００２８】Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＱａの特別
なものは、たとえば、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５お
よびＱに記載したようなものである。Ｒｅ、Ｒｆまたは
Ｒｇがアルキルを表す場合、たとえば、メチルおよびエ
チルが有利であり、ＲｅおよびＲｆがアルキルを表す場
合、たとえば、メチルまたはエチルが有利であり、Ｒｅ
およびＲｆが一緒になってアルキレンを形成する場合、
たとえば、テトラメチレンまたはペンタメチレンが有利
である。

【００２９】Ｒａの有利なものは、たとえば、メチル、
エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルであり
、Ｒｂの有利なものは、たとえば、メチル、エチル、ア
ミノ、メチルアミノまたはエチルアミノであり、Ｒｄの
有利なものは、たとえば、水素である。

【００３０】この化合物のグループは、式Ｉ：［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜
Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、フェニル
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたは６個までの炭素原
子を有するジアルキルアミノを表し、Ｒ４は水素、Ｃ３
〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキ
ニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；および
Ｑはフェニルを表すか；または基：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）−が
一緒に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ジデヒド
ロピペリジン、モルホリンおよびヘキサメチレンイミン
から選択したアザ複素環式基を構成し、このアザ複素環
式基は、それ自体、場合により、メチル、エチル、フェ
ニルまたはベンジル置換基を有しているか、または、１
個または２個のベンゼン基がそれに縮合していてもよく
；Ｒ５は水素またはメチルを表し；Ｒ３は水素を表し；
Ｒ６は式ＩＩａの基を表し、その際、ＲｅおよびＲｆは
、相互に無関係に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを表す
か、または、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンを表
し；Ｙは生理学的に認容性のアニオンを表し；その際、
前記のフェニルまたはベンゼン基は、場合により、非置
換であるか、または、相互に無関係に、ハロゲノ、トリ
フルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択した１個以上の置
換基を表す］で示されるようなものである。

【００３１】本発明の化合物のその他のグループは、式
Ｉ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４およびＱは
前記したようなものであり、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ
４アルキルを表す］で示されるようなものである。

【００３２】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ
ｅ、ＲｆおよびＱの特に有利なものは、前記したような
ものである。

【００３３】たとえば、Ｑはフェニルを表し；Ｒ１はメ
チル、エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシル
を表し；Ｒ２はメチルまたはエチルを表し；Ｒ５は水素
を表し；Ｒ３は水素を表し；Ｒ４はエチルを表すか、ま
たは、Ｒ４はそれぞれベンゼン環Ｑの隣接する２個の炭
素原子と、基：−Ｎ（Ｒ４）−の窒素原子とを含めてイ
ンドリンまたはインドール環を形成するエチレンまたは
ビニレンを表し；Ｒ６はメチルまたはエチルを表し；Ｙ
は生理学的に認容性のアニオンを表し；その際、フェニ
ル環Ｑは、場合により、非置換であるか、または、相互
に無関係に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよび
メトキシから選択した１個または２個の置換基を有する
ようなものが特に有利である。

【００３４】特に重要な本発明の化合物のもう一つのグ
ループは、式ＩＶ：［式中、Ｑｂはフェニルを表し；Ｒ
ｈはＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチルまたはエチル
）を表し；ＲｉはＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル
またはエチル）、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（
たとえばメチルアミノまたはエチルアミノ）または、６
個まで炭素原子を有するジアルキルアミノ（たとえばジ
メチルアミノ）を表し；Ｒｊは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル（たとえばメチル、エチル、プロピルまたはフェニル
）またはＣ３〜Ｃ６アルケニル（たとえばアリル）を表
し；または、基：Ｑｂ・Ｎ（Ｒｊ）−は一緒になって、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリンから選択したアザ
複素環式基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体
、場合によりメチル、エチル、フェニルまたはベンジル
置換基を有していてもよく、または、１個または２個の
ベンゼン基がそれに縮合していてもよく；Ｒｋは水素ま
たはＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチルまたはエチル
）を表し、Ｙは生理学的に認容性のアニオンを表し、そ
の際、前記したフェニルまたはベンゼン基は、場合によ
り、非置換であるか、または、相互に無関係に、ハロゲ
ノ（たとえばフルオロ、クロロまたはブロモ）、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル（たとえばメチル）およびＣ１〜Ｃ４アル
コキシ（たとえばメトキシ）から選択した１個または２
個の置換基を有していてもよい］で示される化合物から
なる。

【００３５】有利な生理学的に認容性の対アニオンＹは
、たとえば、ハロゲン化物（たとえば塩化物、臭化物ま
たはヨウ化物）、硫酸塩、フルオロホウ酸塩、リン酸塩
、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、メト硫酸塩およびｐ−トルエンスルホン
酸塩である。

【００３６】前記した本発明の非イオン性無水塩基の有
利なグループは、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ［式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは、前記した
ようなものを表し、ａｌｋはＣ１〜Ｃ４アルキル（特に
メチルまたはエチル）を表し、ｎは２、３または４の整
数を表す］で示される化合物からなる。

【００３７】特に重要な本発明の化合物は、実施例に記
載した化合物であり、例１、６、７、８、９、１０、１
３、１４および１５の化合物が特に重要である。前記し
た形（またはもう一つの生理学的に認容性の対アニオン
の形）の後者の化合物は、本発明のもう一つの実施態様
である。

【００３８】本発明の化合物は、構造的に類似の化合物
を製造するための有機化学においてすでに公知の標準的
な方法、たとえばピリジンの化学において標準の参考作
業に記載したような方法により得ることができる。この
ような式Ｉの新規化合物を製造する方法は、本発明のも
う一つの実施態様であり、次の有利な方法により説明し
、その際、多数の一般的な基は、前記したものを表す。

【００３９】ａ）式Ｖのアミノ化合物を、式：Ｒ１・Ｚ
（その際、Ｚは適当な脱離基を表す）で示されるアルキ
ル化剤と反応させる。

【００４０】Ｚの有利なものは、たとえば、ハロゲン化
物（特にヨウ化物、臭化物または塩化物）、硫酸塩、メ
ト硫酸塩およびｐ−トルエン硫酸塩である。

【００４１】この反応は、一般に、アルキル化剤を、式
Ｖの化合物と一緒に、たとえば４０〜１２０℃の温度で
加熱して行い、有利には、適当な溶剤または希釈剤、た
とえば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブ
チルメチルエーテルのようなエーテル中で行う。

【００４２】式Ｖの出発物質は、たとえば、式ＶＩ（式
中、Ｘはクロロ、ブロモを表す）で示される相応するハ
ロゲノピリジンを、たとえば４０〜１５０℃の範囲内の
温度で、式：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）Ｈで示される相応するアミ
ンと反応させることにより製造することができる。この
有利な反応は、適当な溶剤または希釈剤、たとえば、Ｃ
１〜Ｃ４アルカノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの存在で、または、反応体自体を溶融させて行うこ
とができる。式：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）Ｈのアミンおよび式Ｖ
Ｉの化合物は一般的に公知であり、有機化学およびピリ
ジン化学において公知の標準的技術により製造すること
ができる。

【００４３】ｂ）式ＶＩＩ（式中、Ｘは適当な脱離基を
表し、Ｙは前記のものを表す）で示されるピリジニウム
塩を、式：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）Ｈのアミンと反応させる。

【００４４】この方法は、式ＶＩの出発物質の製造につ
いて記載したものと同様であり、同様の条件が一般的に
用いられる。このように、この方法は、一般的に、たと
えば２０〜１５０℃の範囲内の高めた温度で、および、
適当な溶剤または希釈剤、たとえばＣ１〜Ｃ４アルカノ
ールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在で行わ
れる。

【００４５】特に有利な脱離基：Ｘは、たとえば、ハロ
ゲノ（特にクロロまたはブロモ）、ジクロロホスフィノ
イル［−Ｏ・ＰＯ・Ｃｌ２］、または、ジブロモホスフ
ィノイル［−Ｏ・ＰＯ・Ｂｒ２］である。後者の二つの
基は、有利に、式ＶＩＩＩの相応するピリドンと、オキ
シ塩化リンまたはオキシ臭化リンとの反応により、たと
えば、実施例に記載したようにその場で導入することが
できる。［注：基：Ｘの正確な一致は、一般的に工程（
ｂ）に対して重要でないことが、当業者には認識される
。］式ＶＩＩのピリジニウム塩は、もう一方で、たとえ
ば、前記工程（ａ）と同様の方法により、つまり、式Ｖ
Ｉのハロゲノピリジンを、式：Ｒ１・Ｙで示される適当
なアルキル化剤、特に、式：Ｒ１・ＩまたはＲ１・Ｂｒ
のヨウ化物または臭化物と反応させることにより得るこ
ともできる。もう一つは、たとえば実施例に記載したよ
うに、式ＶＩＩＩの適当なピリジノンを、適当な塩素化
剤、たとえばオキシ塩化リンと、反応させることにより
得ることができる。式ＶＩＩＩのピリジノンはそれ自体
、標準的な方法により得ることができる。

【００４６】ｃ）Ｒ６は、前記したように、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノまたはモルホリノを表すこの化合物について、式Ｉ
Ｘ：（式中、Ｘは適当な脱離基を表す）で示されるピリ
ジニウム塩を、アンモニア、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン
、６個までの炭素原子を有するジアルキルアミン、ピロ
リジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択した適当
なアミン、または、これとＣ１〜Ｃ４アルカン酸（たと
えば酢酸）との塩と反応させる。

【００４７】この方法は、前記したような工程（ｂ）と
同様の方法であり、同様の考察および反応条件を、一般
に用いることができる。一般に、過剰な出発アミンまた
はそれとのアルカン酸塩が用いられる。式ＩＸの出発化
合物は、一般に、式ＶＩＩの化合物のものと同様の方法
で得ることができる。

【００４８】式Ｉの化合物中の対アニオンＹ−は、たと
えば、式Ｉの化合物と、適当な塩、たとえば銀塩とを反
応させることにより、または、前記した対アニオンとの
塩の形の塩基性マクロレティキュラー樹脂のカラムでの
イオン交換クロマトグラフィーにより、またはその他の
変換法により容易に変えられることは明らかである。式
Ｉの化合物の非イオン性無水塩基の形（たとえば式Ｉａ
、ＩｂまたはＩｃの化合物）が必要な場合、たとえば、
式Ｉの相応する化合物を、強酸、たとえば第四級水酸化
アンモニウム、有利に、第四級水酸化アンモニウム基を
含有するマクロレティキュラー樹脂と反応させることに
より得ることができる。この方法は、通常、水性溶剤、
たとえば水性Ｃ１〜Ｃ４アルカノール（たとえばメタノ
ール、エタノールまたは２−プロパノール）中の式Ｉの
化合物の溶液を、ほぼ周囲温度でこの樹脂に曝すことに
より、たとえば、この溶液を樹脂床上にまたは樹脂カラ
ムを通して滴加することにより行われる。この無水塩基
形は、通常、式：Ｈ・Ｙで示される相応する酸と反応さ
せることにより、式Ｉのイオン形に戻すことができる。

【００４９】本発明の化合物中の多数の場合による置換
基は、標準の芳香族置換反応により導入するか、または
、前記の工程（ａ）または（ｂ）の前か、または、直後
に、通常の官能基の変性により生じさせることは明らか
である。このような反応および変性は、たとえば、ニト
ロまたはハロゲノの導入、ニトロの還元、ニトロの還元
的なアルキル化、アルキルチオのアルキルスルフィニル
またはアルキルスルホニルへの酸化、および、アルキニ
ルまたはアルケニルの還元を含める。このような方法に
ついての試薬および反応条件は、化学分野において公知
である。

【００５０】本発明の化合物の製造において使用する中
間体は新規であり、これは本発明の実施態様として挙げ
られる。特に、式Ｖ：［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６およびＱは前記したものを表す］で示される化合
物；式ＶＩＩ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６
、ＹおよびＸは先期したものを表す］で示される化合物
；および、式ＩＸ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ＹおよびＱは前記したものを表す］で
示される化合物が挙げられる。

【００５１】前記したように、本発明の化合物は、有効
な薬理学的特性を有しており、有効な、選択的な医療上
有効な方法で温血動物における洞房結節を変性し、この
薬剤は不当に高まる心拍度数に関連し、かつ、血液動態
学的パラメーター、たとえば血圧または心臓血液拍出量
に関して最小の作用を有する心臓脈管障害の治療におい
て有効である。心臓脈管系のこの有効な選択的な効果は
、次の標準的な実験室規模の技術を用いて示すことがで
きる。

【００５２】ａ）徐脈効果（自然に拍動するグイネアピ
ッグ（Ｇｕｉｎｅａ　ｐｉｇ）の切除した右心房の拍動
速度の減少）この技術は、グイネアピッグの心臓から右
心房を切除し、洞房結節領域をダメージを与えないよう
注意して取り出して行う。この心房を、酸素で処理した
（Ｏ２９５％、ＣＯ２５％）タイロード液［脱塩水１リ
ットルあたり、ＮａＣｌ　８．５ｇ、ＫＣｌ　０．１９
ｇ、ＭｇＣｌ２　０．０２５ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４　０．
０５ｇ、ＮａＨＣＯ３　１．０ｇ、ＣａＣｌ２　０．２
ｇおよびグルコース２．７ｇを含有］中で２本の白金ス
パイクの間に固定し、このスパイクは増幅器を経て通常
の速度計に接続されており、これは心房を過る活動ポテ
ンシャルによりトリガーされる。このプレパレーション
を酸素で処理したタイロード液中に３７℃で浸し、必要
な場合にタイロード液で希釈したジメチルスルホキシド
およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬの混合物中のテスト化
合物の溶液を添加する前に、３０分間平衡させる。次い
で、さらにテスト化合物の溶液を１５分おきに、または
、安静状態の拍動速度が達成された場合に、漸増的に添
加する。これにより、ＩＣ２０（つまり、拍動速度を２
０％減少させるために必要なマイクロモル濃度）を計算
することができる。特に、式Ｉの化合物は、１０マイク
ロモル以下のＩＣ２０を有している。

【００５３】ｂ）電気刺激した切除したグイネアピッグ
の左心房の収縮力に関する効果この技術は、グイネアピ
ッグの心臓から左心房を切除し、酸素で処理したタイロ
ード液に入れて行う。この心房を、二つのステンレス鋼
の刺激電極を有するポリアクリレートプラスチックホル
ダーに挾む。この心房のフリーエンド（通常心房付属器
官）は、絹糸で等張力変換機に取り付けられている。こ
の心房を１ｇの静止張力に置き、２．５Ｈｚ、１．５回
で３ｍＳ、閾電圧（通常３〜７Ｖ）を適用することによ
り拍動を刺激する前に、酸素で処理したタイロード液で
２０分間平衡させる。次に、テスト化合物（前記（ａ）
において製造）の溶液（１０−５Ｍ以下）を添加し、収
縮力に関する効果を測定する。こうして、テスト化合物
を除いた得られる対照溶液を用いた効果と比較する。通
常、１〜３０マイクロモルの範囲内の濃度で、式Ｉの化
合物は収縮力において＜１５％の減少を示す。

【００５４】ｃ）麻酔下ラットにおける徐脈効果この技
術は、アルファキサロン／アルファダロン（ａｌｐｈａ
ｘａｌｏｎｅ／ａｌｐｈａｄａｌｏｎ）の静脈内注射（
体重１ｋｇあたり１．５ｍｌ）により前麻酔を行ったウ
ィスターラット（Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔ）（Ａｌｄｅｒ
ｌｅｙ　Ｐａｒｋ　ｓｔｒａｉｎ）を使用して行う。ポ
リエチレンカニューレを頸静脈に挿入し、麻酔を１分間
につき、体重１ｋｇあたり０．０２５〜０．１２ｍｌの
速度で、アルファキサロン／アルファダロンを点滴する
ことにより維持する。このポリエチレンカニューレを頸
動脈にも挿入し、生理食塩水を満たした圧力変換器に接
続する。この動脈血圧信号は、内校正した心拍度数計を
トリガーするために用いられ、この変換器は水銀圧力計
により校正される。心拍度数計および圧力変換器の出力
は、同時に、標準チャートレコーダーに記録される。カ
ニューレの挿入後、この実験ラットを１０分間安定させ
る。テスト化合物［前記（ａ）において製造、１ｋｇあ
たり１ｍｌの容量］の溶液を、静脈カニューレを通して
、５分のインターバルを隔てて４回の漸増的な投与量で
投与した。５匹のラットのグループに、同じテスト化合
物を用いた。心拍度数および血圧に関する効果は、対照
注射の効果と比較して測定される。一般に、この方法を
用いた式Ｉの化合物の活性は、心拍度数において３０％
の減少（つまりＥＤ３０投与量）を引き起こすために、
５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．投与量が必要である。

【００５５】心拍力、血圧および／または心臓血液拍出
量に関する不利な効果を除いて、徐脈効果のような心臓
脈管系に関するテスト化合物の有利な効果は、麻酔した
イヌおよび運動により頻脈にしたイヌにおいて測定する
ことができる。一般に、本発明の化合物は、前記したテ
スト技術の少なくとも二つにおいて活性により証明され
たように、顕著な、優れた選択的徐脈効果を示す。明ら
かな毒性は、前記試験管テスト技術において、顕著な徐
脈効果がみられる数倍の投与量の式Ｉの化合物を用いて
観察されない。

【００５６】たとえば、例１で記載した化合物は、工程
（ａ）におて、約１０−５ＭのＩＣ２０を有し、工程（
ｃ）において心拍度数を減少させるために、約４ｍｇ／
ｋｇ　ｉ．ｖ．のＥＤ３０を有している。その後に例示
した式Ｉのその他の化合物は、一般に、同程度の活性を
示す。

【００５７】前記したように、本発明の化合物は、心臓
脈管系の疾患／症状の治療において使用することができ
る。このように、本発明の化合物は、治療において使用
することもでき、心臓脈管疾患または症状を治療する医
薬を製造するために、本発明の化合物を使用することも
できる。特に、本発明は、ヒトのような温血動物におけ
る洞房結節の活動を変性する方法を提供し、この方法は
、前記の動物に本発明の化合物の作用量を投与すること
よりなる。

【００５８】一般に、式Ｉのピリジニウム塩（または前
記の非イオン性無水塩基）は、薬理学的調製剤の形で、
つまり、薬理学的に認容性の希釈剤または担持剤と共に
投与することが有利であり、この調製剤は、本発明のも
う一つの実施態様として提供される。特別な処方を作る
ことにより適当な無水塩基と、式：ＨＹで示される酸と
を用いることにより、特に、式Ｉのピリジニウム塩をそ
の場で製造することが有利であると判明した。

【００５９】この発明の化合物は、多様な投与形が可能
である。たとえば、経口投与するための錠剤、カプセル
剤、溶液または懸濁液の形態、直腸投与のための坐剤の
形態、静脈内または筋肉内注射のための無菌溶液または
懸濁液の形態、吸入による投与のためのエアゾールまた
は霧状の溶液または懸濁液、注入による投与のための、
たとえばラクトースのような薬理学的に認容性の不活性
固体希釈剤と一緒の粉末の形態、または、経費投与のた
めのスキンパッチの形態であることができる。この組成
物は、単位投与形において、たとえば式Ｉの化合物５〜
２００ｍｇを含有することができる。

【００６０】この組成物は、公知の用に、薬理学的に認
容性の希釈剤および担持剤を用いる通常の方法により得
ることができる。経口投与のための錠剤およびカプセル
剤は、通常、胃中で式Ｉの活性成分の溶解を最小にする
ため、または、不快な味を遮断するために、腸溶性被覆
（たとえば、セルロースアセテートフタレート）のよう
な被覆が施されていてもよい。

【００６１】本発明の組成物は、治療すべき心臓脈管の
疾患または症状においてその価値が公知である１種以上
の薬剤を有していてもよい。このように、式Ｉの化合物
に加えて、たとえば、血小板凝集阻害剤、プロスタノイ
ドコンストリクターアンタゴニストまたはシンターゼ阻
害剤（たとえば、トロンボキサンＡ２アンタゴニストま
たはシンターゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤
、脂質低下剤（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ　ａｇｅｎ
ｔ）、抗高血圧剤（たとえば、アンギオテンシン交換酵
素阻害剤、レニン阻害剤またはアンギオテンシンアンタ
ゴニスト）、変力剤、β−アドレナリン性アンタゴニス
ト、血栓溶解剤、血管拡張剤およびカルシウムチャンネ
ルアンタゴニストを含有していてもよい。

【００６２】本発明は、他に記載のない限り制限のない
次の実施例により説明する： （ｉ）蒸発は、回転蒸発器により真空中で行った。

【００６３】 （ｉｉ）処理は室温、つまり１８〜２６℃の範囲ないで
行った。

【００６４】 （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは
中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲ
ル［Ｆｌｕｋａ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０（カタログ
番号６０７３８）Ｆｌｕｋａ　ＡＧ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗ
ｉｔｚｅｒｌａｎｄ，またはＭｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ　Ａｒｔ．９３８５，Ｅ　Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍ
ｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販］で行った。

【００６５】 （ｉｖ）収率は例にすぎず、念入りな工程経過により達
成される最大値である必要はない。

【００６６】 （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、通常、内部標準と
してテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、溶剤とし
てジュウテリウム化したジメチルスルホキシド中で、２
００ＭＨｚで測定し、化学シフト（δ値）として、ＴＭ
Ｓに対して百万分の一部で、主要なピークの表示に対す
る通常の省略形：ｓ，一重線；ｍ，多重線；ｔ，三重線
；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線を用いて表した。

【００６７】 （ｖｉ）すべての最終生成物は、微量分析、ＮＭＲおよ
び／または質量スペクトル分析により測定した。

【００６８】前記のローマ数字で示した式を、次にまと
めて記載する。

【００６９】

【化８】

【００７０】

【化９】

【００７１】

【実施例】例１ ４−（１−インドリル）−６−メチル−２−メチルアミ
ノピリジン（０．３５ｇ、１．４８ｍＭ）、ヨウ化メチ
ル（０．５ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）の混合
物を９０℃で１５時間加熱した。この混合物を冷却した
。固体を濾過して捕集し、ジオキサン（１０ｍｌ）で洗
浄し、次いで、メタノールから再結晶させた。こうして
１，６−ジメチル−４−（１−インドリル）−２−メチ
ルアミノピリジニウムヨージド（０．１５ｇ、収率２７
％）が得られた。融点、２７５−２７７℃；微量分析：
実測値：Ｃ，４９．３；Ｈ，４．７；Ｎ，１０．３％；
Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｉ・０．５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，４９．
５；Ｈ，４．９；Ｎ，１０．８％；ＮＭＲ：２．６６（
３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．１（３Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ３）
、３．６７（３Ｈ，ｓ，Ｎ＋ＣＨ３）、６．９（１Ｈ，
ｄ，インドール−３Ｈ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，ピリジ
ン−３Ｈ）、７．２−７．４（３Ｈ，複合，ピリジン−
５Ｈおよび芳香族）、７．７（１Ｈ，ｄ，芳香族）、７
．９−８．０（２Ｈ，複合，芳香族およびインドール−
２Ｈ）、８．１５−８．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）。

【００７２】ピリジン出発物質は次のように製造した：
（ｉ）２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン（７．０
ｇ）（ドイツ連邦共和国特許第２１６２２３８号明細書
）およびエタノール中の３３％ｗ／ｖのメチルアミン（
２５ｍｌ）の混合物を密封した管内で１００℃で８時間
加熱した。この溶剤を蒸発により除去し、残留した固体
をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５
　Ｓｉｌｉｃａ，１００ｇ）により、溶離剤として、最
初に、石油（沸点６０−８０℃）中のジエチルエーテル
の増大する勾配溶液［２０％−１００％ｖ／ｖ］、次に
、ジクロロメタン中のメタノールの５％ｖ／ｖまでの増
大勾配溶液を用いて精製した。こうして、４−クロロ−
６−メチル−２−メチルアミノピリジン（０．８ｇ、収
率１２％）が得られた。融点６９−７０℃；ＮＭＲ：２
．２−２．３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７−２．８（
３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ３）、６．２５（１Ｈ，ｓ，ピリジ
ン−３Ｈ）、６．４（１Ｈ，ｓ，ピリジン−５Ｈ）、６
．５５−６．７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）。

【００７３】 （ｉｉ）４−クロロ−６−メチル−２−メチルアミノピ
リジン（０．８ｇ、５．１ｍＭ）、インドリン（２．０
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＤ）（
５ｍｌ）の混合物を１８０℃で５時間加熱した。この混
合物を冷却し、アセトン（２０ｍｌ）を添加した。得ら
れたゼリー状の固体（１．１５ｇ）を濾過により捕集し
た。この固体（１．１ｇ）の混合物を、水酸化カリウム
フレーク（０．２６ｇ）と一緒に、２−プロパノール（
３０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中で、９０℃で５分間加
熱した。この混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去し
た。水（１０ｍｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過に
より捕集し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、空
気で乾燥させると、４−（１−インドリニル）−６−メ
チル−２−メチルアミノピリジンが固体（０．７５ｇ、
収率６１％）として得られた。融点１７４−１７５℃；
ＮＭＲ：２．２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７−２．８
（３Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ３）、３．０−３．１５（２Ｈ，
ｔ，ＣＨ２）、３．８５−３．９５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２
）、５．９（１Ｈ，ｄ，ピリジン−３Ｈ）、６．０−６
．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）、６．２７（１Ｈ，ピリジ
ン−５Ｈ）、６．７−６．８５（１Ｈ，ｔ，芳香族）、
７．０５−７．３（３Ｈ，複合，芳香族）。

【００７４】 （ｉｉｉ）４−（１−インドリニル）−６−メチル−２
−（メチルアミノ）−ピリジン（０．４５ｇ、１．８８
ｍＭ）、炭素上の３０％ｗ／ｗのパラジウム（０．０４
５ｇ）およびジフェニルエーテル（１０ｍｌ）の混合物
を４５分間加熱還流させた。この混合物を冷却した。ジ
エチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、触媒を珪藻土で
濾過することにより除去した。この濾過ケークをジエチ
ルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液
を減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体を、ジエチル
エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Ｍ
ｅｒｃｋ９３８５　Ｓｉｌｉｃａ，１００ｇ）により精
製すると、４−（１−インドリル）−６−メチル−２−
メチルアミノピリジンが固体（０．４２ｇ、収率９０％
）で得られた。 融点１５６−１５８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４
５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．９−３．０（３Ｈ，ｄ，
ＮＨＣＨ３）、４．７５−４．８５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ
）、６．３（１Ｈ，ｓ，ピリジン−３Ｈ）、６．６−６
．７（２Ｈ，複合，ピリジン−５Ｈおよびインドール−
３Ｈ）、７．１５−７．４（３Ｈ，複合，インドール−
２Ｈおよび芳香族）、７．６５−７．７５（２Ｈ，複合
，芳香族）。

【００７５】例２−５ 例１に記載した方法を繰り返すが、式Ｖの適当に置換さ
れたピリジン（Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ；Ｒ６＝ＣＨ３）および
式Ｒ１・Ｙのアルキル化剤を用いた。こうして次の式Ｉ
（Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＣＨ３；Ｙ−＝Ｉ−）化合物
が得られた。

【００７６】 　　例３の出発物質は例１に記載したと同様の方法で製
造した。こうして、２，６−ジメチル−４−（１−イン
ドリニル）ピリジンと、ジフェニルエーテル中での炭素
状の３０％のパラジウムとの反応により、２，６−ジメ
チル−４−（１−インドリル）ピリジンが、固体として
収率７８％でえられた。融点７４−７５℃。２，６−ジ
メチル−４−（１−インドリニル）ピリジンは、既に記
載されている（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓ
ｏｅｄｉｎ，１０，１４３７）。

【００７７】例４および５の出発物質の２，６−ジメチ
ル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）ピリジンは、既に記載
されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　
Ｉ，９７３−９７８，１９８３）。

【００７８】例６２，６−ジメチル−Ｎ−フェニル−４
−クロロピリジニウムクロリド（既に、Ａｎｎａｌｅｎ
，１９５８，６１７，１８１−２０２に報告）（２．１
９ｇ、１０ｍＭ）、Ｎ−エチルアニリン（３．６ｇ、３
０ｍＭ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を３
０分間加熱還流させた。溶剤を蒸発により除去し、生じ
たシロップを、溶離剤としてメタノール／メチレンクロ
リドを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃ
ｋ９３８５　Ｓｉｌｉｃａ　ｃｏｌｕｍｎ，１８０ｇ）
により精製した。生じたシロップを、さらに、中性アル
ミナカラム（ＩＣＮタイプＮ３２−６３、１５０ｇ）を
用い、ジクロロメタン中のメタノールの増大勾配溶液（
０−５％ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして、２，６−ジメチ
ル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−Ｎ−フェニルピリジ
ニウムクロリド（１．９、収率５６％）が淡いオレンジ
色のガラス状物として得られた。

【００７９】微量分析：実測値：Ｃ，７０．７；Ｈ，６
．５；Ｎ，７．６；Ｃｌ，９．７％；Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２
Ｃｌ・Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，７０．７；Ｈ７．０；Ｎ，７
．８５；Ｃｌ９．９３％；ＮＭＲ：１．２−１．３（３
Ｈ，ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１（６Ｈ，５　　ピリジ
ン−ＣＨ３）、３．９−４．０５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、６．７−７．１（２Ｈ，ｂｒ，ピリジン−３Ｈ
および−５Ｈ）、７．３５−７．７（１０Ｈ，複合，，
芳香族）。

【００８０】例７ １，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−
ピリドン（０．１５ｇ、０．５ｍＭ）およびオキシ塩化
リン（２ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流させた。 過剰のオキシ塩化リンを真空でトルエン（２×３ｍｌ）
を用いた共沸蒸留により除去すると、残分として出発ピ
リドンのジクロロホスフィノイル誘導体の塩化物塩が生
じた。次に、エタノール（１０ｍｌ）中のメチルアミン
の３３％ｗ／ｖの溶液をこの材料に添加した。３時間後
に、この溶剤を生じた溶液から除去した。残分を水（１
５ｍｌ）に溶かした。この溶液を２Ｍ塩酸で酸性にし、
メチレンクロリド（３×１５ｍｌ）で抽出した。あわせ
た抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶剤を蒸発させた。 残留したゴム状物をアセトンから晶出させると１，６−
ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−メチルア
ミノピリジニウムクロリドが固体（０．０６６ｇ、収率
４６％）として得られた。融点２３４−２３５℃；微量
分析：実測値：Ｃ，６５．６；Ｈ，７．６；Ｎ，１４．
１％；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｃｌ計算値：Ｃ，６５．９；Ｈ
，７．６；Ｎ１４．４％；ＮＭＲ：１．１（３Ｈ，ｔ，
ＣＨ３）、２．３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＨ２）、２．７
（３Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ３）、３．２５（３Ｈ，ｓ，ＮＣ
Ｈ３）、３．８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ３ＣＨ２）、５．５（
１Ｈ，ｄ，ピリジン−Ｈ）、６．０（１Ｈ，ｄ，ピリジ
ン−Ｈ）、７．２−７．６（６Ｈ，複合，フェニル−Ｈ
＋ＮＨ）。

【００８１】ピリドン出発物質は、次のようにえられた
。

【００８２】（ｉ）トリフルオロメチルスルホン酸無水
物（０．８５ｍｌ、５ｍＭ）を、無水メチレンクロリド
（１５ｍｌ）中の１，６−ジメチル−４−ヒドロキシピ
リジン−２−オン（０．７ｇ、５ｍＭ）（Ｃａｓｔｉｌ
ｌｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ｒａｎｃｅ，１９８２，２５７により記載したように得
られた）の撹拌溶液に滴加した。生じた溶液を室温に１
８時間保ち、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、溶剤を除去した。残留した固体を、溶離
剤としてエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）により精製すると、１，６
−ジメチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ）−２−ピリドンが固体（０．６７ｇ）として得られ
た。融点：６５−６７℃；ＮＭＲ：２．４１（３Ｈ，ｓ
，ＣＨ３）、３．５３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）６．０５
（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．３８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）。

【００８３】（ｉｉ）１，６−ジメチル−４−（トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ピリドン（０．
５ｇ、１．８ｍＭ）およびＮ−エチルアニリン（５ｍｌ
）の混合物を１５０℃の外部温度で、アルゴン下で２４
時間加熱した。この溶液を冷却した。沈殿した材料を、
最初に、酢酸エチル、次に、酢酸エチル／エタノール（
９：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（Ｍｅｒｃｋ　９３８５　ｓｉｌｉｃａ）によ
り精製した。 １，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−
ピリドン生成物は、アセトン中の塩基の溶液にエーテル
性塩化水素を添加することにより塩化物塩として得られ
た。生じた溶液にエーテルを添加すると、１，６−ジメ
チル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ピリドンヒド
ロクロリドが、固体（０．２５５ｇ、収率４５％）でえ
られた。融点１９４℃（軟化点１８０℃）；ＮＭＲ：１
．１５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）、２．４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
３）、３．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．７５（２
Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、６．０２（１Ｈ，ｓ，ピリジン−Ｈ
）、６．２６（１Ｈ，ｓ，ピリジン−Ｈ）、７．２５−
７．６（５Ｈ，複合，フェニル−Ｈ）、７．６−８．６
（３Ｈおよび１Ｈ，Ｈ２Ｏ＋ＨＣｌ）。

【００８４】例８ 例７に記載した方法を繰り返すが、１，６−ジメチル−
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ピリドンの代わりに
、１，６−ジメチル−４−（３−エチルインドール−１
−イル）−２−ピリドンを用いた。こうして、１，６−
ジメチル−４−（３−エチルインドール−１−イル）−
２−メチルアミノピリジニウムクロリドが固体（収率５
４％）として得られた。融点２６２℃（分解）；微量分
析：実測値：Ｃ，６５．３；Ｈ，７．３；Ｎ，１２．８
％；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｃｌ・０．７５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ
，６５．５５；Ｈ，７．１５；Ｎ，１２．７６％；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：１．３５−１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、１．８５−２．０（ｂｒ，Ｈ２Ｏ）、２
．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７５−２．９（２Ｈ
，ｑ，ＣＨ２−ＣＨ３）、３．２（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ
３）、４．１（３Ｈ，ｓ，＋ＮＭｅ）、６．７（１Ｈ，
ｓ，ピリジンＣ−Ｈ）、６．８５（１Ｈ，ｓ，インドリ
ル２−ＣＨ）、７．２５−７．７５（４Ｈ，複合，芳香
族）、９．９−１０．１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）。

【００８５】ピリドン出発物質は、次のように得られた
。

【００８６】（ｉ）１，６−ジメチル−４−（トリフル
オロメタンスルホニルオキシ）−２−ピリドン（１．５
ｇ、５．５ｍＭ）および３−エチルインドリン（１．２
２ｇ、８．３ｍＭ）の混合物を、１５０℃の外部温度で
、アルゴン下で３時間加熱した。この溶液を冷却した。 残分をアセトンで擦り、固体を濾過により捕集した。こ
の固体をアセトンで洗浄すると、１，６−ジメチル−４
−（３−エチルインドリン−１−イル）−２−ピリドン
が半トリフルオロメチルスルホネート塩（１．７６６ｇ
、収率６２％）として得られた。融点：１７４−１７５
℃；微量分析：実測値：Ｃ，６０．２；Ｈ，６．０；Ｎ
，８．０％；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２・０．５ＣＦ３ＳＯ３Ｈ
計算値：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．９；Ｎ，８．０％；Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：０．９−１．０（３Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、１．４−１．６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＥｔ）
、１．７０−１．９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＥｔ）、２．４４
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．２５−３．４（１Ｈ，ｍ，
インドリンＨ）、３．５（３Ｈ，ｓ，＋ＮＣＨ３）、３
．６−３．７（１Ｈ，ｍ，インドリンＨ）、４．０５−
４．１５（１Ｈ，ｍ，インドリンＨ）、６．２（１Ｈ，
ｄ，ピリジンＣＨ）、６．６（１Ｈ，ｄ，ピリジンＣＨ
）、６．９−７．０５（１Ｈ，ｔ，芳香族）、７．１５
−７．４（３Ｈ，ｍ，芳香族）。

【００８７】（ｉｉ）この塩をジクロロメタンに溶かし
た。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×５０ｍ
ｌ）および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、溶剤を蒸発させると、１，６−ジメチル−４
−（３−エチルインドリン−１−イル）−２−ピリドン
が固体（１．６ｇ）として得られた。この固体（１．６
ｇ）および木炭状の３０％ｗ／ｗのパラジウム（１６０
ｍｇ）の混合物をジフェニルエーテル（１０ｍｌ）を、
２時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、ジクロロ
メタンを添加し、触媒を珪藻土で濾過することにより除
去した。生じた濾液を減圧下で濃縮した。残分を、シリ
カ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５，１００ｇ）を用いる、ジク
ロロメタン中のメタノールの増大する勾配溶液（０−３
％）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして１，６−ジメチル−４−（３−
エチルインドール−１−イル）−２−ピリドンが、淡い
オレンジ色のシロップ（１．２ｇ、収率７５％）として
得られた。

【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３−１．４（
３Ｈ，ｔ，ＣＨ２−ＣＨ３）、２．３５（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ３）、２．７−２．８５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２−ＣＨ３
）、３．６（３Ｈ，ｓ，＋ＮＣＨ３）、６．３５（１Ｈ
，ｄ，ピリジン−ＣＨ）、６．６（１Ｈ，ｄ，ピリジン
−ＣＨ）、７．１（１Ｈ，ｓ，インドールＣＨ）、７．
１５−７．５５（４Ｈ，複合，芳香族）。

【００８９】例９ 例７に記載した方法を繰り返すが、１，６−ジメチル−
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ピリドンの代わりに
、出発物質として１−エチル−４−（Ｎ−エチルアニリ
ノ）−６−メチル−２−ピリドンを用いた。こうして−
エチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−メチル−２
−メチルアミノピリジニウムクロリドが固体として得ら
れ、これを、半水和物（０．３ｇ、収率４９％）として
、Ｍｅ２ＣＯ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させた。融点：１５
５−１５７℃；微量分析；実測値：Ｃ，６４．６；Ｈ，
８．１；Ｎ，１２．９％Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｃｌ・０．５
Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６４．９；Ｈ，８．０；Ｎ，１３．
３％；ＮＭＲ：１．１−１．３（６Ｈ，ｔ，２ＣＨ２）
、２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７２−２．８（
３Ｈ，ｄ，ＣＨ３ＮＨ）、３．７５−３．９（２Ｈ，ｑ
，ＣＨ２）、４．０２−４．１８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）
、７．２２−７．６（５Ｈ，複合，芳香族）、７．７５
−７．９（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）。

【００９０】ピリドン出発物質は、次のように製造した
。

【００９１】無水ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）
中の４−アニリノ−６−メチル−２−ピリドン（１２．
９ｇ、６４．５ｍＭ）に、パラフィン油中の水素化ナト
リウムの６０％の懸濁液（６．４５ｇ、１６１ｍＭ）を
滴加した。添加を終了した後、この混合物をさらに０．
５時間撹拌し、ヨウ化エチル（１１．６ｍｌ、１４２ｍ
Ｍ）で滴加して処理した。この混合物を室温で１８時間
撹拌し、減圧で蒸発させた。残分を水（１００ｍｌ）と
メチレンクロリド（１００ｍｌ）とに分配した。有機相
を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させると、ゴム
状物が得られ、これを、溶離剤としてまずＥｔＯＡｃを
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃ
ｋ　９３８５）により精製すると、４−（Ｎ−エチルア
ニリノ）−２−エトキシ−６−メチルピリジンが得られ
、次いで１：４のＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃを用いるとゴム
状物が得られる。このゴム状物をエーテル性塩化水素で
処理すると、固体が得られ、これをＭｅ２ＣＯ／Ｅｔ２
Ｏから再結晶させた。こうして１−エチル−４−（Ｎ−
エチルアニリノ）−６−メチル−２−ピリドンヒドロク
ロリド（４．２ｇ、収率２２％）が得られた。融点１７
３−１７４℃；微量分析：実測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，
７．４；Ｎ，９．４％；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２ＯＣｌ計算値
：Ｃ，６５．６；Ｈ，７．２；Ｎ，９．６％；ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）１．１（６Ｈ，ｔ，２ＣＨ３）、２．４（
３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．７５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、
６．０１（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、６．０（１Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ）、６．３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．２−７．６（５
Ｈ，複合，芳香族）。

【００９２】例１０ 例７に記載した方法を繰り返すが、１，６−ジメチル−
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ピリドンの代わりに
、出発物質として４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−メ
チル−１−フェニル−２−ピリドンを用いた。こうして
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−６−メチル−２−メチル
アミノ−１−フェニルピリジニウムクロリドが固体とし
て得られ、これはＭｅ２ＣＯ／Ｅｔ２Ｏからヘミデミヒ
ドレート（０．２０８ｇ、収率４３％）として再結晶さ
せた。融点：１７３−１７４℃；微量分析：実測値：Ｃ
，７０．６；Ｈ，６．６；Ｎ，１１．４％；Ｃ２１Ｈ２
４Ｎ３Ｃｌ・０．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，７０．４；Ｈ
，６．８；Ｎ，１１．７％；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１
．１８−１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）、１．８４（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．６２−２．６４（３Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ３ＮＨ）、３．８６−３．９６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）
、５．６３−５．６４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、６．２（１
Ｈ，ｄ，ＮＨ）、６．２４−６．２７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ
）、７．３２−７．６８（１０Ｈ，複合，芳香族）。

【００９３】ピリドン出発物質は、次のように製造した
。

【００９４】（ｉ）パラフィン油中の水素化ナトリウム
の５０％の懸濁液（０．０６ｇ、１．２ｍＭ）をペンタ
ンで洗浄し、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に懸濁
させた。４−アニリノ−６−メチル−１−フェニル−２
−ピリドンヒドロクロリド（０．２７６ｇ、１ｍＭ）［
Ｋｉａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｃ，２７２１，１９７１］を滴加し、この混合物を０．
２５時間撹拌した。ヨウ化エチル（０．４ｍｌ、５ｍＭ
）を添加し、この混合物を０．５時間撹拌した。この混
合物を減圧下で蒸発させ、残分を水（１５ｍｌ）と酢酸
エチル（１５ｍｌ）とに分配した。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、エーテル性塩化水素で処理すると、４−（
Ｎ−エチルアニリノ）−６−メチル−１−フェニル−２
−ピリドンヒドロクロリド（０．１６ｇ、収率４７％）
が得られた。融点２０８−２１０℃；微量分析：実測値
：Ｃ，７０．０；Ｈ，６．３；Ｎ，８．０％；Ｃ２０Ｈ
２１Ｎ２ＯＣｌ計算値：Ｃ，７０．５；Ｈ，６．２；Ｎ
，８．２％；ＮＭＲ：１．１２−１．２（３Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ３）、１．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．７６−３
．８７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ）、５．９９（Ｈ，ｂｒ，ＮＨ＋Ｈ２Ｏ）、６．３７
（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、７．３１−７．６１（１０Ｈ，複
合，芳香族）。

【００９５】例１１ ４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）−６−メチルピリジンヒドロクロリド（０
．８ｇ、２．６ｍＭ）、塩化チオニル（１．０ｍｌ、１
３．８ｍＭ）およびメチレンクロリド（１５ｍｌ）の混
合物を３時間加熱還流させた。この混合物を蒸発乾固さ
せ、残分をメタノール：メチレンクロリド（１：９ｖ／
ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製した。この残分をエタノール／水（１：１ｖ／
ｖ、１００ｍｌ）に溶かし、この溶液をＡｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ＊　ＩＲＡ４００（ＯＨ）イオン交換樹脂（５０ｍ
ｌ）に通した。この溶離液（この第四級ヒドロキシドの
形で生成物を含有）を希ヨウ化水素酸でｐＨ７に処理す
ると第四級ヨージドの溶液が得られた。この溶液を蒸発
乾固させると、ゴム状物が得られ、これをアセトンから
晶出させると２，３−ジヒドロ−７−（Ｎ−エチルアニ
リノ）−５−メチルイミダゾ［１．２−ａ］ピリジニウ
ムヨージド（０．２７ｇ、収率２７％）が得られた。融
点２１６−２１７℃；微量分析：実測値：Ｃ，５０．６
；Ｈ，５．５；Ｎ，１１．８％；Ｃ１６Ｈ２６Ｎ３Ｉ計
算値：Ｃ，５０．４；Ｈ，５．２；Ｎ，１１．０％；Ｎ
ＭＲ；１．１３−１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）、２．
３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．７−３．８（４Ｈ，ｍ
，ＣＨ２−ＣＨ２）、５．５３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６
．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．２４−７．６（５Ｈ，
複合，芳香族）、８．０（１Ｈ，ＮＨ）。

【００９６】＊　Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　は登録商標であ
り、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　Ｃｏ．の製品である
。

【００９７】ピリジン出発物質は、次のように得られた
。

【００９８】（ｉ）４−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−
エトキシ−６−メチルピリジンヒドロクロリドを例９に
記載したように製造し、フラッシュクロマトグラフィー
により精製した。酢酸エチルで溶離してゴム状物が得ら
れた。このゴム状物をエーテル性の塩化水素で処理する
と、固体が得られ、これをアセトンから再結晶させると
、４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−エトキシ−６−メ
チルピリジンヒドロクロリド（８．１ｇ、収率４３％）
が得られた。融点１７７−１７８℃；微量分析：実測値
：Ｃ，６５．３；Ｈ，７．４；Ｎ，９．４％；Ｃ１６Ｈ
２１Ｎ２ＯＣｌ計算値：Ｃ，６５．６；Ｈ，７．２；Ｎ
，９．６％；ＮＭＲ：１．２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）、１
．４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３
）、３．９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、４．３（２Ｈ，ｑ，
ＣＨ２）、６．０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．２（１Ｈ，
ｓ，ＣＨ）、７．３−７．６５（５Ｈ，複合，芳香族）
。

【００９９】（ｉｉ）エタノールアミン（５ｍｌ）中の
４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−エトキシ−６−メチ
ルピリジンヒドロクロリド（０．５８４ｇ、２ｍＭ）を
、アルゴンかで、１８０℃で２４時間加熱した。この溶
液を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウム
水溶液で塩基性にし、メチレンクロリド（４×１０ｍｌ
）で抽出した。この有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、蒸発させるとゴム状物が得られた。このゴム
状物をエーテルで擦ると、４−（Ｎ−エチルアニリノ）
−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンが、白色固体（
０．０５ｇ）として得られ、これを濾過により捕集した
。濾液を蒸発させ、残分を、続いて、メタノール／メチ
レンクロリド（１：１９ｖ／ｖ）およびメタノール／メ
チレンクロリド（１：９ｖ／ｖ）およびメタノール／メ
チレンクロリド／０．８８ｄ　水性ＮＨ４ＯＨ（２０：
８０：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、ゴム状物が得られた。こ
のゴム状物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性の塩化水
素で処理すると、放置すると固化するゴム状物が得られ
た。この固体をエーテルで洗浄すると、４−（Ｎ−エチ
ルアニリノ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
６−メチルピリジンヒドロクロリド（０．１５ｇ、収率
２４％）が得られた。融点：１９０℃；微量分析：実測
値：Ｃ，６２．２；Ｈ，７．５；Ｎ，１３．７％；Ｃ１
６Ｈ２２Ｎ３ＯＣｌ計算値：Ｃ，６２．４；Ｈ，７．１
５；Ｎ，１３．６％；ＮＭＲ：１．１−１．２（３Ｈ，
ｔ，ＣＨ３）、２．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．２
−３．３２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、３．５−３．６（２
Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、３．７−３．８５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ
２）、５．７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、５．９（１Ｈ，ｓ，
ＣＨ）、７．２−７．６（５Ｈ，複合，芳香族）、４．
７−５．１（１Ｈ，広幅，ＯＨ）、１２．４（１Ｈ，Ｎ
Ｈ）。

【０１００】例１２ １，６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−
ピリジドンヒドロクロリド（例７参照）（１ｇ、３．６
ｍＭ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）中で１００度で３
時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、エタ
ノール（２０ｍｌ）中のアンモニアの飽和溶液を添加す
ると、残分が得られた。

【０１０１】室温で１８時間放置した後、この溶液を蒸
発させた。この残分を水（２０ｍｌ）中に溶かし、炭酸
水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、エーテルで完全に
抽出した。水性の残分を蒸発乾固させ、メチレンクロリ
ド（５×１０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。生じたゴム状物を
フラッシュっカラムクロマトグラフィーで精製した。メ
タノール／メチレンクロリド（１：１９ｖ／ｖ）で溶離
するとゴム状物が得られ、これをアセトンから晶出させ
ると、１，６−ジメチル−２−エトキシ−４−（Ｎ−エ
チルアニリノ）ピリジニウムクロリドデミセミヒドレー
ト（０．０９ｇ、収率８％）が得られた。融点１１２−
１１４℃（分解）；微量分析：実測値：Ｃ，６５．６；
Ｈ，７．６；Ｎ，９．３％；Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２ＣｌＯ・
０．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６５．６；Ｈ，７．５；Ｎ
，９．０％；ＮＭＲ：１．１−１．２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ
３）、１．２−１．５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）、２．４５
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、
３．８５−４．０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、４．２−４．
４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、６．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）
、６．４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．２−７．６（５Ｈ，
複合，芳香族）。

【０１０２】例１３−１５ 例７に記載した方法を繰り返すが、式Ｖ（Ｒ３＝Ｒ５＝
Ｈ，Ｒ６＝ＣＨ３）で示される適当な置換ピリジンおよ
びジクロロホスフィノイル誘導体の中間体の塩化物塩を
使用し、エタノール中の適当なアミンで処理した。こう
して式Ｉ（Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＝ＣＨ３）で示される
次の化合物が得られた。

【０１０３】 　　例　　Ｒ１　　Ｒ２　　　　　　Ｑ・Ｎ（Ｒ４）−
　　　Ｙ−　　再結晶溶剤　　　　融点（℃）　　収率
（％）──────────────────────
─────────────　　１３　　ＣＨ３　　Ｎ
ＨＣＨ３　　　Ｎ−メチルアニリノ　　　　Ｃｌ　　　
　アセトン　　　　　２３８−２３９　　　　　　５８
　　１４　　ＣＨ３　　ＮＨＣＨ３　　　Ｎ−フ゛チル
アニリノ　　　Ｃｌ　　　　［ａ］　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２６　　１５　　ＣＨ３
　　Ｎ（ＣＨ３）２　Ｎ−フ゛チルアニリノ　　　Ｉ［
ｂ］　　アセトン／エーテル　　　　１７３−１７４　
　　　　　３５──────────────────
─────────────────［ａ］この生成物
は、メタノール／ジクロロメタン１：９を溶離剤として
用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーの後、ゴ
ム状物として単離した。ＮＭＲ：１．８（３Ｈ，ｓ，Ｃ
≡Ｃ−ＣＨ３）、２．４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．８
（３Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ３）、３．５５（３Ｈ，ｓ，＋Ｎ
ＣＨ３）、４．５−４．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ
−）、５．８（１Ｈ，ｓ，ピリジン−３Ｈ）、６．１（
１Ｈ，ｓ，ピリジン−５Ｈ）、７．３−７．６５（５Ｈ
，ｂｒ，芳香族）、７．７５−７．９（１Ｈ，ｂｒ，Ｎ
Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋２８０。

【０１０４】［ｂ］この塩化物生成物は、ゴム状物とし
て得られ、これを次のようにヨウ化物に変えた：水（１
００ｍｌ）中の反応生成物の溶液を、ヒドロキシド形（
ほぼ２０ｍｌの樹脂容量）のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ＊　Ｉ
ＲＡ−４００の小さいカラムで濾過した。生成物を含有
するフラクションを合わせ、少ない容量まで蒸発させた
。ヨウ化水素の５％の水溶液をｐＨ７まで滴加し、この
溶液を蒸発乾固させ、残分を晶出させた。

【０１０５】例１３および例１４の出発物質は、例７に
記載した出発ピリジンについてと同様に製造した。こう
して１，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアニリノ）−
２−ピリドンヒドロクロリド（収率３７％）が得られた
。アセトンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させた
後の融点２０１−２０２℃；およびゴム状物としての１
，６−ジメチル−４−（Ｎ−２−ブチルアニリノ）−２
−ピリドンヒドロクロリド（収率６７％）；ＮＭＲ：１
．７（３Ｈ，ｓ，Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、２．４（３Ｈ，ｓ
，ＣＨ３）、３．５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、４．５
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）、６．０（１Ｈ，ｓ，
ピリジン−３Ｈ）、６．２４（１Ｈ，ｓ，ピリジン−５
Ｈ）、７．２−７．６（５Ｈ，ｍ，芳香族）。質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋２６７。

【０１０６】＊　　Ａｍｂｅｒｌｉｔｅは登録商標であ
り、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　Ｃｏ．の製品。

【０１０７】例１６例１に記載した方法を繰り返すが、
２−メチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）キノリンを出
発物質として使用した。こうして１，２−ジメチル−４
−（Ｎ−エチルアニリノ）キノリニウムヨージド（収率
４１％）が得られた。メタノール／エーテル混合物から
晶出した後の融点２１３−２１５℃（分解）。出発キノ
リンは、例１に記載した方法で、４−クロロ−２−メチ
ルキノリンを、Ｎ−エチルアニリンと反応させることに
より得られ、２−メチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）
−キノリンは、収率３１％で得られた。シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーの後の融点８８−９０℃。

【０１０８】例１７次に、ヒトにおいて治療および予防
の目的で使用することができる前記の実施例に記載した
式Ｉの化合物、または、生理学的に認容性のアニオンＹ
との塩の形の式Ｉの化合物（以後化合物Ｘとして表す）
を含有する薬理学的投与形を示した。 （ａ）錠剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤　　　　
　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　　　　　
ラクトース　　Ｐｈ．Ｅｕｒ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２２３．７５　　　　　　ク
ロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６．０　　　　　　コーンスターチ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１５．０　　　　　　ポリビニルピロリドン（５％
ｗ／ｖペースト）　　　　２．２５　　　　　　ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３．０（ｂ）カプセル剤　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／
カプセル剤　　　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０　　　　　　ラクトース　　Ｐｈ．Ｅｕｒ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４８８．５　　　
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．５前記の調整剤は、調剤学的
分野において、公知の常法により得ることができる。こ
の錠剤は、通常の方法で腸溶性に、たとえばセルロース
アセテートフタレートの被膜を設けるように被覆されて
いてもよい。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、次の組
   合せから選択される：（ａ）Ｒ２およびＲ６の一方はア
   ミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、８個までの炭素原子
   のジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモ
   ルホリノから選択される塩基基、またはＣ１〜Ｃ６アル
   キル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ
   １〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
   アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル
   、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロア
   ルキルＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；Ｒ２およびＲ６のも
   う一方は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは前記した塩基
   基の一つを表し、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ
   ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、
   フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
   ル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ３およびＲ５は相互
   に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ
   ６アルケニルを表す；（ｂ）Ｒ２は前記した塩基基を表
   し、Ｒ５およびＲ６は一緒にＣ３〜Ｃ６アルキレンを形
   成するか、または、ピリジン環の付加的炭素原子と一緒
   になって、ベンゼン環を形成し、Ｒ１は（ａ）に記載し
   たものを表し、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
   Ｃ３〜Ｃ６アルケニルを表す；および（ｃ）Ｒ２は前記
   したものを表し、Ｒ６は式：−ＮＲ７・Ａ−を表し、そ
   の際、ＡはＲ１と一緒になってエチレン、トリメチレン
   またはテトラメチレン連鎖を形成し、Ｒ７は水素または
   Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ３およびＲ５は相互に無
   関係に、前記（ａ）に記載したものを表す；Ｒ４は水素
   、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
   １〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６
   アルキニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
   Ｑはフェニルを表し；または基：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）−は一
   緒に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ジデヒドロ
   ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびヘキサ
   メチレンイミンから選択したアザ複素環式基を構成し、
   このアザ複素環式基はそれ自体、場合によりＣ１〜Ｃ４
   アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル
   置換基を有していてもよく、または１個または２個のベ
   ンゼン基がそれに縮合していてもよく；Ｙは生理的に認
   容性のアニオンを表し、前記したフェニルまたはベンゼ
   ン基の１個以上は、場合により、非置換であるか、また
   は、相互に無関係に、ハロゲノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
   Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ
   、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、
   Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、６個までの炭素原子のジア
   ルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルお
   よびＣ１〜Ｃ４アルキレンジオキシから選択した１個以
   上の置換基を有していてもよい］で示される化合物。
2. 【請求項２】　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が
   次の組合せから選択される：（ａ）Ｒ２およびＲ６の一
   方は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
   アミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
   ノ、メチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリ
   ジノ、ピペリジノおよびモルホリノから選択される塩基
   基を表すか、または、メチル、エチル、イソプロピル、
   ブチル、アリル、ブテ−２−エニル、２−メチル−２−
   プロぺニル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２
   −エトキシエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
   メチルチオ、エチルチオ、フェニル、ベンジル、１−フ
   ェニルエチル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、
   シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
   ロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロ
   ヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチルを表し
   ；Ｒ２およびＲ６のもう一方は、水素、メチル、エチル
   、イソプロピル、ブチル、または前記した塩基基の一つ
   を表し；Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
   ンチル、アリル、ブテ−２−エニル、２−メチル−２−
   プロぺニル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、
   シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、１
   −フェニルエチル、２−フェニルエチル、シクロプロピ
   ル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル
   メチル、２−（シクロヘキシル）エチルを表し；Ｒ３お
   よびＲ５は相互に無関係に、水素、メチル、エチル、イ
   ソプロピル、ブチル、アリル、ブテ−２−エニルまたは
   ２−メチル−２−プロぺニルを表し； （ｂ）Ｒ２は前記した塩基基を表し、Ｒ５およびＲ６は
   一緒にトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
   を形成するか、または、式：−ＣＨ２・Ｃ（ＣＨ３）２
   ・ＣＨ２−または−ＣＨ２・Ｃ（ＣＨ３）２・ＣＨ２・
   ＣＨ２−を表すか、またはピリジン環の付加的原子と一
   緒になって、ベンゼン環を形成し；Ｒ１は前記（ａ）に
   記載したものを表し；Ｒ３は水素、メチル、エチル、イ
   ソプロピル、ブチル、アリル、ブテ−２−エニル、２−
   メチル−２−プロぺニルを表し；および （ｃ）Ｒ２は前記したものを表し、Ｒ６は基：−ＮＲ７
   ・Ａ−を表し、その際、ＡはＲ１と一緒になってエチレ
   ン、トリメチレンまたはテトラメチレン連鎖を形成し、
   Ｒ７は水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはブチ
   ルを表し；Ｒ３およびＲ５は相互に無関係に、前記の（
   ａ）のものを表し；その際、Ｒ４は水素、シクロプロピ
   ル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル
   メチル、２−（シクロヘキシル）エチル、メチル、エチ
   ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
   −ブチル、ペンチル、アリル、ブテ−２−エニル、２−
   メチル−２−プロぺニル、プロピ−２−イニル、ブチ−
   ２−イニル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−
   フェニルエチルを表し；Ｑはフェニルを表し；または基
   ：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）−は、一緒に、ピロリジン、ピロール
   、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホリン、チ
   オモルホリンおよびヘキサメチレンイミンから選択した
   アザ複素環式基を構成し、このアザ複素環式基はそれ自
   体、場合によりメチル、エチル、イソプロピル、ブチル
   、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−
   フェニルエチル置換基を有していてもよく、または、１
   個または２個のベンゼン基がそれに縮合していてもよく
   ；Ｙは生理学的に認容性のアニオンを表し；前記したフ
   ェニルまたはベンゼン基の１個以上は、場合により、非
   置換であるか、または相互に無関係に、シアノ、トリフ
   ルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ
   、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、アリル
   、２−メチル−２−プロぺニル、メトキシ、エトキシ、
   プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
   ミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチ
   ルスルフィニル、エチルスルフィニル、メトキシスルホ
   ニル、エトキシスルホニル、メチレンジオキシおよびイ
   ソプロピレンジオキシから選択した１個以上の置換基を
   有している請求項１記載の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イ
   ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチ
   ル、プロピ−２−イニル、ブチ−２−イニル、ベンジル
   、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、アリル、
   ブテ−２−エニル、２−メチル−２−プロぺニル、シク
   ロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
   シルメチルまたは２−（シクロヘキシル）エチルを表し
   、およびＱはフェニル、４−クロロフェニル、４−メチ
   ルフェニル、２−ニトロフェニル、２−メトキシフェニ
   ル、４−メチルチオフェニル、２，５−ジニトロフェニ
   ル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジクロロフェ
   ニルを表し；または、基：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）−は、ピロリ
   ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ベン
   ゾモルホリノ、４−フェニルピペリジノ、ヘキサメチレ
   ンイミノ、１，２，４，５−テトラヒドロ−１−ピリジ
   ル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１
   ，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、１−
   インドリル、１−インドリニル、３−メチル−１−イン
   ドリニル、３−メチル−１−インドリル、３−エチル−
   １−インドリル、３−エチル−１−インドリニル、３−
   プロピル−１−インドリル、５−ブロモ−１−インドリ
   ル、９−カルバゾリル、１０−フェノチアジニルおよび
   １０−フェノキサジニルから選択したアザ複素環式基を
   構成する請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル
   、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロ
   アルキルを表し；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フ
   ェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シク
   ロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ
   ４アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、また
   は６個までの炭素原子のジアルキルアミノを表し；Ｒ４
   は水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキ
   ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３
   〜Ｃ６アルキニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルを
   表し；およびＱはフェニルを表し；または基：Ｑ・Ｎ（
   Ｒ４）−は一緒に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン
   、ジデヒドロピペリジン、モルホリンおよびヘキサメチ
   レンイミンから選択したアザ複素環式基を構成し、この
   アザ複素環式基はそれ自体、場合によりメチル、エチル
   、フェニルまたはベンジル置換基を有していてもよく、
   または１個または２個のベンゼン基がそれに縮合してい
   てもよく；Ｒ５は水素またはメチルを表し；Ｒ３は水素
   を表し；Ｒ６は式ＩＩａ：【化２】 ［式中、ＲｅおよびＲｆは、相互に無関係に、水素およ
   びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、または、一緒
   になってＣ３〜Ｃ６アルキレンを形成し；Ｙは生理学的
   に認容性のアニオンを表し、その際、前記のフェニルま
   たはベンゼン基は場合により、非置換であるか、または
   、相互に無関係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
   アノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ア
   ルコキシから選択した１個以上の置換基を有する式Ｉの
   化合物。
5. 【請求項５】　　Ｑはフェニルを表し；Ｒ１はメチル、
   エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルを表し
   ；Ｒ２はメチル、エチル、アミノ、メチルアミノまたは
   エチルアミノを表し；Ｒ５は水素を表し；Ｒ３は水素を
   表し；Ｒ４はエチルを表すか、またはＲ４は、それぞれ
   ベンゼン環Ｑの隣接する２個の炭素原子および基：−Ｎ
   （Ｒ４）−の窒素原子を含めてインドリンまたはインド
   ール環を構成するエチレンまたはビニレンを表し；Ｒｅ
   は水素を表し、Ｒｆはメチルまたはエチルを表し；Ｙは
   生理学的に認容性のアニオンを表し；その際、フェニル
   環Ｑは、場合により、非置換であるか、または、相互に
   無関係に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメ
   トキシから選択した１個または２個の置換基を有してい
   てもよい請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル
   、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロ
   アルキルを表し、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フ
   ェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シク
   ロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ
   ４アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたは
   ６個までの炭素原子のジアルキルアミノを表し、Ｒ４は
   水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜
   Ｃ６アルキニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルを表
   し；および、Ｑはフェニルを表し；または、基：Ｑ・Ｎ
   （Ｒ４）−は、一緒に、ピロリジン、ピロール、ピペリ
   ジン、ジデヒドロピペリジン、モルホリンおよびヘキサ
   メチレンイミンから選択したアザ複素環式基を構成し、
   このアザ複素環式基は、それ自体場合によりメチル、エ
   チル、フェニルまたはベンジル置換基を有するか、また
   は、１個または２個のベンゼン基が縮合していてもよく
   ；Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；Ｙは生
   理学的に認容性のアニオンを表し、その際、前記したフ
   ェニルまたはベンゼン基の１個以上は、場合により非置
   換か、または相互に無関係に、ハロゲノ、トリフルオロ
   メチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ
   １〜Ｃ４アルコキシから選択した１個以上の置換基を有
   する式Ｉの化合物。
7. 【請求項７】　　Ｑはフェニルを表し；Ｒ１はメチル、
   エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルを表し
   ；Ｒ２はメチルまたはエチルを表し；Ｒ５は水素を表し
   ；Ｒ３は水素を表し；Ｒ４はエチルを表すか、または、
   Ｒ４はそれぞれベンゼン環Ｑの隣接する２個の炭素原子
   および基：−Ｎ（Ｒ４）−の窒素原子を含めて、インド
   リンまたはインドール環を形成するエチレンまたはビニ
   レンを表し；Ｒ６はメチルまたはエチルを表し；Ｙは生
   理学的に認容性のアニオンを表し；その際、フェニル環
   Ｑは、場合により非置換であるか、または相互に無関係
   に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシ
   から選択した１個または２個の置換基を有している請求
   項６記載の化合物。
8. 【請求項８】　　ピリジニウムイオンは、１，６−ジメ
   チル−４−（１−インドリル）−２−メチルアミノピリ
   ジニウム；４−（Ｎ−エチルアニリノ）−１，２，６−
   トリメチルピリジニウム；２，６−ジメチル−４−（Ｎ
   −エチルアニリノ）−Ｎ−フェニルピリジニウム；１，
   ６−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−２−メチ
   ルアミノピリジニウム；１，６−ジメチル−４−（３−
   エチルインドール−１−イル）−２−メチルアミノピリ
   ジニウム；１−エチル−４−（Ｎ−エチルアニリノ）−
   ６−メチル−２−メチルアミノピリジニウム；４−（Ｎ
   −エチルアニリノ）−６−メチル−２−メチルアミノ−
   １−フェニルピリジニウム；１，６−ジメチル−４−（
   Ｎ−メチルアニリノ）−２−メチルアミノピリジニウム
   ；１，６−ジメチル−４−（Ｎ−ブチニルアニリノ）−
   ２−メチルアミノピリジニウム；１，６−ジメチル−４
   −（Ｎ−エチルアニリノ）−２−ジメチルアミノピリジ
   ニウムから選択されおよびＹは生理学的に認容性の対ア
   ニオンをあらわす請求項１記載の式Ｉの化合物。
9. 【請求項９】　　Ｙはハロゲン化物、硫酸塩、フルオロ
   ホウ酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酪
   酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、
   フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メト硫酸塩およびｐ
   −トルエンスルホン酸塩から選択される請求項１から８
   までのいずれか１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：【化３】 ［式中、ａｌｋとはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、ｎは２
    、３または４の整数を表し、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
    ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に記載したものを表す］
    で示される構造、またはＲ４が水素である場合、または
    、基：Ｒ２およびＲ６のもう一方のものがアミノまたは
    アルキルアミノである場合その互変異性形を有する請求
    項１記載の式Ｉの化合物の非イオン形。
11. 【請求項１１】　　式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：【化４】 ［式中、ａｌｋとはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、ｎは２
    、３または４の整数を表し、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
    ４、Ｒ５およびＲ６は請求項４に記載したもの、または
    Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項
    ６に記載したものを表す］で示される構造、またはＲ４
    が水素である場合、または、基：Ｒ２およびＲ６のもう
    一方のものがアミノまたはアルキルアミノである場合そ
    の互変異性形を有する請求項１記載の式Ｉの化合物の非
    イオン形。
12. 【請求項１２】　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
    ６、ＱおよびＹが前記のものを表す請求項１記載の式Ｉ
    の化合物を製造する方法において、式Ｖ： 【化５】 で示されるアミノ化合物を、式：Ｒ１・Ｚ［式中、Ｚは
    適当な脱離基を表す］で示されるアルキル化剤と反応さ
    せ、その後、異なる対アニオンＹが必要な場合に、式Ｉ
    の化合物を所望の対アニオンを有する適当な金属塩と反
    応させるか、または、塩基性樹脂を用いてイオン交換し
    て所望の対アニオンを有するその塩の形にすることを特
    徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
13. 【請求項１３】　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
    ６、ＱおよびＹが前記のものを表す請求項１記載の式Ｉ
    の化合物を製造する方法において、式ＶＩＩ： 【化６】 ［式中、Ｘは適当な脱離基を表す］で示されるピリジニ
    ウム塩を、式：Ｑ・Ｎ（Ｒ４）Ｈで示されるアミンと反
    応させ、その後、異なる対アニオンＹが必要な場合に、
    式Ｉの化合物を所望の対アニオンを有する適当な金属塩
    と反応させるか、または、塩基性樹脂を用いてイオン交
    換して所望の対アニオンを有するその塩の形にすること
    を特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
14. 【請求項１４】　　Ｒ６が前記のようにアミノ、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ
    またはモルホリノを表す式Ｉの化合物を製造する方法に
    おいて、式ＩＸ： 【化７】 ［式中、Ｘは適当な脱離基を表す］で示されるピリジニ
    ウム塩を、アンモニア、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、６
    個までの炭素原子のジアルキルアミン、ピロリジン、ピ
    ペリジンおよびモルホリンから選択した適当な金属塩、
    または、それらの塩とＣ１〜Ｃ４アルカン酸とを反応さ
    せ、その後、異なる対アニオンＹが必要な場合に、式Ｉ
    の化合物を所望の対アニオンを有する適当な金属塩と反
    応させるか、または、塩基性樹脂を用いてイオン交換し
    て所望の対アニオンを有するその塩の形にすることを特
    徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
15. 【請求項１５】　　請求項１０に記載した式Ｉａ、Ｉｂ
    またはＩｃまたはその互変異性形の構造を有する式Ｉの
    化合物の非イオン形の製造方法において、式Ｉ［式中、
    Ｒ２またはＲ６の一方はアミノまたはアルキルアミノを
    表し、Ｒ２またはＲ６のもう一方、およびＲ１、Ｒ４、
    Ｒ５ＱおよびＹはそれぞれ前記の請求項１記載のものを
    表す］で示される化合物を、強塩基と反応させて、それ
    ぞれ式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの相応する非イオン無水塩
    基形にすることを特徴とする式Ｉの化合物の非イオン形
    の製造方法。
16. 【請求項１６】　　請求項１記載の式Ｉの化合物、およ
    び、請求項１０記載の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃまたはそ
    の互変異性形の非イオン形から選択した活性成分を、薬
    理学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒にまたはこ
    れと混合してなる心臓脈管疾患および症状を治療するた
    めの医薬。