JPH04224569A - チアゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
チアゾリン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH04224569A JPH04224569A JP3067755A JP6775591A JPH04224569A JP H04224569 A JPH04224569 A JP H04224569A JP 3067755 A JP3067755 A JP 3067755A JP 6775591 A JP6775591 A JP 6775591A JP H04224569 A JPH04224569 A JP H04224569A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セフアロスポリン誘導
体の中間体である新規な５−アルコキシ−２−置換チオ
−１，３−チアゾリン誘導体及びその製造方法に関する
。 【０００２】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】Ｊ．
Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，３０，４９１（１９６５）及び
同誌３６，１０６８（１９７１）には、一般式 （ＩＩ
Ｉ）のチアゾリン誘導体が、次の反応式で製造されるこ
とが開示されている。 【０００３】 【化４】 （式中、Ｒはメチル基であり、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ
水素原子、アルキル基又はフェニル基である）。本発明
者らは、上記の方法により後記一般式（Ｉ）のチアゾリ
ン誘導体を製造しようとしたが、一般式（ＩＶ）又は（
Ｖ）においてＲ’又はＲ”がアルコキシ基である原料化
合物を製造することができなかった。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は、鋭意研究の結
果、ジチオカーバメート（ＩＩ）を分子内環化反応させ
ることにより、チアゾリン誘導体（Ｉ）を製造すること
に成功した。 【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）で示される新規な
チアゾリン誘導体である。 【化５】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ア
リル基、２−プロピニル基、ベンジル基又は２−ピリジ
ルメチル基を表し、Ｒ１ はメチル、エチルのような低
級アルキル基を表す）。一般式（Ｉ）のチアゾリン誘導
体は、一般式（ＩＩ）のジチオカーバメート【化６】 （式中、Ｒ及びＲ１ は前述と同じ）を熱転移又は酸の
存在下で環化反応させることによって製造される。 【０００６】本発明の製造方法をより詳細に説明すれば
、ジチオカーバメート（ＩＩ）を５ｍｍＨｇ以下の減圧
で約２００±１０℃で分子内熱転移反応させることによ
り得られる。 【０００７】また、酸の存在下で分子内環化反応させる
には、酸として三フッ化ホウ素、無水マグネシウム・ブ
ロマイド又は濃硫酸等を用いることができ、三フッ化ホ
ウ素が最も好ましい。反応はジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化
炭化水素溶媒中で行うことができ、反応温度は１０±５
℃で行うのが好ましい。本発明の方法によれば、容易に
入手し得るジチオカーバメート（ＩＩ）から９５％以上
の高収率で目的のチアゾリン誘導体（Ｉ）を得ることが
できる。 【０００８】また、ジチオカーバメート（ＩＩ）は、Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，６３８（１９８９）に記載された次
の反応式に示すように、アミノアセトアルデヒドジアル
キルアセタール（ＶＩＩ） からトリエチルアミンの存
在下に二硫化炭素と０〜２０℃で反応させ、一般式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物を得、継続してハロゲン化アルキルを
同温度で反応させて容易に製造することができる。 【化７】 【０００９】 【発明の効果】本発明のチアゾリン誘導体（Ｉ）は、例
えば次の反応式に示す方法によりセフアロスポリン誘導
体に導くことができる。 【化８】 （式中、Ｒ２ はカルボキシル基の保護基である）【０
０１０】 【実施例】以下に本発明の製造例を示し、詳細に説明す
る。ただし、本発明は、実施例にだけ限定されるもので
はなく、本発明の保護範囲内でこの分野の熟練者により
修正及び変更が可能であることを理解しなければならな
い。 【００１１】参考例１ メチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチオカーバ
メート（ＩＩ，Ｒ＝Ｒ１ ＝メチル）の製造アミノアセ
トアルデヒドジメチルアセタール２１ｇ （０．２モル
）をエタノール１５０ｍｌと水１０ｍｌに溶かした後、
トリエチルアミン２４．３ｇ （０．２４モル）を加え
、二硫化炭素１６．８ｇ （０．２２モル）を０〜５℃
で少量ずつ加えた。同じ温度で１時間撹拌反応後、沃化
メチル３１．２ｇ （０．２２モル）を少量ずつ滴下し
た後、１５±５℃で１時間撹拌反応させた。反応液は減
圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を留去し、水を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、ろ過し、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除去し、目
的の液体化合物３６．９ｇ （９５％収率）を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：２．３１（Ｓ，
３Ｈ）， ３．１１（ｓ， ６Ｈ）， ３．５７（ｔ，
Ｊ＝５．１， ２Ｈ），４．２８（ｔ， Ｊ＝５．１
， １Ｈ）， ７．５０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）【００１
２】参考例２ メチルＮ−（２，２−ジエトキシエチル）ジチオカーバ
メート（ＩＩ，Ｒ＝メチル、Ｒ１ ＝エチル）の製造ア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセタール４ｇ （０．
０３モル）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶かした後
、トリエチルアミン３．３ｇ （０．０３３モル）と二
硫化炭素２．５ｇ （０．０３３モル）を加え、０〜５
℃で１時間撹拌後、沃化メチル４．７ｇ （０．０３３
モル）を徐々に加え、１５±５℃で１時間撹拌した。反
応液は減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を留去し、水を加
えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、ろ過し、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除
去し、目的の液体化合物６．５４ｇ （９８％収率）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：１．２３
（ｔ， Ｊ＝７．０， ６Ｈ）， ２．６３（ｓ， ６
Ｈ）， ３．４１ 〜４．０４（ｍ， ６Ｈ）， ４．
７０（ｔ， Ｊ＝６．０， １Ｈ）， ７．３１（ｂｒ
ｓ， １Ｈ） 【００１３】 【参考例３】エチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）
ジチオカーバメート（ＩＩ，Ｒ＝エチル、Ｒ１ ＝メチ
ル）の製造 アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ
（０．１モル）を用いて、参考例１の方法に準じてエ
チルブロマイド１２ｇ （０．１１モル）と２時間反応
させ、目的の液体化合物１９．９ｇ （９５％収率）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：１．３３
（ｔ， Ｊ＝７．５， ３Ｈ）， ３．２７（ｑ， Ｊ
＝７．５， ２Ｈ）， ３．４３（ｓ， ６Ｈ）， ３
．８７（ｔ， Ｊ＝５．０， ２Ｈ）， ４．５７（ｔ
， Ｊ＝５．０， １Ｈ）， ７．４３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ） 【００１４】参考例４ アリルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチオカーバ
メート（ＩＩ，Ｒ＝アリル、Ｒ１ ＝メチル）の製造ア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ
（０．１モル）を用いて、参考例１の方法に準じてアリ
ルブロマイド１３．３ｇ （０．１１モル）と３０分間
反応させ、目的の液体化合物２１．２ｇ （９６％収率
）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：３．
４３（ｓ， ６Ｈ）， ３．８０ 〜４．０３（ｍ，
４Ｈ）， ４．６０（ｔ， Ｊ＝５．０， １Ｈ），
５．０７ 〜５．６３（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ 〜
６．２３（ｍ，１Ｈ）， ７．４３（ｂｒ ｓ， １Ｈ
） 【００１５】参考例５ ２−プロピニルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチ
オカーバメート（ＩＩ，Ｒ＝２−プロピニル、Ｒ１ ＝
メチル）の製造 アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ
（０．１モル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶
かした後、トリエチルアミン１２．２ｇ （０．１２モ
ル）と二硫化炭素８．４ｇ （０．１１モル）を加え、
０〜５℃で１時間撹拌後、反応温度を−７８℃に冷却し
た後、２−プロピニルブロマイド１３．１ｇ （０．１
１モル）を少量ずつ滴加した。１０分後、反応中に析出
したアミン塩をろ過して除去し、ろ液は減圧（３０ｍｍ
Ｈｇ）下で溶媒を留去し、目的の液体化合物２０．１ｇ
（９２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤ
Ｃｌ３）：２．２９（ｔ， Ｊ＝２．５， １Ｈ），
３．４７（ｓ， ６Ｈ）， ３．８９（ｔ， Ｊ＝５．
７， ２Ｈ）， ４．０９（ｄ， Ｊ＝２．５， ２Ｈ
）， ４．６７（ｔ， Ｊ＝５．５，１Ｈ）， ７．４
２（ｂｒ ｓ， １Ｈ） 【００１６】参考例６ ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチオカー
バメート（ＩＩ，Ｒ＝ベンジル、Ｒ１ ＝メチル）の製
造アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５
ｇ （０．１モル）を用いて、参考例１の方法に準じて
ベンジルクロライド１３．９ｇ （０．１１モル）と２
時間反応させ、目的の液体化合物２６．３ｇ （９７％
収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：
３．４０（ｓ， ６Ｈ）， ３．９０（ｔ， Ｊ＝５．
１， ２Ｈ）， ４．５３ 〜４．６３（ｍ， ３Ｈ）
， ７．２３ 〜７．５３（ｍ， ６Ｈ） 【００１７】参考例７ ２−ピリジルメチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）
ジチオカーバメート（ＩＩ，Ｒ＝２−ピリジルメチル、
Ｒ１ ＝メチル）の製造 アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ
（０．１モル）を用いて、参考例１の方法に準じて２
−クロロメチルピリジン塩酸塩１８．０ｇ （０．１１
モル）と２時間反応させ、目的の固体化合物２５．８ｇ
（９５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤ
Ｃｌ３）：３．４４（ｓ， ６Ｈ）， ３．９３（ｔ，
Ｊ＝５．５， ２Ｈ）， ４．３０（ｓ， ２Ｈ），
５．６８（ｔ， Ｊ＝５．５， １Ｈ）， ７．１３〜
８．６３（ｍ， ４Ｈ）， １０．８３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ） 【００１８】参考例８ Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチオカーバメート
（ＩＩ，Ｒ＝水素、Ｒ１ ＝メチル）の製造アミノアセ
トアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ （０．１
モル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした後、
トリエチルアミン１１．１ｇ （０．１１モル）と二硫
化炭素７．６ｇ （０．１１モル）を加え、０〜５℃で
１時間撹拌した。反応液に濃塩酸９ｍｌを加え、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧（３０
ｍｍＨｇ）下で溶媒を留去し、目的の液体化合物１３．
０ｇ （７２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （
ＣＤＣｌ３）：３．４１（ｓ， ６Ｈ）， ３．５７（
ｄ， Ｊ＝５．２， ２Ｈ）， ４．４７（ｔ， Ｊ＝
５．０， １Ｈ）， ６．７９（ｂｒ ｓ， １Ｈ） 【００１９】実施例１ ５−メトキシ−２−メチルチオ−１，３−チアゾリン（
Ｉ，Ｒ＝Ｒ１ ＝メチル）の製造 １）熱転移方法参考例１の方法で得たジチオカーバメー
ト１９．５ｇ （０．１モル）を、２００±１０℃で徐
々に減圧蒸留（１．５ｍｍＨｇ）し、目的のチアゾリン
化合物１２．２ｇ （７５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ δ （ＣＤＣｌ３）：２．５３（ｓ， ３Ｈ），
３．２６（ｓ， ３Ｈ）， ４．０４（ｄｄ， Ｊ＝
１６．２， ５．６２， １Ｈ）， ４．４５（ｄ，
Ｊ＝１６．２， １Ｈ）， ５．６２（ｄ， Ｊ＝５．
６２， １Ｈ） 【００２０】２）ＢＦ３ 方法参考例１の方法で得たジ
チオカーバメート４．８８ｇ （０．０２５モル）を、
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、１０±５℃で三
フッ化ホウ素・エーテル３．９ｇ （０．０２７５モル
）を少量ずつ滴加した後、同じ温度で１０分間撹拌した
。反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和して
ｐＨ８〜９に調整した後、ジクロロメタン５０ｍｌで２
回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧（３
０ｍｍＨｇ）下で溶媒を留去し、目的のチアゾリン化合
物４．０ｇ （９８％収率）を得た。 【００２１】３）ＭｇＢｒ２ 方法参考例１の方法で得
たジチオカーバメート４．８８ｇ （０．０２５モル）
をジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、１０±５℃で
無水マグネシウムブロマイド・エーテル７．１ｇ （０
．０２７５モル）を加え、同じ温度で２０分間撹拌した
後、実施例１−２）の方法と同様に処理して、目的のチ
アゾリン化合物４．０（９８％収率）を得た。 【００２２】４）Ｈ２ ＳＯ４ 方法参考例１の方法で
得たジチオカーバメート４．８８ｇ （０．０２５モル
）を、四塩化炭素５０ｍｌに溶かした後、９５％濃硫酸
２．５８ｇ （０．０２５モル）を加え、３時間還流し
た。反応溶液を冷却（〜５℃）して析出する固体をろ過
した後、固体を水に溶かし、５％水酸化ナトリウム水溶
液で中和後、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧（３０ｍｍＨｇ）
下で溶媒を留去し、目的のチアゾリン化合物３．１ｇ（
７６％収率）を得た。 【００２３】実施例２ ５−メトキシ−２−エチルチオ−１，３−チアゾリン（
Ｉ，Ｒ＝エチル、Ｒ１ ＝メチル）の製造１）熱転移方
法参考例３の方法で得たジチオカーバメート２０．９ｇ
（０．１モル）を、２００±１０℃で徐々に減圧蒸留
（１〜５ｍｍＨｇ）し、目的のチアゾリン化合物１２．
４ｇ （７０％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （
ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ， Ｊ＝７．４， ３Ｈ）
， ３．１０（ｑｄ， Ｊ＝７．４， ３．２， ２Ｈ
），３．２５（ｓ， ３Ｈ）， ４．０８（ｄｄ， Ｊ
＝１６．１， ５．５， １Ｈ）， ４．４３（ｄ，
Ｊ＝１６．１， １Ｈ）， ５．６０（ｄ， Ｊ＝５．
４， １Ｈ） 【００２４】２）ＢＦ３ 方法参考例３
の方法で得たジチオカーバメート５．２３ｇ （０．０
２５モル）を、実施例１−２）の方法に準じて反応させ
、目的のチアゾリン化合物４．２５ｇ （９６％収率）
を得た。 【００２５】実施例３ ５−メトキシ−２−アリルチオ−１，３−チアゾリン（
Ｉ，Ｒ＝アリル、Ｒ１ ＝メチル）の製造１）熱転移方
法参考例４で得たジチオカーバメート２２．１ｇ （０
．１モル）を、２００±１０℃で徐々に減圧蒸留（１．
５ｍｍＨｇ）し、目的のチアゾリン化合物１１．７ｇ
（６２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣ
ｌ３）：３．２７（ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ 〜３．
８１（ｍ， ２Ｈ）， ４．１１（ｄｄ， Ｊ＝１６．
２， ５．６， １Ｈ）， ４．４７（ｄ， Ｊ＝１６
．２， １Ｈ）， ５．１４（ｄ， Ｊ＝８．７， １
Ｈ）， ５．２８（ｄ， Ｊ＝１７．１， １Ｈ），
５．６２（ｄ， Ｊ＝５．６， １Ｈ）， ６．８４〜
６．００（ｍ， １Ｈ） 【００２６】２）ＢＦ３ 方法参考例４で得たジチオカ
ーバメート５．５３ｇ （０．０２５モル）を、実施例
１−２）の方法に準じて反応させ、目的チアゾリン化合
物４．６８ｇ （９９％収率）を得た。 【００２７】実施例４ ５−メトキシ−２−（２−プロピニルチオ）−１，３−
チアゾリン（Ｉ，Ｒ＝２−プロピニル、Ｒ１ ＝メチル
）の製造 参考例５で得たジチオカーバメート５．４８ｇ （０．
０２５モル）を、実施例１−２）の方法に準じて反応さ
せ、目的のチアゾリン化合物４．５８ｇ （９８％収率
）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：２．
２７（ｔ， ２．６， １Ｈ）， ３．２７（ｓ， ３
Ｈ）， ３．８９（ｄｄ， Ｊ＝９．４，２．６， ２
Ｈ）， ４．１１（ｄｄ， Ｊ＝１６．３， ５．５，
１Ｈ）， ４．４８（ｄ， Ｊ＝１６．３， １Ｈ）
， ５．６７（ｄ， Ｊ＝５．４， １Ｈ） 【００２８】実施例５ ５−メトキシ−２−ベンジルチオ−１，３−チアゾリン
（Ｉ，Ｒ＝ベンジル、Ｒ１ ＝メチル）の製造参考例６
で得たジチオカーバメート６．７８ｇ （０．０２５モ
ル）を、実施例１−２）の方法に準じて反応させ、目的
のチアゾリン化合物５．８０ｇ （９７％収率）を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：３．２０（ｓ
， ３Ｈ）， ４．０５（ｄｄ， Ｊ＝１６．２， ５
．４， １Ｈ）， ４．３０（ｄ， Ｊ＝１３．０，
１Ｈ）， ４．３９（ｄ， Ｊ＝１３．０， １Ｈ），
４．４５（ｄ， Ｊ＝１６．２， １Ｈ）， ５．５
４（ｄ， Ｊ＝５．４，１Ｈ）， ７．２０ 〜７．３
５（ｍ， ５Ｈ） 【００２９】実施例６ ５−メトキシ−２−ピリジルメチルチオ−１，３−チア
ゾリン（Ｉ，Ｒ＝２−ピリジルメチル、Ｒ１ ＝メチル
）の製造 参考例７で得たジチオカーバメート６８．１ｇ （０．
０２５モル）を、三フッ化ホウ素・エーテル８．５１ｇ
（０．０６モル）を用いて、実施例１−２）の方法に
準じて反応させ、目的のチアゾリン化合物５．８２ｇ
（９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３
）：３．３８（ｓ， ３Ｈ），４．２３（ｄｄ， Ｊ＝
１６．２， ５．５， １Ｈ）， ４．６０（ｄ， Ｊ
＝１６．２， １Ｈ）， ４．６４（ｄ， Ｊ＝４．６
， ２Ｈ）， ５．７５（ｄ， Ｊ＝５．５， １Ｈ）
， ７．２５ 〜７．７８（ｍ， ３Ｈ），５．６４
〜８．６７（ｍ， １Ｈ） 【００３０】実施例７ ５−メトキシ−２−メルカプト−１，３−チアゾリン（
Ｉ，Ｒ＝水素、Ｒ１ ＝メチル）の製造参考例８で得た
ジチオカーバメート４．５３ｇ （０．０２５モル）を
、実施例１−２）の方法に準じて反応させ、固体化合物
を得た。これをエーテルで再結晶し、目的のチアゾリン
化合物２．７６ｇ（７４％収率）を得た。融点：７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：３．４０（ｓ，
３Ｈ）， ４．０５（ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ０．
９， １Ｈ）， ４．１９（ｄｄ， Ｊ＝１３．０，
５．２， １Ｈ）， ５．５４（ｄｄ， Ｊ＝５．０，
０．９， １Ｈ）， ８．７９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）
【００３１】実施例８
体の中間体である新規な５−アルコキシ−２−置換チオ
−１，３−チアゾリン誘導体及びその製造方法に関する
。 【０００２】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】Ｊ．
Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，３０，４９１（１９６５）及び
同誌３６，１０６８（１９７１）には、一般式 （ＩＩ
Ｉ）のチアゾリン誘導体が、次の反応式で製造されるこ
とが開示されている。 【０００３】 【化４】 （式中、Ｒはメチル基であり、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ
水素原子、アルキル基又はフェニル基である）。本発明
者らは、上記の方法により後記一般式（Ｉ）のチアゾリ
ン誘導体を製造しようとしたが、一般式（ＩＶ）又は（
Ｖ）においてＲ’又はＲ”がアルコキシ基である原料化
合物を製造することができなかった。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は、鋭意研究の結
果、ジチオカーバメート（ＩＩ）を分子内環化反応させ
ることにより、チアゾリン誘導体（Ｉ）を製造すること
に成功した。 【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）で示される新規な
チアゾリン誘導体である。 【化５】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ア
リル基、２−プロピニル基、ベンジル基又は２−ピリジ
ルメチル基を表し、Ｒ１ はメチル、エチルのような低
級アルキル基を表す）。一般式（Ｉ）のチアゾリン誘導
体は、一般式（ＩＩ）のジチオカーバメート【化６】 （式中、Ｒ及びＲ１ は前述と同じ）を熱転移又は酸の
存在下で環化反応させることによって製造される。 【０００６】本発明の製造方法をより詳細に説明すれば
、ジチオカーバメート（ＩＩ）を５ｍｍＨｇ以下の減圧
で約２００±１０℃で分子内熱転移反応させることによ
り得られる。 【０００７】また、酸の存在下で分子内環化反応させる
には、酸として三フッ化ホウ素、無水マグネシウム・ブ
ロマイド又は濃硫酸等を用いることができ、三フッ化ホ
ウ素が最も好ましい。反応はジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化
炭化水素溶媒中で行うことができ、反応温度は１０±５
℃で行うのが好ましい。本発明の方法によれば、容易に
入手し得るジチオカーバメート（ＩＩ）から９５％以上
の高収率で目的のチアゾリン誘導体（Ｉ）を得ることが
できる。 【０００８】また、ジチオカーバメート（ＩＩ）は、Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，６３８（１９８９）に記載された次
の反応式に示すように、アミノアセトアルデヒドジアル
キルアセタール（ＶＩＩ） からトリエチルアミンの存
在下に二硫化炭素と０〜２０℃で反応させ、一般式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物を得、継続してハロゲン化アルキルを
同温度で反応させて容易に製造することができる。 【化７】 【０００９】 【発明の効果】本発明のチアゾリン誘導体（Ｉ）は、例
えば次の反応式に示す方法によりセフアロスポリン誘導
体に導くことができる。 【化８】 （式中、Ｒ２ はカルボキシル基の保護基である）【０
０１０】 【実施例】以下に本発明の製造例を示し、詳細に説明す
る。ただし、本発明は、実施例にだけ限定されるもので
はなく、本発明の保護範囲内でこの分野の熟練者により
修正及び変更が可能であることを理解しなければならな
い。 【００１１】参考例１ メチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチオカーバ
メート（ＩＩ，Ｒ＝Ｒ１ ＝メチル）の製造アミノアセ
トアルデヒドジメチルアセタール２１ｇ （０．２モル
）をエタノール１５０ｍｌと水１０ｍｌに溶かした後、
トリエチルアミン２４．３ｇ （０．２４モル）を加え
、二硫化炭素１６．８ｇ （０．２２モル）を０〜５℃
で少量ずつ加えた。同じ温度で１時間撹拌反応後、沃化
メチル３１．２ｇ （０．２２モル）を少量ずつ滴下し
た後、１５±５℃で１時間撹拌反応させた。反応液は減
圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を留去し、水を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、ろ過し、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除去し、目
的の液体化合物３６．９ｇ （９５％収率）を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：２．３１（Ｓ，
３Ｈ）， ３．１１（ｓ， ６Ｈ）， ３．５７（ｔ，
Ｊ＝５．１， ２Ｈ），４．２８（ｔ， Ｊ＝５．１
， １Ｈ）， ７．５０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）【００１
２】参考例２ メチルＮ−（２，２−ジエトキシエチル）ジチオカーバ
メート（ＩＩ，Ｒ＝メチル、Ｒ１ ＝エチル）の製造ア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセタール４ｇ （０．
０３モル）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶かした後
、トリエチルアミン３．３ｇ （０．０３３モル）と二
硫化炭素２．５ｇ （０．０３３モル）を加え、０〜５
℃で１時間撹拌後、沃化メチル４．７ｇ （０．０３３
モル）を徐々に加え、１５±５℃で１時間撹拌した。反
応液は減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を留去し、水を加
えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、ろ過し、減圧（３０ｍｍＨｇ）下で溶媒を除
去し、目的の液体化合物６．５４ｇ （９８％収率）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：１．２３
（ｔ， Ｊ＝７．０， ６Ｈ）， ２．６３（ｓ， ６
Ｈ）， ３．４１ 〜４．０４（ｍ， ６Ｈ）， ４．
７０（ｔ， Ｊ＝６．０， １Ｈ）， ７．３１（ｂｒ
ｓ， １Ｈ） 【００１３】 【参考例３】エチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）
ジチオカーバメート（ＩＩ，Ｒ＝エチル、Ｒ１ ＝メチ
ル）の製造 アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ
（０．１モル）を用いて、参考例１の方法に準じてエ
チルブロマイド１２ｇ （０．１１モル）と２時間反応
させ、目的の液体化合物１９．９ｇ （９５％収率）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：１．３３
（ｔ， Ｊ＝７．５， ３Ｈ）， ３．２７（ｑ， Ｊ
＝７．５， ２Ｈ）， ３．４３（ｓ， ６Ｈ）， ３
．８７（ｔ， Ｊ＝５．０， ２Ｈ）， ４．５７（ｔ
， Ｊ＝５．０， １Ｈ）， ７．４３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ） 【００１４】参考例４ アリルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチオカーバ
メート（ＩＩ，Ｒ＝アリル、Ｒ１ ＝メチル）の製造ア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ
（０．１モル）を用いて、参考例１の方法に準じてアリ
ルブロマイド１３．３ｇ （０．１１モル）と３０分間
反応させ、目的の液体化合物２１．２ｇ （９６％収率
）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：３．
４３（ｓ， ６Ｈ）， ３．８０ 〜４．０３（ｍ，
４Ｈ）， ４．６０（ｔ， Ｊ＝５．０， １Ｈ），
５．０７ 〜５．６３（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ 〜
６．２３（ｍ，１Ｈ）， ７．４３（ｂｒ ｓ， １Ｈ
） 【００１５】参考例５ ２−プロピニルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチ
オカーバメート（ＩＩ，Ｒ＝２−プロピニル、Ｒ１ ＝
メチル）の製造 アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ
（０．１モル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶
かした後、トリエチルアミン１２．２ｇ （０．１２モ
ル）と二硫化炭素８．４ｇ （０．１１モル）を加え、
０〜５℃で１時間撹拌後、反応温度を−７８℃に冷却し
た後、２−プロピニルブロマイド１３．１ｇ （０．１
１モル）を少量ずつ滴加した。１０分後、反応中に析出
したアミン塩をろ過して除去し、ろ液は減圧（３０ｍｍ
Ｈｇ）下で溶媒を留去し、目的の液体化合物２０．１ｇ
（９２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤ
Ｃｌ３）：２．２９（ｔ， Ｊ＝２．５， １Ｈ），
３．４７（ｓ， ６Ｈ）， ３．８９（ｔ， Ｊ＝５．
７， ２Ｈ）， ４．０９（ｄ， Ｊ＝２．５， ２Ｈ
）， ４．６７（ｔ， Ｊ＝５．５，１Ｈ）， ７．４
２（ｂｒ ｓ， １Ｈ） 【００１６】参考例６ ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチオカー
バメート（ＩＩ，Ｒ＝ベンジル、Ｒ１ ＝メチル）の製
造アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５
ｇ （０．１モル）を用いて、参考例１の方法に準じて
ベンジルクロライド１３．９ｇ （０．１１モル）と２
時間反応させ、目的の液体化合物２６．３ｇ （９７％
収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：
３．４０（ｓ， ６Ｈ）， ３．９０（ｔ， Ｊ＝５．
１， ２Ｈ）， ４．５３ 〜４．６３（ｍ， ３Ｈ）
， ７．２３ 〜７．５３（ｍ， ６Ｈ） 【００１７】参考例７ ２−ピリジルメチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）
ジチオカーバメート（ＩＩ，Ｒ＝２−ピリジルメチル、
Ｒ１ ＝メチル）の製造 アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ
（０．１モル）を用いて、参考例１の方法に準じて２
−クロロメチルピリジン塩酸塩１８．０ｇ （０．１１
モル）と２時間反応させ、目的の固体化合物２５．８ｇ
（９５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤ
Ｃｌ３）：３．４４（ｓ， ６Ｈ）， ３．９３（ｔ，
Ｊ＝５．５， ２Ｈ）， ４．３０（ｓ， ２Ｈ），
５．６８（ｔ， Ｊ＝５．５， １Ｈ）， ７．１３〜
８．６３（ｍ， ４Ｈ）， １０．８３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ） 【００１８】参考例８ Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ジチオカーバメート
（ＩＩ，Ｒ＝水素、Ｒ１ ＝メチル）の製造アミノアセ
トアルデヒドジメチルアセタール１０．５ｇ （０．１
モル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした後、
トリエチルアミン１１．１ｇ （０．１１モル）と二硫
化炭素７．６ｇ （０．１１モル）を加え、０〜５℃で
１時間撹拌した。反応液に濃塩酸９ｍｌを加え、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液は減圧（３０
ｍｍＨｇ）下で溶媒を留去し、目的の液体化合物１３．
０ｇ （７２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （
ＣＤＣｌ３）：３．４１（ｓ， ６Ｈ）， ３．５７（
ｄ， Ｊ＝５．２， ２Ｈ）， ４．４７（ｔ， Ｊ＝
５．０， １Ｈ）， ６．７９（ｂｒ ｓ， １Ｈ） 【００１９】実施例１ ５−メトキシ−２−メチルチオ−１，３−チアゾリン（
Ｉ，Ｒ＝Ｒ１ ＝メチル）の製造 １）熱転移方法参考例１の方法で得たジチオカーバメー
ト１９．５ｇ （０．１モル）を、２００±１０℃で徐
々に減圧蒸留（１．５ｍｍＨｇ）し、目的のチアゾリン
化合物１２．２ｇ （７５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ δ （ＣＤＣｌ３）：２．５３（ｓ， ３Ｈ），
３．２６（ｓ， ３Ｈ）， ４．０４（ｄｄ， Ｊ＝
１６．２， ５．６２， １Ｈ）， ４．４５（ｄ，
Ｊ＝１６．２， １Ｈ）， ５．６２（ｄ， Ｊ＝５．
６２， １Ｈ） 【００２０】２）ＢＦ３ 方法参考例１の方法で得たジ
チオカーバメート４．８８ｇ （０．０２５モル）を、
ジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、１０±５℃で三
フッ化ホウ素・エーテル３．９ｇ （０．０２７５モル
）を少量ずつ滴加した後、同じ温度で１０分間撹拌した
。反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和して
ｐＨ８〜９に調整した後、ジクロロメタン５０ｍｌで２
回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧（３
０ｍｍＨｇ）下で溶媒を留去し、目的のチアゾリン化合
物４．０ｇ （９８％収率）を得た。 【００２１】３）ＭｇＢｒ２ 方法参考例１の方法で得
たジチオカーバメート４．８８ｇ （０．０２５モル）
をジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、１０±５℃で
無水マグネシウムブロマイド・エーテル７．１ｇ （０
．０２７５モル）を加え、同じ温度で２０分間撹拌した
後、実施例１−２）の方法と同様に処理して、目的のチ
アゾリン化合物４．０（９８％収率）を得た。 【００２２】４）Ｈ２ ＳＯ４ 方法参考例１の方法で
得たジチオカーバメート４．８８ｇ （０．０２５モル
）を、四塩化炭素５０ｍｌに溶かした後、９５％濃硫酸
２．５８ｇ （０．０２５モル）を加え、３時間還流し
た。反応溶液を冷却（〜５℃）して析出する固体をろ過
した後、固体を水に溶かし、５％水酸化ナトリウム水溶
液で中和後、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧（３０ｍｍＨｇ）
下で溶媒を留去し、目的のチアゾリン化合物３．１ｇ（
７６％収率）を得た。 【００２３】実施例２ ５−メトキシ−２−エチルチオ−１，３−チアゾリン（
Ｉ，Ｒ＝エチル、Ｒ１ ＝メチル）の製造１）熱転移方
法参考例３の方法で得たジチオカーバメート２０．９ｇ
（０．１モル）を、２００±１０℃で徐々に減圧蒸留
（１〜５ｍｍＨｇ）し、目的のチアゾリン化合物１２．
４ｇ （７０％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （
ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ， Ｊ＝７．４， ３Ｈ）
， ３．１０（ｑｄ， Ｊ＝７．４， ３．２， ２Ｈ
），３．２５（ｓ， ３Ｈ）， ４．０８（ｄｄ， Ｊ
＝１６．１， ５．５， １Ｈ）， ４．４３（ｄ，
Ｊ＝１６．１， １Ｈ）， ５．６０（ｄ， Ｊ＝５．
４， １Ｈ） 【００２４】２）ＢＦ３ 方法参考例３
の方法で得たジチオカーバメート５．２３ｇ （０．０
２５モル）を、実施例１−２）の方法に準じて反応させ
、目的のチアゾリン化合物４．２５ｇ （９６％収率）
を得た。 【００２５】実施例３ ５−メトキシ−２−アリルチオ−１，３−チアゾリン（
Ｉ，Ｒ＝アリル、Ｒ１ ＝メチル）の製造１）熱転移方
法参考例４で得たジチオカーバメート２２．１ｇ （０
．１モル）を、２００±１０℃で徐々に減圧蒸留（１．
５ｍｍＨｇ）し、目的のチアゾリン化合物１１．７ｇ
（６２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣ
ｌ３）：３．２７（ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ 〜３．
８１（ｍ， ２Ｈ）， ４．１１（ｄｄ， Ｊ＝１６．
２， ５．６， １Ｈ）， ４．４７（ｄ， Ｊ＝１６
．２， １Ｈ）， ５．１４（ｄ， Ｊ＝８．７， １
Ｈ）， ５．２８（ｄ， Ｊ＝１７．１， １Ｈ），
５．６２（ｄ， Ｊ＝５．６， １Ｈ）， ６．８４〜
６．００（ｍ， １Ｈ） 【００２６】２）ＢＦ３ 方法参考例４で得たジチオカ
ーバメート５．５３ｇ （０．０２５モル）を、実施例
１−２）の方法に準じて反応させ、目的チアゾリン化合
物４．６８ｇ （９９％収率）を得た。 【００２７】実施例４ ５−メトキシ−２−（２−プロピニルチオ）−１，３−
チアゾリン（Ｉ，Ｒ＝２−プロピニル、Ｒ１ ＝メチル
）の製造 参考例５で得たジチオカーバメート５．４８ｇ （０．
０２５モル）を、実施例１−２）の方法に準じて反応さ
せ、目的のチアゾリン化合物４．５８ｇ （９８％収率
）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：２．
２７（ｔ， ２．６， １Ｈ）， ３．２７（ｓ， ３
Ｈ）， ３．８９（ｄｄ， Ｊ＝９．４，２．６， ２
Ｈ）， ４．１１（ｄｄ， Ｊ＝１６．３， ５．５，
１Ｈ）， ４．４８（ｄ， Ｊ＝１６．３， １Ｈ）
， ５．６７（ｄ， Ｊ＝５．４， １Ｈ） 【００２８】実施例５ ５−メトキシ−２−ベンジルチオ−１，３−チアゾリン
（Ｉ，Ｒ＝ベンジル、Ｒ１ ＝メチル）の製造参考例６
で得たジチオカーバメート６．７８ｇ （０．０２５モ
ル）を、実施例１−２）の方法に準じて反応させ、目的
のチアゾリン化合物５．８０ｇ （９７％収率）を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：３．２０（ｓ
， ３Ｈ）， ４．０５（ｄｄ， Ｊ＝１６．２， ５
．４， １Ｈ）， ４．３０（ｄ， Ｊ＝１３．０，
１Ｈ）， ４．３９（ｄ， Ｊ＝１３．０， １Ｈ），
４．４５（ｄ， Ｊ＝１６．２， １Ｈ）， ５．５
４（ｄ， Ｊ＝５．４，１Ｈ）， ７．２０ 〜７．３
５（ｍ， ５Ｈ） 【００２９】実施例６ ５−メトキシ−２−ピリジルメチルチオ−１，３−チア
ゾリン（Ｉ，Ｒ＝２−ピリジルメチル、Ｒ１ ＝メチル
）の製造 参考例７で得たジチオカーバメート６８．１ｇ （０．
０２５モル）を、三フッ化ホウ素・エーテル８．５１ｇ
（０．０６モル）を用いて、実施例１−２）の方法に
準じて反応させ、目的のチアゾリン化合物５．８２ｇ
（９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３
）：３．３８（ｓ， ３Ｈ），４．２３（ｄｄ， Ｊ＝
１６．２， ５．５， １Ｈ）， ４．６０（ｄ， Ｊ
＝１６．２， １Ｈ）， ４．６４（ｄ， Ｊ＝４．６
， ２Ｈ）， ５．７５（ｄ， Ｊ＝５．５， １Ｈ）
， ７．２５ 〜７．７８（ｍ， ３Ｈ），５．６４
〜８．６７（ｍ， １Ｈ） 【００３０】実施例７ ５−メトキシ−２−メルカプト−１，３−チアゾリン（
Ｉ，Ｒ＝水素、Ｒ１ ＝メチル）の製造参考例８で得た
ジチオカーバメート４．５３ｇ （０．０２５モル）を
、実施例１−２）の方法に準じて反応させ、固体化合物
を得た。これをエーテルで再結晶し、目的のチアゾリン
化合物２．７６ｇ（７４％収率）を得た。融点：７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：３．４０（ｓ，
３Ｈ）， ４．０５（ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ０．
９， １Ｈ）， ４．１９（ｄｄ， Ｊ＝１３．０，
５．２， １Ｈ）， ５．５４（ｄｄ， Ｊ＝５．０，
０．９， １Ｈ）， ８．７９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）
【００３１】実施例８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるチアゾリン誘
導体。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ア
リル基、２−プロピニル基、ベンジル基又は２−ピリジ
ルメチル基を表し、Ｒ１ は低級アルキル基を表す）【
請求項２】 一般式 （ＩＩ） のジチオカーバメー
ト【化２】 （式中、Ｒ及びＲ１ は請求項１と同じ）を熱転移又は
酸の存在下で環化反応させることを特徴とする一般式（
Ｉ）のチアゾリン誘導体の製造方法。 【化３】 （式中、Ｒ及びＲ１ は請求項１と同じ）【請求項３】
酸が三フッ化ホウ素、無水マグネシウム・ブロマイ
ド又は濃硫酸である請求項２の製造方法。
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|---|---|---|---|
| KR1019900010721A KR920008615B1 (ko) | 1990-07-14 | 1990-07-14 | 티아졸린 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR10721/1990 | 1990-07-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04224569A true JPH04224569A (ja) | 1992-08-13 |
| JPH0645608B2 JPH0645608B2 (ja) | 1994-06-15 |
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645608B2 (ja) |
| KR (1) | KR920008615B1 (ja) |
-
1990
- 1990-07-14 KR KR1019900010721A patent/KR920008615B1/ko not_active Expired
-
1991
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0645608B2 (ja) | 1994-06-15 |
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| KR920008615B1 (ko) | 1992-10-02 |
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