JPH01104041A - Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 - Google Patents
Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬Info
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- JPH01104041A JPH01104041A JP63177755A JP17775588A JPH01104041A JP H01104041 A JPH01104041 A JP H01104041A JP 63177755 A JP63177755 A JP 63177755A JP 17775588 A JP17775588 A JP 17775588A JP H01104041 A JPH01104041 A JP H01104041A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
星呈上二五月±１
本発明は、Ｎ−（（２−オキソ−１−ピロリジニル）ア
セチルコピペラジン誘導体、その製造法および老人性痴
呆症薬に関する。
セチルコピペラジン誘導体、その製造法および老人性痴
呆症薬に関する。
従１四υＬ土
従来この種の老人性痴呆症の治療に有用な化合物として
は、特開昭５８−１７４３６０．６１（０６５７０など
に２絞きれた化合物があげられる。しかしながら、現実
に実用に供せられたものはきわめて少ない。
は、特開昭５８−１７４３６０．６１（０６５７０など
に２絞きれた化合物があげられる。しかしながら、現実
に実用に供せられたものはきわめて少ない。
λ里五皿囚
本発明者らは、下記一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒは一５ｏ、Ｒ’または−ＣＯＮＨＲ”を表わ
し、Ｒ１はアルキル、フェニルアルケニル、アミン、ジ
メチルアミノ、置換基を有してもよいアリールまたはＮ
、Ｓもしくは０のへテロ原子を含む工員もしくは六員の
複素環基；Ｒ１はアミノ、アルキルアミノ、アルキルま
たは置換基を有してもよいアリールをそれぞれ表わす、
） で示される化合物が、すぐれた老人性痴呆症薬としての
作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
し、Ｒ１はアルキル、フェニルアルケニル、アミン、ジ
メチルアミノ、置換基を有してもよいアリールまたはＮ
、Ｓもしくは０のへテロ原子を含む工員もしくは六員の
複素環基；Ｒ１はアミノ、アルキルアミノ、アルキルま
たは置換基を有してもよいアリールをそれぞれ表わす、
） で示される化合物が、すぐれた老人性痴呆症薬としての
作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
上記定義中で用いた用語について以下に説明する。
アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ＢｅＱ−ブチル、インブチル
、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチルなど
が挙げられる。
ソプロピル、ｎ−ブチル、ＢｅＱ−ブチル、インブチル
、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチルなど
が挙げられる。
フェニルアルケニルとしては、スチリル、フェニルプロ
ペニル、フェニルブテニル、フェニルペンテニルなどが
挙げられる。
ペニル、フェニルブテニル、フェニルペンテニルなどが
挙げられる。
アリールとしては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフ
チルなどが挙げられる。
チルなどが挙げられる。
複素環としては、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミ
ジニルなどが挙げられる。
ジニルなどが挙げられる。
アリール上に存在してもよい置換基としては、上記のア
ルキル、アルコキシ、ハロゲン、アセチルアミノ、ニト
ロなどが挙げられる。
ルキル、アルコキシ、ハロゲン、アセチルアミノ、ニト
ロなどが挙げられる。
ハロゲンとしては塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などが例
示される。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなどが例示される。
示される。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなどが例示される。
本発明化合物（Ｉ）は次に示す製法により主に製造きれ
得る。
得る。
（式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｒ’、Ｒ”およびＨａ
ｌは前記と同意義を有する。ただし、Ｂ法ではＲ意はア
ルキルまたは置換してもよいアリールを表わすものとす
る。
ｌは前記と同意義を有する。ただし、Ｂ法ではＲ意はア
ルキルまたは置換してもよいアリールを表わすものとす
る。
人込
化合物（ＩＩ）にスルホニルハライド（ＩＩ［）を適当
な溶媒中で反応させて、化合物（！ａ）を得る。
な溶媒中で反応させて、化合物（！ａ）を得る。
溶媒としては、反応試剤を溶解するあらゆる不活性有機
溶媒が用いられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、イソブ
チパノールなどのアルカノール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチレングリコール、ジエチルエーテ
ル、シフチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
溶媒が用いられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、イソブ
チパノールなどのアルカノール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチレングリコール、ジエチルエーテ
ル、シフチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
またトリエチルアミンのような第三級アミンを水素酸の
受容体として添加することにより、この反応を早めるこ
とができる。
受容体として添加することにより、この反応を早めるこ
とができる。
反応温度としては、−２０〜１００℃、より好ましくは
一５〜３０℃が用いられる。
一５〜３０℃が用いられる。
ｌ迭
化合物（ＩＩ）にイソシアン酸エステル（ＩＶ）を適当
な溶媒中で反応させて、目的化合物（Ｉ ｂ）を得る。
な溶媒中で反応させて、目的化合物（Ｉ ｂ）を得る。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などが挙げら
れる。
ロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などが挙げら
れる。
反応温度としては、−１０℃〜１００℃、より好ましく
は室温（１〜３０℃）付近が用いられる。
は室温（１〜３０℃）付近が用いられる。
Ｃ法
（１〉化合物（ＩＩ）にハロゲノギ酸フェニル（Ｖ）を
適当な溶媒中で反応させて、化合物（ＶＩ）を得る。
適当な溶媒中で反応させて、化合物（ＶＩ）を得る。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、脱酸剤とし
てトリエチルアミンなどの塩基が使用される。
ロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、脱酸剤とし
てトリエチルアミンなどの塩基が使用される。
反応温度としては、−１０〜１００℃、より好ましくは
、室温付近が用いられる。
、室温付近が用いられる。
（２） （１）で得られた化合物（ＶＩ）にアミン（Ｖ
Ｉ）を反応させ、目的化合物（Ｉｂ）を得る。
Ｉ）を反応させ、目的化合物（Ｉｂ）を得る。
反応温度としては、５０〜１５０℃、より好ましくは、
１００℃付近の温度を用いるのがよし）。
１００℃付近の温度を用いるのがよし）。
以上のＡ法〜Ｃ法以外にも、目的化合物（Ｉ）の合成法
として下記のような方法が挙げられる。
として下記のような方法が挙げられる。
（式中、Ｒ１は前記と同意義を有し、Ｒ３は炭素数１〜
３個のアルキルを表わす、） （ｂ） す （ＶＩ） （■） ［式中、Ｒ１は前記と同意義を有し、Ｈａｌは／１０ゲ
ン、Ｍは金属原子（例えば、ナトリウム、カリウムなど
）をそれぞれ表わす。］ （Ｃ） す （ＩＸ） （ＶＩ）（式中、Ｒ
１は前記と同意義を有し、Ｒ４はヒドロキシまたはハロ
ゲンを示す、） 原料物質（Ｉ）は、例えば下記の工程式で示されるよう
に製造される。
３個のアルキルを表わす、） （ｂ） す （ＶＩ） （■） ［式中、Ｒ１は前記と同意義を有し、Ｈａｌは／１０ゲ
ン、Ｍは金属原子（例えば、ナトリウム、カリウムなど
）をそれぞれ表わす。］ （Ｃ） す （ＩＸ） （ＶＩ）（式中、Ｒ
１は前記と同意義を有し、Ｒ４はヒドロキシまたはハロ
ゲンを示す、） 原料物質（Ｉ）は、例えば下記の工程式で示されるよう
に製造される。
す
（ｖ） （Ｘ）
（式中、Ｒ３は前記と同意義を有する。）酸付力ａ塩と
しては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸
や、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸の塩が挙げら
れる。
しては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸
や、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸の塩が挙げら
れる。
本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または
非経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、
また注射剤、坐剤などとして非経口的に投与される。こ
れらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤
、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤
などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造される。
非経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、
また注射剤、坐剤などとして非経口的に投与される。こ
れらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤
、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤
などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造される。
賦形剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロース
、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤としては、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲルなどが
それぞれ例示される。本発明目的化合物（Ｉ）を老人性
痴呆症の治療に使用する場合、１日約０．０１〜２０ｍ
ｇ／ｋｇを１回または数回に分けて経口的または非経口
的に投与すればよい。
、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤としては、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲルなどが
それぞれ例示される。本発明目的化合物（Ｉ）を老人性
痴呆症の治療に使用する場合、１日約０．０１〜２０ｍ
ｇ／ｋｇを１回または数回に分けて経口的または非経口
的に投与すればよい。
以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明実施
の態様を示す。
の態様を示す。
但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次の
意味を有するものとする。
意味を有するものとする。
Ｍｅ＝メチメチ ＥＢＨｘチル； １−Ｐｒ： ｉ
−プロピル； ｎ−Ｂｕ ： ｒｌ−ブチル； Ｎ
ａＨＣＯｓ ： 次酸水素ナトリウム、 ＣＨＣｌ５
：クロロホルム、ＨＣＣ塩酸：ＡＣニアセチル＋ＭｅＯ
Ｈ：メタノール； ＣＨ，Ｃ１，ニジクロロメタン；
ＥｔＯＨ：エタノール； ＥｔｔＯニジエテルエーテ
ル；ＥｔｓＮ： トリエチルアミン［（２−才キソー１
−ピロリジニル）アセチルコピペラジン（ＩＩ）１．０
３０ｇ（４，８８ｍＩＩＩｏｌ）をＣＨ，Ｃ１ｔ １５
ｍｌに溶解し、水冷下撹拌しながら、４−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロライド１．１０８ｇ（５，３６ｍ
ｍｏｌ）とＥｔ、Ｎ Ｏ、７４８ｍ１（５、３６ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で５時間４５分攪拌した。反応液にＣ
Ｈ、Ｃ１、を加えた後、希ＨＣＩ、水、ＮａＨＣＯｓ水
溶液、水の順で洗浄し、乾燥させた。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
：９１ｇ）にイ寸してＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（３０：
１〜９ ： １ ｖ／ｖ）で溶出した。溶出した画分よ
り得られた結晶１．６３ｇをＭｅＯＨで再結晶し、目的
化合物ｘ、３３９ｇ（収率ニア２．０％）をプリズム晶
として得た。
−プロピル； ｎ−Ｂｕ ： ｒｌ−ブチル； Ｎ
ａＨＣＯｓ ： 次酸水素ナトリウム、 ＣＨＣｌ５
：クロロホルム、ＨＣＣ塩酸：ＡＣニアセチル＋ＭｅＯ
Ｈ：メタノール； ＣＨ，Ｃ１，ニジクロロメタン；
ＥｔＯＨ：エタノール； ＥｔｔＯニジエテルエーテ
ル；ＥｔｓＮ： トリエチルアミン［（２−才キソー１
−ピロリジニル）アセチルコピペラジン（ＩＩ）１．０
３０ｇ（４，８８ｍＩＩＩｏｌ）をＣＨ，Ｃ１ｔ １５
ｍｌに溶解し、水冷下撹拌しながら、４−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロライド１．１０８ｇ（５，３６ｍ
ｍｏｌ）とＥｔ、Ｎ Ｏ、７４８ｍ１（５、３６ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で５時間４５分攪拌した。反応液にＣ
Ｈ、Ｃ１、を加えた後、希ＨＣＩ、水、ＮａＨＣＯｓ水
溶液、水の順で洗浄し、乾燥させた。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
：９１ｇ）にイ寸してＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（３０：
１〜９ ： １ ｖ／ｖ）で溶出した。溶出した画分よ
り得られた結晶１．６３ｇをＭｅＯＨで再結晶し、目的
化合物ｘ、３３９ｇ（収率ニア２．０％）をプリズム晶
として得た。
元素分析： Ｃ１ｔＨ＊５ＮｓＯ＊Ｓとして計算値（χ
） ： Ｃ，５３，５３ｉ Ｈ，６，０８； Ｎ、 ｔ
ｔ、ｏｚ；Ｓ、 ８．４１ 実測値（Ｘ） ： Ｃ，５３，３０； １（、６，０６
ｉ Ｎ、 １０．９７ｉＳ、 ８．２９ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３０８２． １６８７．
１６６８． １５９８． １５７８゜１４９８．１４
５８．１４４８．１４０８ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
、−ＣＤ、０Ｄ＝４：ｌｖ／ｖ）’１； 、１．９−２
．２ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｔ、、Ｃ７Ｈｚ、２
Ｈ）、 ３．０３（ｂｒ、４）１）、 ３．４５
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．６１ （ｂｒ。
） ： Ｃ，５３，５３ｉ Ｈ，６，０８； Ｎ、 ｔ
ｔ、ｏｚ；Ｓ、 ８．４１ 実測値（Ｘ） ： Ｃ，５３，３０； １（、６，０６
ｉ Ｎ、 １０．９７ｉＳ、 ８．２９ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３０８２． １６８７．
１６６８． １５９８． １５７８゜１４９８．１４
５８．１４４８．１４０８ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
、−ＣＤ、０Ｄ＝４：ｌｖ／ｖ）’１； 、１．９−２
．２ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｔ、、Ｃ７Ｈｚ、２
Ｈ）、 ３．０３（ｂｒ、４）１）、 ３．４５
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．６１ （ｂｒ。
４Ｈ）、 ３．８９ （ｓ、３Ｈ）、 ４．０４
（ｓ、２Ｈ）、 ７．０５ （ｄ。
（ｓ、２Ｈ）、 ７．０５ （ｄ。
Ｊ＝１０Ｈｚ、２８）、 ７．７１ （ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２〜１７
（式中、Ｒ’は前記と同意義を有する。）実施例１と同
様にして、表１に示す反応条件で反応を行い、目的化合
物（Ｉ）を得た。その物性は表２に記載した。
様にして、表１に示す反応条件で反応を行い、目的化合
物（Ｉ）を得た。その物性は表２に記載した。
（以下余白）
釆】ＩｔＬ互
（２−才キソピ口リジン−１−イル）アセチルピペラジ
ン７００ｍｇ（３、３１ｍｍｏｌ）をＣＨｍＣｌｍｌｏ
、５ｍｌに溶解し、水冷下にメチルイソシアネート０
、２１５ｍ１（３、６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にもど
して１時間攪拌した。 ＣＨ，Ｃ１，を留去した後、析
出した結晶をＥｔｌＯで洗浄し、濾取した。
ン７００ｍｇ（３、３１ｍｍｏｌ）をＣＨｍＣｌｍｌｏ
、５ｍｌに溶解し、水冷下にメチルイソシアネート０
、２１５ｍ１（３、６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にもど
して１時間攪拌した。 ＣＨ，Ｃ１，を留去した後、析
出した結晶をＥｔｌＯで洗浄し、濾取した。
ＥｔＯＨ−Ｅｔ、Ｏより再結晶し、目的物質（Ｉｂ−１
）８５６ｍｇ（収率、９６．３％）を無色プリズム晶と
して得た。
）８５６ｍｇ（収率、９６．３％）を無色プリズム晶と
して得た。
融点： ２０３．０−２０５．０ （’Ｃ）元素分析
（Ｃ１１Ｈ＝。Ｎａｐｓとして）計算値（Ｘ） ： Ｃ
，５３，７２； Ｈ，７，５１； Ｎ、 ２０．８８実
測値（１）： ｃ、 ５３．７７； Ｈ，７，５３ｉ
Ｎ、 ２０．６９ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３３４７．
１６８１．１６５８．１６２０．１５５２゜１４９２、
１４６９．１４５４．１４１１．１３９８ （ａｍ−’
）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＣＤｓＯＤ：Ｃ１ｖ／ｖ）’８
．２．１４ （ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）ｉ ２．４６
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；２．７７ （ｓ、３Ｈ）；
３．３７−３．６０ （ｍ、１０Ｈ）； ４．１３（
ｓ、２Ｈ） Ｋ五孤１ユニ１ユ ’、（Ｉｂ） （式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）実施例１８と
同様にして、表３に示す反応条件で反応を行い、目的化
合物（ｒｂ）を得た。その物性は表４に記載した。
（Ｃ１１Ｈ＝。Ｎａｐｓとして）計算値（Ｘ） ： Ｃ
，５３，７２； Ｈ，７，５１； Ｎ、 ２０．８８実
測値（１）： ｃ、 ５３．７７； Ｈ，７，５３ｉ
Ｎ、 ２０．６９ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３３４７．
１６８１．１６５８．１６２０．１５５２゜１４９２、
１４６９．１４５４．１４１１．１３９８ （ａｍ−’
）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＣＤｓＯＤ：Ｃ１ｖ／ｖ）’８
．２．１４ （ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）ｉ ２．４６
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；２．７７ （ｓ、３Ｈ）；
３．３７−３．６０ （ｍ、１０Ｈ）； ４．１３（
ｓ、２Ｈ） Ｋ五孤１ユニ１ユ ’、（Ｉｂ） （式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）実施例１８と
同様にして、表３に示す反応条件で反応を行い、目的化
合物（ｒｂ）を得た。その物性は表４に記載した。
（以下余白）
実施例２３
（１）［（２−才キソー１−ピロリジニル）アセチルコ
ピペラジン５．０２６ｇ（２３，７９０ｍｍｏｌ）をＣ
ＨｔＣｌａ ９０ｍｌに溶解、水冷攪拌下にクロロギ酸
フェニルエステル３．２８３ｍ１（２６、１６９ｍｍｏ
ｌ）およびＥｔｓＮ ３ 、９８２ｍ１（２８，５４９
ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に室温とし１時間攪拌し
た。反応液を希ＨＣＩ、ＮａＨＣＯａ水、水の順に洗浄
し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をＥｔ！Ｏで洗浄後、
ＣＨｔＣｌａ −Ｅｔ、Ｏより再結晶し融点１８５．０
℃−１８６，０℃のプリズム晶として目的物質７．７ｔ
ｏｇ（Ｑ）７．ｓ％）を得た。
ピペラジン５．０２６ｇ（２３，７９０ｍｍｏｌ）をＣ
ＨｔＣｌａ ９０ｍｌに溶解、水冷攪拌下にクロロギ酸
フェニルエステル３．２８３ｍ１（２６、１６９ｍｍｏ
ｌ）およびＥｔｓＮ ３ 、９８２ｍ１（２８，５４９
ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に室温とし１時間攪拌し
た。反応液を希ＨＣＩ、ＮａＨＣＯａ水、水の順に洗浄
し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をＥｔ！Ｏで洗浄後、
ＣＨｔＣｌａ −Ｅｔ、Ｏより再結晶し融点１８５．０
℃−１８６，０℃のプリズム晶として目的物質７．７ｔ
ｏｇ（Ｑ）７．ｓ％）を得た。
元素分析 （ｃ、 ｔＨＩ ｌＮ５Ｏ４として）計算値
（Ｘ）：Ｃ，６１，６２； Ｈ，６，３９； Ｎ、 １
２．６８実測値（Ｘ） ： Ｃ，６１，５６Ｆ Ｈ，６
，４０； Ｎ、 １２．６５ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ：
１７２２．１６７９．１６６１．１５９２．１４９４゜
１４６０．１４４３．１４１９ ｃｒｎ−’ＩＲ（ＣＨ
Ｃｌ、 ） ： １７１９．１６８２．１６６４．１５
９４．１４９５゜１４６１．１４２１ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｓ ） ： ８ 、２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、 ２
Ｈ）、 ２．４３（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ。
（Ｘ）：Ｃ，６１，６２； Ｈ，６，３９； Ｎ、 １
２．６８実測値（Ｘ） ： Ｃ，６１，５６Ｆ Ｈ，６
，４０； Ｎ、 １２．６５ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ：
１７２２．１６７９．１６６１．１５９２．１４９４゜
１４６０．１４４３．１４１９ ｃｒｎ−’ＩＲ（ＣＨ
Ｃｌ、 ） ： １７１９．１６８２．１６６４．１５
９４．１４９５゜１４６１．１４２１ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｓ ） ： ８ 、２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、 ２
Ｈ）、 ２．４３（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ。
２Ｈ）、 ３．３０〜３．８５（ｍ、１０８）、 ４．
１２（ｓ、２Ｈ）。
１２（ｓ、２Ｈ）。
７、 ＯＯ〜７．５０（ｍ、 ５Ｈ）
（２）１−フェノキシカルボニル−４−（２−才キソー
１−ピロリジニル）アセチルピベラジン３．３８０ｇ（
１０，２００ｍｍｏｌ）にヒドラジン・ヒトラード（１
００％）１０ｍｌを加え、９０℃で３０分間攪拌した。
１−ピロリジニル）アセチルピベラジン３．３８０ｇ（
１０，２００ｍｍｏｌ）にヒドラジン・ヒトラード（１
００％）１０ｍｌを加え、９０℃で３０分間攪拌した。
減圧下で溶液を濃縮し、残渣をンリカゲルカラムクロマ
トグラフイ−（シリカゲ４：２７３．９ｇ）にイ寸し、
ＣＨＣｌ、 −ＭｅＯＨ−濃アンモニア水（３２： ６
： １ ｖ／ｖ／ｖ）溶液で溶出して標題化合物（Ｉ
ｂ−６）１．３０２ｇ（収率：４６．８％）をプリズム
晶として得た。
トグラフイ−（シリカゲ４：２７３．９ｇ）にイ寸し、
ＣＨＣｌ、 −ＭｅＯＨ−濃アンモニア水（３２： ６
： １ ｖ／ｖ／ｖ）溶液で溶出して標題化合物（Ｉ
ｂ−６）１．３０２ｇ（収率：４６．８％）をプリズム
晶として得た。
ｍ、ｐ、 ： １６４．０〜１６６．０℃ （ｉ−プロ
ピルアルコール） 元素分析 Ｃ＋ ＋Ｈ＋ ＊Ｎ５Ｏｓ・１１５Ｈ，Ｏと
してＸＮＸイ直（Ｘ） ： Ｃ，４８，４１；
Ｈ，７，１７Ｆ Ｎ、 ２５．６６実測値（Ｘ）
： Ｃ，ｔｓ、３ｓ； Ｈ，７，ｉ２； Ｎ、 ２５
．８８ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００．１６８３．
１６４８．１５１０．１５００゜１４５４、１４１２
ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＣＤ５ＯＤ添加（Ｃ１ｖ／ｖ）’
Ｓ 、２．０９（ｑｕｉｎｔａｔ、２Ｈ）、２．４４
（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７）１ｚ）。
ピルアルコール） 元素分析 Ｃ＋ ＋Ｈ＋ ＊Ｎ５Ｏｓ・１１５Ｈ，Ｏと
してＸＮＸイ直（Ｘ） ： Ｃ，４８，４１；
Ｈ，７，１７Ｆ Ｎ、 ２５．６６実測値（Ｘ）
： Ｃ，ｔｓ、３ｓ； Ｈ，７，ｉ２； Ｎ、 ２５
．８８ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２００．１６８３．
１６４８．１５１０．１５００゜１４５４、１４１２
ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＣＤ５ＯＤ添加（Ｃ１ｖ／ｖ）’
Ｓ 、２．０９（ｑｕｉｎｔａｔ、２Ｈ）、２．４４
（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７）１ｚ）。
３、２０−３．８０（ｍ、 １０８）、 ４．１１（ｓ
、 ２Ｈ）（以下余白） 参考例 ペラジン メチル ２−オキソ−１−ピロリジンアセテート１８．
ｆ３３ｇ（１１５ｍｍｏｌ）にピペラジン１９．７７８
ｇ＜２３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間２０分
加熱した。過剰のピペラジンを減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ
ｓ −ＭａＯＨ−濃アンモニア水（３２：４：０．５
〜３２：６：ＩＶ／Ｖ／Ｖ）の混合液で溶出した。溶出
した画分を減圧下で濃縮し、目的物１６．８５６ｇ（収
率：６９．１％）を結晶として得た。
、 ２Ｈ）（以下余白） 参考例 ペラジン メチル ２−オキソ−１−ピロリジンアセテート１８．
ｆ３３ｇ（１１５ｍｍｏｌ）にピペラジン１９．７７８
ｇ＜２３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間２０分
加熱した。過剰のピペラジンを減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ
ｓ −ＭａＯＨ−濃アンモニア水（３２：４：０．５
〜３２：６：ＩＶ／Ｖ／Ｖ）の混合液で溶出した。溶出
した画分を減圧下で濃縮し、目的物１６．８５６ｇ（収
率：６９．１％）を結晶として得た。
ｍ、ｐ、 ： １１６．０〜１１７．０℃（ｉ−プロパ
ノ−ルーＥｔ、Ｏ） 元素分析 Ｃ，。ＨｔＮｓｏ＊として 計算値（％）：Ｃ，５６，８５； Ｈ，８，１１； Ｎ
、 １９．８９実測値Ｃ％） ： Ｃ，５６，７４；
Ｈ，ｓ、ｏｓ； Ｎ、 １９．７５ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）
： ３２９５．１６７６、１６４２．１４８８．１４
６３゜１４５１．１４３６．１４０８ ａｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣ１，）： ８．１．８７（ｂｒ、ｓ、１）Ｉ ＣＤ５ＯＤ添加で消
失＞、 １．９５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、 ２．４
３（ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．８４（ｔ。
ノ−ルーＥｔ、Ｏ） 元素分析 Ｃ，。ＨｔＮｓｏ＊として 計算値（％）：Ｃ，５６，８５； Ｈ，８，１１； Ｎ
、 １９．８９実測値Ｃ％） ： Ｃ，５６，７４；
Ｈ，ｓ、ｏｓ； Ｎ、 １９．７５ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）
： ３２９５．１６７６、１６４２．１４８８．１４
６３゜１４５１．１４３６．１４０８ ａｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣ１，）： ８．１．８７（ｂｒ、ｓ、１）Ｉ ＣＤ５ＯＤ添加で消
失＞、 １．９５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、 ２．４
３（ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．８４（ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）、 ３．４〜３．６（ｍ、６Ｈ）
、 ４．１０（ｓ、２Ｈ）試験装置として、床が通電
出来るようになっているグリッドからなり、内壁が黒色
に塗っであるアクリル樹脂製の箱（３０Ｘ３０Ｘ３０ｃ
ｍ）において、その−隅に白色木製のプレート（１０×
１０Ｘ１０Ｘ１を置いたものを使用した。
、 ４．１０（ｓ、２Ｈ）試験装置として、床が通電
出来るようになっているグリッドからなり、内壁が黒色
に塗っであるアクリル樹脂製の箱（３０Ｘ３０Ｘ３０ｃ
ｍ）において、その−隅に白色木製のプレート（１０×
１０Ｘ１０Ｘ１を置いたものを使用した。
−群１０匹としたＳＤ系雄性マウス（４−５週令）を３
群に分け、第一の群は対照群として溶媒を、第２．３０
群には被検薬５および５０＋ｎｇ／ｋｇをそれぞれ経口
投与し、６０分後にプレート上に置き、グリッド床上に
降りた時に３ｍＡの電流を５ｓｅｃ間与えた。さらに５
〜１０分後、両眼に３０ｍＡ、 １ ｍ５ｅｃ、
１００ Ｈｚの矩形波を０．２ｓｅｃ間通電して電撃痙
牽を誘発許せ、直ちにホームケージに戻した。２４時間
後、再びマウスを試験装置内のプレート上に置き、床に
降りるまでの潜時を測定した。健忘症状を呈しているマ
ウスは、直ちに床上に降りるので、抗健忘効果は、その
潜時の延長として観察することが出来る。表５には、化
合物処理群の潜時（中央値）を、溶媒対照群の潜時（中
央値）を１００とした時のパーセント変化率で表現した
。溶媒対照群と薬物処置群間の比較はＭａｎｎ−１Ｊｈ
ｉｔｎａｙのＵ検定で行なった。
群に分け、第一の群は対照群として溶媒を、第２．３０
群には被検薬５および５０＋ｎｇ／ｋｇをそれぞれ経口
投与し、６０分後にプレート上に置き、グリッド床上に
降りた時に３ｍＡの電流を５ｓｅｃ間与えた。さらに５
〜１０分後、両眼に３０ｍＡ、 １ ｍ５ｅｃ、
１００ Ｈｚの矩形波を０．２ｓｅｃ間通電して電撃痙
牽を誘発許せ、直ちにホームケージに戻した。２４時間
後、再びマウスを試験装置内のプレート上に置き、床に
降りるまでの潜時を測定した。健忘症状を呈しているマ
ウスは、直ちに床上に降りるので、抗健忘効果は、その
潜時の延長として観察することが出来る。表５には、化
合物処理群の潜時（中央値）を、溶媒対照群の潜時（中
央値）を１００とした時のパーセント変化率で表現した
。溶媒対照群と薬物処置群間の比較はＭａｎｎ−１Ｊｈ
ｉｔｎａｙのＵ検定で行なった。
表５
銀１
Claims (5)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは−ＳＯ＿２Ｒ＾１または−ＣＯＮＨＲ＾２
、Ｒ＾１はアルキル、フエニルアルケニル、アミノ、ジ
メチルアミノ、置換基を有してもよいアリールまたはＮ
、ＳもしくはＯのヘテロ原子を含む五員もしくは六員の
複素環基；Ｒ＾２はアミノ、アルキルアミノ、アルキル
または置換基を有してもよいアリールをそれぞれ表わす
。）で示される化合物またはその酸付加塩。 - （２）請求項１に記載の化合物またはその酸付加塩を含
有する老人性痴呆症薬。 - （３）式（II）で示される化合物に一般式（III）で示
されるスルホニルハライドを反応させることを特徴とす
る請求項１に記載の化合物の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）Ｈａｌ−ＳＯ
＿２Ｒ＾１（III）（式中、Ｒ＾１はアルキル、フェニ
ルアルケニル、アミノ、ジメチルアミノ、置換基を有し
てもよいアリールまたはＮ、ＳもしくはＯのヘテロ原子
を含む五員もしくは六員の複素環基；Ｈａｌはハロゲン
をそれぞれ表わす。） - （４）式（II）で示される化合物に一般式（IV）で示さ
れるイソシアン酸エステルを反応させることを特徴とす
る請求項１に記載の化合物の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）Ｒ＾２ＮＣＯ
（IV） （式中、Ｒ＾２はアルキルまたは置換基を有してもよい
アリールを表わす。） - （５）式（II）で示される化合物にハロゲノギ酸フェニ
ルエステル（Ｖ）を反応させて化合物（VI）を導き、こ
れにアミン（VII）を反応させることを特徴とする請求
項１に記載の化合物の製造法。 Ｘ−ＣＯＯ−Ｐｈ（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） Ｒ＾２ＮＨ＿２（VII） （式中、Ｐｈはフェニル、Ｘはハロゲン、Ｒ＾２はアミ
ノ、アルキルアミノ、アルキルまたは置換基を有しても
よいアリールをそれぞれ表わす。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63177755A JP2552905B2 (ja) | 1987-07-15 | 1988-07-15 | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-178064 | 1987-07-15 | ||
| JP17806487 | 1987-07-15 | ||
| JP63177755A JP2552905B2 (ja) | 1987-07-15 | 1988-07-15 | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01104041A true JPH01104041A (ja) | 1989-04-21 |
| JP2552905B2 JP2552905B2 (ja) | 1996-11-13 |
Family
ID=26498185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63177755A Expired - Fee Related JP2552905B2 (ja) | 1987-07-15 | 1988-07-15 | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2552905B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990013539A1 (fr) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de piperazine a substitution n et medicament de traitement des troubles fonctionnels du cerveau |
| JP2679872B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤 |
-
1988
- 1988-07-15 JP JP63177755A patent/JP2552905B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990013539A1 (fr) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de piperazine a substitution n et medicament de traitement des troubles fonctionnels du cerveau |
| JP2679872B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2552905B2 (ja) | 1996-11-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |