JPH04225917A - 記憶増強剤として有用な５−アリ−ル−４−アルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン類 - Google Patents
記憶増強剤として有用な５−アリ−ル−４−アルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン類Info
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- JPH04225917A JPH04225917A JP3112152A JP11215291A JPH04225917A JP H04225917 A JPH04225917 A JP H04225917A JP 3112152 A JP3112152 A JP 3112152A JP 11215291 A JP11215291 A JP 11215291A JP H04225917 A JPH04225917 A JP H04225917A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【産業上の利用分野】本発明は、５−アリ−ル−４−ア
ルキル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン
類の認識及び記憶の増強剤としての用途に関する。
ルキル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン
類の認識及び記憶の増強剤としての用途に関する。
【課題を解決する手段】より詳しくは、本発明は、式Ｉ
【化４】
〔式中Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４低
級アルキル、又はＣ１−４低級アルコキシであり、ｎは
ゼロ、１又は２であり、Ｒ２は水素又はＣ１−３低級ア
ルキルであり、そしてＲ４は独立にＣ１−３低級アルキ
ルを表す〕の化合物及び製薬上受入れられるその塩を投
与することからなる、記憶及び認識の増強、アルツハイ
マー病の治療、及びウェルニッケ−コルサコフ（Ｗｅｒ
ｎｉｃｋｅ−Ｋｏｒｓａｋｏｆｆ）症侯群の治療に関す
る。記憶は前脳の皮質及び海馬中のコリン作動性細胞の
機能に依存する。基底前脳中のコリン作動性細胞は三つ
の領域中に存在する。即ち、メイナ−トの下オリブ核、
内側中隔核、及び対角帯の核である。これらの細胞は、
ほとんど、おそらくは全ての皮質及び海馬中のコリン作
動性神経支配に対する役割を担っている。これらの三つ
の構造及びそれらの夫々の経路が記憶に重要であること
が知られている。更にアルツハイマ−痴呆では、これら
のニュ−ロンの半分まで及びそれらの突起が失われてい
ることが知られている。残っているニュ−ロンを刺激す
ることによって、アルツハイマ−痴呆及びウェルニッケ
−コルサコフ症侯群を含めた、他の形態の記憶の喪失に
於ける記憶の不足のいくらかを回復することが出来るは
ずである。以前の報告は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）
受容体複合体に於いて活性を有している試薬が、生体内
で与えられたときに、インビトロで測定される高い親和
性のコリン消費（ＨＡＣＵ）を調節することが示されて
いる。インビトロで測定されたＨＡＣＵは生体内に於け
るコリン作動性のニュ−ロンの活性を反映していると考
えられる。鎮静又は催眠活性を有している薬物は一般に
皮質又は海馬のＨＡＣＵを抑制することが分っている。 より最近では、幾つかの研究、例えばロレッツ等、Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｖｅｌ． Ｒｅｓ． １４， ３５９−３６
２， １９８８；シイ及びプグスレイ、Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉ．３６， ２１４５−２１５２， １９８５；スピグ
ノリ等、Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｓｕｐｐ． ３，３９−４７，１９８６；ナカヒロ
エム．等、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ９５
， １３０３−１３０７， １９８８は認識を強める薬
物、例えばプラミラセタム（ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ
）、オキシラセタム（ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ）及びパン
トイル−ＧＡＢＡが生体内投与の後に、皮質及び海馬Ｈ
ＡＣＵを刺激することを報告している。コリン作動性活
性の別の目安は、コリン輸送を媒介する担体をラベルす
る放射リ−ガンド［３Ｈ］ヘミコリニウム−３、（［３
Ｈ］ＨＣ−３）の結合である。スワン及びヒュ−イット
（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７：６１１−６１
５，１９８８）は、３Ｈ ＨＣ−３のＢｍａｘは、コリ
ン作動性のシナプトソ−ムが刺激されたときに、ＨＡＣ
Ｕと比例して増加することを実証した。従って生体内で
の薬物での治療の後で［３Ｈ］ＨＣ−３のインビトロの
結合の刺激もまた処理された動物の強められた認識の前
兆となる増加したコリン作動性活性に対するマ−カ−で
もある。Ｒ２がＣ１−３低級アルキルを表す式Ｉの化合
物は以前に、例えば米国特許４，７７５，６８８、１９
８８年１０月４日発行、及び米国特許４，９１２，０９
５、１９９０年３月２７日発行、に記載されるように抑
欝活性を有することが示されている。Ｒ２とＲ４が両方
ともメチルを表し、ｎが１であり、Ｒがフェニル置換基
の４位に位置するクロロを表す式Ｉの化合物である５−
（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンは、例えば１９８
９年７月１１に発行の米国特許４，８４７，２７６に開
示されるように、血小板増加症の治療及びそれにより生
じる血栓及び出血の防止に有用である。 高親和性の
コリン消費（ＨＡＣＵ）又は［３Ｈ］ヘミコリニウム−
３結合などの活性について、既知の抑欝剤のコリン作動
性マ−カ−に対する影響は常に一致してはいない。ガレ
ッチニ等（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｌｏ． ８２：
２１４，１９８３）は３０ｍｇ／ｋｇの急性投与の後の
ミナプリンの条、皮質、及び海馬ＨＡＣＵに対する弱い
影響を報告している。しかしながら、アミトリプチリン
（ヒリジナ及びエルソン−ハ−トマン、Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． ２１：１３４９−５３，１９８２；
及びゴルドマン及びエリックソン、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ． ２２：１２１５−１２２２，１９８３）
及びイミプラミン、デシプラミン、イプリンド−ル及び
ビロキサジン（ジョ−ンズ、Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５９：３９２−３９
６，１９８１）等の他の抑欝剤は、腹腔内での急性投与
の後にＨＡＣＵに対し、影響を及ぼさない。従って我々
は、コリン作動性活性に対する皮質のマ−カ−の刺激は
、抑欝剤によって一般的に増加されるものではないこと
を結論づけることが出来る。海馬中の長期の相乗も記憶
の発育の元になる生理的な課程としての有用なモデルと
広くみなされている。記憶を増強することが知られてい
る多くの化合物が、海馬中の長期間の相乗の発育を増大
させることも知られている。不幸にしてほとんどの既知
の記憶増強化合物は治療上の可能性を制限する副作用も
生じる。そのような副作用は、式Ｉの化合物では見出さ
れない。式Ｉにおいて、ｎは０であると、未置換フェニ
ル部分を表しており、ｎが１のときは、モノ置換フェニ
ル部分を表しており、Ｒ置換基は、オルソ、メタ又はパ
ラ位の任意の位置に位置しており、又はｎは２であると
、ジ置換フェニル部分を表しており、ここで置換は２，
３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、及び
３，５−位置の任意であり得る。本明細書でハロゲンは
、クロロ、フルオロ又はブロモを表す。好ましくはｎは
、０又は１である。ｎが２のときは、Ｒが表す基は同じ
ものか又は異なるものであり得る。ｎが１又は２のとき
は、Ｒは好ましくはハロゲンを表し、フルオロが最も好
ましい。ＲがＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ
を表すときは、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であ
り得る。好ましくはＲ２とＲ４はメチルを表すが、独立
に任意の直鎖又は分枝鎖Ｃ１−３アルキル基を表すこと
ができる。Ｒ２が水素を表すときは、式Ｉの化合物の互
変異性体も本発明に包含される。記憶及び認識の増強剤
としてのこれらの化合物の薬理学的性質及びそれらの相
対的な効力は、脳の中の神経伝達物質に対するそれらの
影響を通して測定することができる。 基底前脳核のコリン作動性のニュ−ロンに於けるＧＡＢ
Ａ阻害を封鎖する薬剤は、コリン作動性の発射（ｆｉｒ
ｉｎｇ）を刺激し、従って記憶を刺激するので、認識を
増強する薬剤の能力は、コリン作動性の発射速度に於け
る増加を測定することによって評価できる。コリン作動
性の発射速度の増加は、処理動物から採り出された脳細
胞中に於けるコリンの消費又は［３Ｈ］ヘミコリニウム
−３結合を測定することによって、間接的に測定される
。脳皮質からの脳細胞に於ける［３Ｈ］ヘミコリニウム
−３結合に対する試験をする為に、薬剤を塩水中に高周
波処理によって溶解した。オスのスプラウグ−ド−レイ
ラットに腹腔内投与し、そして注射６０分後に頭を切る
ことによって殺した。脳を除去して切裂き、組織を２０
容量の氷冷緩衝液中でホモジナイズし、そして検定する
まで凍結保存した。結合は等張トリス緩衝液（ｐＨ７．
４）中の種々の濃度の［３Ｈ］ヘミコリニウム−３と共
に、６０分間室温で組織を培養することによって測定し
た。培養はワットマンＧＦ／Ｂフィルタ−を通過させる
急速瀘過によって停止させた。乾燥後、フィルタ−を螢
光カクテル中に入れ、そして放射能をベックマンシンチ
レ−ションカウンタ−を用いて測定した。二つの実験で
Ｋｄ及びＢｍａｘに対する値を非線形曲線フィッティン
グによって決定し、そして３匹又はそれ以上の動物の試
料に対する平均値を報告した。つぎの表に示されるよう
に、式Ｉの化合物は塩水が対象として投与されるときに
みられる結合よりも、３５％〜１０９％過剰の脳皮質細
胞に於ける［３Ｈ］ヘミコリニウム−３結合を増加させ
た。Ｂｍａｘに於けるこの増加は、非常に強められた認
識を表すものである。
表１
ラット脳膜中における３Ｈヘミコリニウム−３結合
処理
Ｂｍａｘ±ＳＥＭ
（
ｆｍｏｌ／蛋白ｍｇ） Ｋｄ±ＳＥＭ（ｎＭ） Ｂ
ｍａｘ増加％塩水（ｎ＝８）
９．７±１．０
４．９±１．４ ５−（３−フルオロ
フェニル）−２，４−シ゛メチル− ２０．
３±１．２ ３．８±０．６
１０９３Ｈ−１，２，４−トリアソ゛−ル−３−チオ
ン（１／ｍｇ／ｋｇ），（ｎ＝４） ５−（３−フルオロフェニル）−２，４−シ゛メチル−
１５．２±３．０ ６．５±１
．８ ５７３Ｈ−１，２，４−トリアソ
゛−ル−３−チオン（２．５／ｍｇ／ｋｇ），（ｎ＝４
） 塩水（ｎ＝６）
１１．９±２．２ １．３±０．２
５−フェニル−２，４−シ゛メチル−３Ｈ−１，２，４
− １９．０±３．４ ２．８±０
．５ ６０トリアソ゛−ル−３−チオン
（５ｍｇ／ｋｇ），（ｎ＝７）５−フェニル−４−メチ
ル−３Ｈ−１，２，４− １８．７±３
．２ ２．１４±０．７ ５
７トリアソ゛−ル−３−チオン （２５ ｍｇ／ｋｇ），（ｎ＝３） ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−
１６．０±３．０ １．５±０
．１ ３５シ゛メチル−３Ｈ−１，２，
４−トリアソ゛−ル−３−チオン（２５ｍｇ／ｋｇ），
（ｎ＝３）実験はまた式Ｉの化合物である５−（３−フ
ルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，
４−トリアゾ−ル−３−チオンを海馬のスライスの長期
間の相乗を伴う電気生理学的に検定システムにおける一
連のβ−カルボリン類と比較した。ベンゾジアゼピン受
容体における逆転アゴニストとして作用し、そして動物
の学習及び記憶試験において記憶を改良することが示さ
れているβ−カルボリン類は、基底ポピュレ−ション棘
波振幅の増加及び長期間の相乗の大きさの増加を生じた
。これらの試験においてメチル６，７−ジメトキシ−４
−エチル−β−カルボリン−３−カルボキシレ−ト、メ
チルβ−カルボリン−３−カルボキシレ−ト及びエチル
β−カルボリン−３−カルボキシレ−トは完全な逆転ア
ゴニストであり、Ｎ−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボキサミドは部分的な逆転アゴニストであった。より
高い濃度では、これらの化合物は、それらの高投与量痙
攣発現剤性と一致する、海馬スライスにおける癲癇様の
活性を生じた。５−（３−フルオロフェニル）−２，４
−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チ
オンは、基底ポピュレ−ション棘波振幅（ｂａｓａｌ
ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｐｉｋｅ ａｍｐｌｉｔｕｄ
ｅ）に対する効果、および長期間の相乗に対する効果を
生じたが、これらはβ−カルボリンに対して見られたも
のと類似しており、この化合物も記憶増強性質を有する
ことを示している。しかしβ−カルボリンと違って５−
（３−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンの高投与量は、
β−カルボリンで見られた癲癇様の活性を生じることが
なく、式Ｉの化合物がβ−カルボリンの高投与量痙攣発
現プロフェ−ルを有さないであろうということを示して
いる。記憶を増強するこれらの化合物の活性はまた、Ｔ
−迷路に於ける交互挙動の学習を評価することによって
、ラットの行動記憶を研究する実験でも確認できる。使
用された迷路は、Ｔの形状を有し、路地は１６ｃｍの幅
で側壁が２０ｃｍの高さで、主要なア−ムは６５ｃｍの
長さで二つの側方ア−ムは４５ｃｍの長さである。オス
のスプラウグ−ド−レイのラットを２３時間食物を与え
ない計画で保ち、そして各々の日に試験した（月曜〜金
曜）。 迷路に於ける各試行は二つのランからなる。ねずみは主
要ア−ムの末端で出発し、そして選択点まで走り、そこ
で左又は右のいずれかに曲らなければならない。第１は
強制の走行であり、そこではＴ型の迷路の一つのア−ム
が選択点で封鎖して閉じられている。残りのア−ムは報
酬として甘味をつけたコンデンスミルクのボ−ルを有し
ている。２回目のランでラットは自由なア−ムの選択を
行ない、経験によって第１のランで訪れなかったア−ム
の下に食物の報酬が見出されることを学ぶ。試行は３０
秒間隔で行なわれ、強制ランにおけるア−ムの選択は、
試行の間でランダムに変えられる。ア−ムに入ったこと
はラットが全ての４つの手足の平をア−ム中に置くこと
と定義され、ア−ムの間違った選択は、エラ−として記
録される。ラットが３分以内に選択を行なわなかった場
合の不完全な試行はエラ−に含まれる。５−（３−フル
オロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４
−トリアゾ−ル−３−チオンは各セッションの第１の試
行の１時間前に投与される。性能インペアメントは本発
明の化合物を二つの異なる方法で試験することについて
なされる。
表２ スコポラミンで処理
されたラットによるＴ型迷路における誤った応答
処理
エラ−の数 （１２＝応答機会）
塩水
２．４±０．７スコポラ
ミン，０．１５ｍｇ／ｋｇ
６．９±０．７＊＊スコポラミン
，０．１５ｍｇ／ｋｇ
５．０±０．２６＊５−（３−フルオ
ロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−
トリアゾ−ル−３−チオン，１ｍｇ／ｋｇスコポラミン
，０．１５ｍｇ／ｋｇ
４．０±０．８＋５−（３−フルオロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−３−チオン，５ｍｇ／ｋｇ＊ 塩水に対し
てｐ＜０．０５ （アノバ（ＡＮＯＶＡ）及びマン・ホ
イットニ− Ｕ−Ｔｅｓｔ）＊＊ 塩水に対してｐ＜０
．０１（アノバ（ＡＮＯＶＡ）及びマン・ホイットニ−
Ｕ−Ｔｅｓｔ）＋ スコポラミンに対してＰ＜０．０
５（アノバ（ＡＮＯＶＡ）及びマン・ホイットニ− Ｕ
−Ｔｅｓｔ）表２にまとめられた試行において、健忘性
のムスカリン拮抗剤のスコポラミンが第１の試行の前に
０．１５ｍｇ／ｋｇ １５分の投与で皮下投与され、そ
して試行の強制ランの後第２のランの前に、５〜１０秒
の遅れがあった。表２はスコポラミンで処理されたラッ
トの２４回の試行において幾つかの誤った応答があるこ
とを示している。全ての値は、１２匹の動物の群での２
４回の試行のブロック当りの誤りの平均数±平均の標準
誤差として表現される。この試験に対し、ランダムな応
答による予測される誤りの数、即ちその時間の正しいア
−ム５０％の選択は１２である。表２のデ−タ−は５−
（３−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンが５ｍｇ／ｋｇ
の投与量においてＴ型迷路におけるスコポラミンで誘発
された記憶の不足を逆転することを示している。
表３ ６０秒の遅れ
の後のラットによるＴ型の迷路における誤った応答５−
（３−フルオロフェニル）−２，４−
エラ−の数ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−
（５＝応答機会）ル−３−チオンの投与量
０秒遅れ ６０秒遅れ
塩水 ０．８３±
０．２１ ４．１７±０．５３＊
１ ｍｇ／ｋｇ ０．５０
±０．２６ ４．４２±０．４７＊
５ ｍｇ／ｋｇ ０．６
７±０．３３ ２．３３±０．５０＊
１０ ｍｇ／ｋｇ ０．
５８±０．１９ １．７５±０．４３＊ ０秒遅
れに対してＰ＜０．０５（アノバ（ＡＮＯＶＡ）及びウ
イルコキシン試験）表３は記憶が第１及び第２のランの
間の遅れが０秒〜６０秒に増加することによって、記憶
が損われている試行の結果を示している。この表は強制
ランの後、遅れがない試行及び６０秒の遅れがある試行
で試験されたラットによる間違った応答の数を比較して
いる。全ての値は、１２匹の動物の群を有する１０回の
試行のブロック当りの間違いの平均数±平均の標準誤差
として表現される。この試験でランダム応答によって期
待される間違いの数、即ちこの時間の正しいア−ム５０
％の選択の数は５である。これらの結果は、５−（３−
フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２
，４−トリアゾ−ル−３−チオンが効果的にこの迷路試
験における時間に依存する記憶不足を逆転していること
を示し、従って若い健康なラット並びにスコポラミンで
処理された記憶が損われたラットにおいて、記憶を改良
するのに有効であることを示している。式Ｉの化合物は
人を含めた哺乳類の患者であって、アルツハイマ−病及
び他の記憶喪失形態など、認識の傷害にかかった患者に
投与できる。アルツハイマ−病の他に、コリン作動性の
不足を示している他の種類の痴呆が、式Ｉの化合物によ
って改善できる。例えばアルコ−ル中毒から生じる痴呆
症の形であるウェルニッケ−コルサコフ症侯群を式Ｉの
化合物を投与することによって処理できる。アレント等
、Ａｃｔｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ ６１
：１０１−１０８，１９８３ はウェルニッケ−コルサ
コフ症侯群を有する幾人かの患者はアドレナリン作動性
の不足の他に基底前脳におけるコリン作動性のニュ−ロ
ンのゆゆしい損失を有していることが見出されている。 一般に正常な老化は痴呆が存在しなくてもコリン作動性
の機能における不足、一般的な不足を生じる。シェルマ
等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２：９９−１０
４，１９８１ は若い成人のラット（６ケ月の年齢）と
比較したとき、年をとった（２３〜２６ケ月の年齢）の
ラットが、コリン消費が２２％減少することを見出した
。このコリン作動性活性の減少は、コリン作動性のニュ
−ロンの数の同時的な損失なしに観測された。動物の研
究は記憶の強化が痴呆症でない人にも可能で有り得るこ
とを示唆している。ミケル等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ． ２３：１９５−１９
８，１９８５ は、自発的な検査記憶任務において訓練
されたマウスにおいて、サルブチアミンで処理されたマ
ウスで能力が強められたことが見出され、この事は普通
のビヒクル処理対照マウスに対し、海馬で高親和性のコ
リン消費の増加を示している。事実、トウマン等、Ｂｅ
ｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ３０：２２５−２３４
，１９８８に示されるように、幾つかの異なるメモリ−
の模範で訓練されたマウスは皮質及び海馬において、高
親和性コリン消費の増加を示しており、この領域におけ
るコリン作動性活性のそのような増加は、記憶の形成の
正常な部分であることを示唆している。式Ｉの化合物で
正常な年齢の高い個人を治療することは、学習をさまた
げるコリン作動性の不足と対抗することによって記憶を
強めるであろう。経口投与では化合物はカプセル、丸剤
、錠剤、舌下錠、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のよう
な固体又は液体製剤に処方することができる。 固体単位用量形は活性化合物と担体、例えば、乳糖、シ
ョ糖及びコーンスターチのような潤滑剤及び不活性な充
填剤を含む通常のゼラチン型のカプセルにすることがで
きる。もう１つの具体化では、一般式Ｉの化合物は乳糖
、ショ糖及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤と
ともにアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのよ
うな結合剤、じゃがいもでんぷん、又はアルギン酸のよ
うな崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤と配合して錠剤にすることができる。 非経口投与のためには、当化合物は界面活性剤や他の製
剤的に受け入れられる補助薬の存在下又は非存在下の、
水、アルコ−ル、油及び他の受け入れられる有機溶媒の
ような無菌液であるべき製剤担体とともに生理学的に受
け入れられる希釈液中の化合物の溶液又は懸濁液の注射
用量として投与されてもよい。これらの製剤に使うこと
のできる油の例は石油、動物、植物又は合成由来の、例
えば、ピーナツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に、
水、食塩水、水性デキストロース及び関連した糖液類、
エタノール類及びプロピレングリコールやポリエチレン
グリコールのようなグリコール類、又は２−ピロリドン
が液体担体として、特に注射溶液として望ましい。化合
物は、活性成分を徐々に放出させるように処方すること
ができるところのデポ−注射剤又は移植製剤の形で投与
することができる。活性成分を小丸薬または小さい円柱
に圧縮することができ、そして皮下又は筋肉内にデポ−
射剤又は移植剤として注入することができる。移植剤に
は生物分解可能な重合体及び合成シリコ−ン類、例えば
、ダウ−コーニング社（Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製シラスチック、シリコ−ンゴム
のような不活性物質を用いてもよい。治療上の最終用途
を有している任意の特定の薬理学的活性に対し、一般的
に適している多くの化合物群がそうであるように、ある
種のサブゼネリックな群、及びある種のクラスの特定の
物がそれらの全体的な治療指数、及びそれらの性格的及
び薬理学的プロフィ−ルの為に好ましい。この場合好ま
しい化合物はＲ２とＲ４の両方がメチルであり、Ｒ置換
基がフルオロであるものである式Ｉの化合物であるもの
である。特定的には好ましい化合物は５−（３−フルオ
ロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−
トリアゾ−ル−３−チオンと５−フェニル−２，４−ジ
メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン
である。式Ｉの化合物は次の反応経路によって得られる
ように、この分野で知られている方法及び類似的な方法
を用いて容易につくられうる。反応経路
級アルキル、又はＣ１−４低級アルコキシであり、ｎは
ゼロ、１又は２であり、Ｒ２は水素又はＣ１−３低級ア
ルキルであり、そしてＲ４は独立にＣ１−３低級アルキ
ルを表す〕の化合物及び製薬上受入れられるその塩を投
与することからなる、記憶及び認識の増強、アルツハイ
マー病の治療、及びウェルニッケ−コルサコフ（Ｗｅｒ
ｎｉｃｋｅ−Ｋｏｒｓａｋｏｆｆ）症侯群の治療に関す
る。記憶は前脳の皮質及び海馬中のコリン作動性細胞の
機能に依存する。基底前脳中のコリン作動性細胞は三つ
の領域中に存在する。即ち、メイナ−トの下オリブ核、
内側中隔核、及び対角帯の核である。これらの細胞は、
ほとんど、おそらくは全ての皮質及び海馬中のコリン作
動性神経支配に対する役割を担っている。これらの三つ
の構造及びそれらの夫々の経路が記憶に重要であること
が知られている。更にアルツハイマ−痴呆では、これら
のニュ−ロンの半分まで及びそれらの突起が失われてい
ることが知られている。残っているニュ−ロンを刺激す
ることによって、アルツハイマ−痴呆及びウェルニッケ
−コルサコフ症侯群を含めた、他の形態の記憶の喪失に
於ける記憶の不足のいくらかを回復することが出来るは
ずである。以前の報告は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）
受容体複合体に於いて活性を有している試薬が、生体内
で与えられたときに、インビトロで測定される高い親和
性のコリン消費（ＨＡＣＵ）を調節することが示されて
いる。インビトロで測定されたＨＡＣＵは生体内に於け
るコリン作動性のニュ−ロンの活性を反映していると考
えられる。鎮静又は催眠活性を有している薬物は一般に
皮質又は海馬のＨＡＣＵを抑制することが分っている。 より最近では、幾つかの研究、例えばロレッツ等、Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｖｅｌ． Ｒｅｓ． １４， ３５９−３６
２， １９８８；シイ及びプグスレイ、Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉ．３６， ２１４５−２１５２， １９８５；スピグ
ノリ等、Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｓｕｐｐ． ３，３９−４７，１９８６；ナカヒロ
エム．等、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ９５
， １３０３−１３０７， １９８８は認識を強める薬
物、例えばプラミラセタム（ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ
）、オキシラセタム（ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ）及びパン
トイル−ＧＡＢＡが生体内投与の後に、皮質及び海馬Ｈ
ＡＣＵを刺激することを報告している。コリン作動性活
性の別の目安は、コリン輸送を媒介する担体をラベルす
る放射リ−ガンド［３Ｈ］ヘミコリニウム−３、（［３
Ｈ］ＨＣ−３）の結合である。スワン及びヒュ−イット
（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７：６１１−６１
５，１９８８）は、３Ｈ ＨＣ−３のＢｍａｘは、コリ
ン作動性のシナプトソ−ムが刺激されたときに、ＨＡＣ
Ｕと比例して増加することを実証した。従って生体内で
の薬物での治療の後で［３Ｈ］ＨＣ−３のインビトロの
結合の刺激もまた処理された動物の強められた認識の前
兆となる増加したコリン作動性活性に対するマ−カ−で
もある。Ｒ２がＣ１−３低級アルキルを表す式Ｉの化合
物は以前に、例えば米国特許４，７７５，６８８、１９
８８年１０月４日発行、及び米国特許４，９１２，０９
５、１９９０年３月２７日発行、に記載されるように抑
欝活性を有することが示されている。Ｒ２とＲ４が両方
ともメチルを表し、ｎが１であり、Ｒがフェニル置換基
の４位に位置するクロロを表す式Ｉの化合物である５−
（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンは、例えば１９８
９年７月１１に発行の米国特許４，８４７，２７６に開
示されるように、血小板増加症の治療及びそれにより生
じる血栓及び出血の防止に有用である。 高親和性の
コリン消費（ＨＡＣＵ）又は［３Ｈ］ヘミコリニウム−
３結合などの活性について、既知の抑欝剤のコリン作動
性マ−カ−に対する影響は常に一致してはいない。ガレ
ッチニ等（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｌｏ． ８２：
２１４，１９８３）は３０ｍｇ／ｋｇの急性投与の後の
ミナプリンの条、皮質、及び海馬ＨＡＣＵに対する弱い
影響を報告している。しかしながら、アミトリプチリン
（ヒリジナ及びエルソン−ハ−トマン、Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ． ２１：１３４９−５３，１９８２；
及びゴルドマン及びエリックソン、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ． ２２：１２１５−１２２２，１９８３）
及びイミプラミン、デシプラミン、イプリンド−ル及び
ビロキサジン（ジョ−ンズ、Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５９：３９２−３９
６，１９８１）等の他の抑欝剤は、腹腔内での急性投与
の後にＨＡＣＵに対し、影響を及ぼさない。従って我々
は、コリン作動性活性に対する皮質のマ−カ−の刺激は
、抑欝剤によって一般的に増加されるものではないこと
を結論づけることが出来る。海馬中の長期の相乗も記憶
の発育の元になる生理的な課程としての有用なモデルと
広くみなされている。記憶を増強することが知られてい
る多くの化合物が、海馬中の長期間の相乗の発育を増大
させることも知られている。不幸にしてほとんどの既知
の記憶増強化合物は治療上の可能性を制限する副作用も
生じる。そのような副作用は、式Ｉの化合物では見出さ
れない。式Ｉにおいて、ｎは０であると、未置換フェニ
ル部分を表しており、ｎが１のときは、モノ置換フェニ
ル部分を表しており、Ｒ置換基は、オルソ、メタ又はパ
ラ位の任意の位置に位置しており、又はｎは２であると
、ジ置換フェニル部分を表しており、ここで置換は２，
３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、及び
３，５−位置の任意であり得る。本明細書でハロゲンは
、クロロ、フルオロ又はブロモを表す。好ましくはｎは
、０又は１である。ｎが２のときは、Ｒが表す基は同じ
ものか又は異なるものであり得る。ｎが１又は２のとき
は、Ｒは好ましくはハロゲンを表し、フルオロが最も好
ましい。ＲがＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ
を表すときは、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であ
り得る。好ましくはＲ２とＲ４はメチルを表すが、独立
に任意の直鎖又は分枝鎖Ｃ１−３アルキル基を表すこと
ができる。Ｒ２が水素を表すときは、式Ｉの化合物の互
変異性体も本発明に包含される。記憶及び認識の増強剤
としてのこれらの化合物の薬理学的性質及びそれらの相
対的な効力は、脳の中の神経伝達物質に対するそれらの
影響を通して測定することができる。 基底前脳核のコリン作動性のニュ−ロンに於けるＧＡＢ
Ａ阻害を封鎖する薬剤は、コリン作動性の発射（ｆｉｒ
ｉｎｇ）を刺激し、従って記憶を刺激するので、認識を
増強する薬剤の能力は、コリン作動性の発射速度に於け
る増加を測定することによって評価できる。コリン作動
性の発射速度の増加は、処理動物から採り出された脳細
胞中に於けるコリンの消費又は［３Ｈ］ヘミコリニウム
−３結合を測定することによって、間接的に測定される
。脳皮質からの脳細胞に於ける［３Ｈ］ヘミコリニウム
−３結合に対する試験をする為に、薬剤を塩水中に高周
波処理によって溶解した。オスのスプラウグ−ド−レイ
ラットに腹腔内投与し、そして注射６０分後に頭を切る
ことによって殺した。脳を除去して切裂き、組織を２０
容量の氷冷緩衝液中でホモジナイズし、そして検定する
まで凍結保存した。結合は等張トリス緩衝液（ｐＨ７．
４）中の種々の濃度の［３Ｈ］ヘミコリニウム−３と共
に、６０分間室温で組織を培養することによって測定し
た。培養はワットマンＧＦ／Ｂフィルタ−を通過させる
急速瀘過によって停止させた。乾燥後、フィルタ−を螢
光カクテル中に入れ、そして放射能をベックマンシンチ
レ−ションカウンタ−を用いて測定した。二つの実験で
Ｋｄ及びＢｍａｘに対する値を非線形曲線フィッティン
グによって決定し、そして３匹又はそれ以上の動物の試
料に対する平均値を報告した。つぎの表に示されるよう
に、式Ｉの化合物は塩水が対象として投与されるときに
みられる結合よりも、３５％〜１０９％過剰の脳皮質細
胞に於ける［３Ｈ］ヘミコリニウム−３結合を増加させ
た。Ｂｍａｘに於けるこの増加は、非常に強められた認
識を表すものである。
表１
ラット脳膜中における３Ｈヘミコリニウム−３結合
処理
Ｂｍａｘ±ＳＥＭ
（
ｆｍｏｌ／蛋白ｍｇ） Ｋｄ±ＳＥＭ（ｎＭ） Ｂ
ｍａｘ増加％塩水（ｎ＝８）
９．７±１．０
４．９±１．４ ５−（３−フルオロ
フェニル）−２，４−シ゛メチル− ２０．
３±１．２ ３．８±０．６
１０９３Ｈ−１，２，４−トリアソ゛−ル−３−チオ
ン（１／ｍｇ／ｋｇ），（ｎ＝４） ５−（３−フルオロフェニル）−２，４−シ゛メチル−
１５．２±３．０ ６．５±１
．８ ５７３Ｈ−１，２，４−トリアソ
゛−ル−３−チオン（２．５／ｍｇ／ｋｇ），（ｎ＝４
） 塩水（ｎ＝６）
１１．９±２．２ １．３±０．２
５−フェニル−２，４−シ゛メチル−３Ｈ−１，２，４
− １９．０±３．４ ２．８±０
．５ ６０トリアソ゛−ル−３−チオン
（５ｍｇ／ｋｇ），（ｎ＝７）５−フェニル−４−メチ
ル−３Ｈ−１，２，４− １８．７±３
．２ ２．１４±０．７ ５
７トリアソ゛−ル−３−チオン （２５ ｍｇ／ｋｇ），（ｎ＝３） ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−
１６．０±３．０ １．５±０
．１ ３５シ゛メチル−３Ｈ−１，２，
４−トリアソ゛−ル−３−チオン（２５ｍｇ／ｋｇ），
（ｎ＝３）実験はまた式Ｉの化合物である５−（３−フ
ルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，
４−トリアゾ−ル−３−チオンを海馬のスライスの長期
間の相乗を伴う電気生理学的に検定システムにおける一
連のβ−カルボリン類と比較した。ベンゾジアゼピン受
容体における逆転アゴニストとして作用し、そして動物
の学習及び記憶試験において記憶を改良することが示さ
れているβ−カルボリン類は、基底ポピュレ−ション棘
波振幅の増加及び長期間の相乗の大きさの増加を生じた
。これらの試験においてメチル６，７−ジメトキシ−４
−エチル−β−カルボリン−３−カルボキシレ−ト、メ
チルβ−カルボリン−３−カルボキシレ−ト及びエチル
β−カルボリン−３−カルボキシレ−トは完全な逆転ア
ゴニストであり、Ｎ−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボキサミドは部分的な逆転アゴニストであった。より
高い濃度では、これらの化合物は、それらの高投与量痙
攣発現剤性と一致する、海馬スライスにおける癲癇様の
活性を生じた。５−（３−フルオロフェニル）−２，４
−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チ
オンは、基底ポピュレ−ション棘波振幅（ｂａｓａｌ
ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｐｉｋｅ ａｍｐｌｉｔｕｄ
ｅ）に対する効果、および長期間の相乗に対する効果を
生じたが、これらはβ−カルボリンに対して見られたも
のと類似しており、この化合物も記憶増強性質を有する
ことを示している。しかしβ−カルボリンと違って５−
（３−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンの高投与量は、
β−カルボリンで見られた癲癇様の活性を生じることが
なく、式Ｉの化合物がβ−カルボリンの高投与量痙攣発
現プロフェ−ルを有さないであろうということを示して
いる。記憶を増強するこれらの化合物の活性はまた、Ｔ
−迷路に於ける交互挙動の学習を評価することによって
、ラットの行動記憶を研究する実験でも確認できる。使
用された迷路は、Ｔの形状を有し、路地は１６ｃｍの幅
で側壁が２０ｃｍの高さで、主要なア−ムは６５ｃｍの
長さで二つの側方ア−ムは４５ｃｍの長さである。オス
のスプラウグ−ド−レイのラットを２３時間食物を与え
ない計画で保ち、そして各々の日に試験した（月曜〜金
曜）。 迷路に於ける各試行は二つのランからなる。ねずみは主
要ア−ムの末端で出発し、そして選択点まで走り、そこ
で左又は右のいずれかに曲らなければならない。第１は
強制の走行であり、そこではＴ型の迷路の一つのア−ム
が選択点で封鎖して閉じられている。残りのア−ムは報
酬として甘味をつけたコンデンスミルクのボ−ルを有し
ている。２回目のランでラットは自由なア−ムの選択を
行ない、経験によって第１のランで訪れなかったア−ム
の下に食物の報酬が見出されることを学ぶ。試行は３０
秒間隔で行なわれ、強制ランにおけるア−ムの選択は、
試行の間でランダムに変えられる。ア−ムに入ったこと
はラットが全ての４つの手足の平をア−ム中に置くこと
と定義され、ア−ムの間違った選択は、エラ−として記
録される。ラットが３分以内に選択を行なわなかった場
合の不完全な試行はエラ−に含まれる。５−（３−フル
オロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４
−トリアゾ−ル−３−チオンは各セッションの第１の試
行の１時間前に投与される。性能インペアメントは本発
明の化合物を二つの異なる方法で試験することについて
なされる。
表２ スコポラミンで処理
されたラットによるＴ型迷路における誤った応答
処理
エラ−の数 （１２＝応答機会）
塩水
２．４±０．７スコポラ
ミン，０．１５ｍｇ／ｋｇ
６．９±０．７＊＊スコポラミン
，０．１５ｍｇ／ｋｇ
５．０±０．２６＊５−（３−フルオ
ロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−
トリアゾ−ル−３−チオン，１ｍｇ／ｋｇスコポラミン
，０．１５ｍｇ／ｋｇ
４．０±０．８＋５−（３−フルオロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−３−チオン，５ｍｇ／ｋｇ＊ 塩水に対し
てｐ＜０．０５ （アノバ（ＡＮＯＶＡ）及びマン・ホ
イットニ− Ｕ−Ｔｅｓｔ）＊＊ 塩水に対してｐ＜０
．０１（アノバ（ＡＮＯＶＡ）及びマン・ホイットニ−
Ｕ−Ｔｅｓｔ）＋ スコポラミンに対してＰ＜０．０
５（アノバ（ＡＮＯＶＡ）及びマン・ホイットニ− Ｕ
−Ｔｅｓｔ）表２にまとめられた試行において、健忘性
のムスカリン拮抗剤のスコポラミンが第１の試行の前に
０．１５ｍｇ／ｋｇ １５分の投与で皮下投与され、そ
して試行の強制ランの後第２のランの前に、５〜１０秒
の遅れがあった。表２はスコポラミンで処理されたラッ
トの２４回の試行において幾つかの誤った応答があるこ
とを示している。全ての値は、１２匹の動物の群での２
４回の試行のブロック当りの誤りの平均数±平均の標準
誤差として表現される。この試験に対し、ランダムな応
答による予測される誤りの数、即ちその時間の正しいア
−ム５０％の選択は１２である。表２のデ−タ−は５−
（３−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンが５ｍｇ／ｋｇ
の投与量においてＴ型迷路におけるスコポラミンで誘発
された記憶の不足を逆転することを示している。
表３ ６０秒の遅れ
の後のラットによるＴ型の迷路における誤った応答５−
（３−フルオロフェニル）−２，４−
エラ−の数ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−
（５＝応答機会）ル−３−チオンの投与量
０秒遅れ ６０秒遅れ
塩水 ０．８３±
０．２１ ４．１７±０．５３＊
１ ｍｇ／ｋｇ ０．５０
±０．２６ ４．４２±０．４７＊
５ ｍｇ／ｋｇ ０．６
７±０．３３ ２．３３±０．５０＊
１０ ｍｇ／ｋｇ ０．
５８±０．１９ １．７５±０．４３＊ ０秒遅
れに対してＰ＜０．０５（アノバ（ＡＮＯＶＡ）及びウ
イルコキシン試験）表３は記憶が第１及び第２のランの
間の遅れが０秒〜６０秒に増加することによって、記憶
が損われている試行の結果を示している。この表は強制
ランの後、遅れがない試行及び６０秒の遅れがある試行
で試験されたラットによる間違った応答の数を比較して
いる。全ての値は、１２匹の動物の群を有する１０回の
試行のブロック当りの間違いの平均数±平均の標準誤差
として表現される。この試験でランダム応答によって期
待される間違いの数、即ちこの時間の正しいア−ム５０
％の選択の数は５である。これらの結果は、５−（３−
フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２
，４−トリアゾ−ル−３−チオンが効果的にこの迷路試
験における時間に依存する記憶不足を逆転していること
を示し、従って若い健康なラット並びにスコポラミンで
処理された記憶が損われたラットにおいて、記憶を改良
するのに有効であることを示している。式Ｉの化合物は
人を含めた哺乳類の患者であって、アルツハイマ−病及
び他の記憶喪失形態など、認識の傷害にかかった患者に
投与できる。アルツハイマ−病の他に、コリン作動性の
不足を示している他の種類の痴呆が、式Ｉの化合物によ
って改善できる。例えばアルコ−ル中毒から生じる痴呆
症の形であるウェルニッケ−コルサコフ症侯群を式Ｉの
化合物を投与することによって処理できる。アレント等
、Ａｃｔｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ ６１
：１０１−１０８，１９８３ はウェルニッケ−コルサ
コフ症侯群を有する幾人かの患者はアドレナリン作動性
の不足の他に基底前脳におけるコリン作動性のニュ−ロ
ンのゆゆしい損失を有していることが見出されている。 一般に正常な老化は痴呆が存在しなくてもコリン作動性
の機能における不足、一般的な不足を生じる。シェルマ
等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２：９９−１０
４，１９８１ は若い成人のラット（６ケ月の年齢）と
比較したとき、年をとった（２３〜２６ケ月の年齢）の
ラットが、コリン消費が２２％減少することを見出した
。このコリン作動性活性の減少は、コリン作動性のニュ
−ロンの数の同時的な損失なしに観測された。動物の研
究は記憶の強化が痴呆症でない人にも可能で有り得るこ
とを示唆している。ミケル等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ． ２３：１９５−１９
８，１９８５ は、自発的な検査記憶任務において訓練
されたマウスにおいて、サルブチアミンで処理されたマ
ウスで能力が強められたことが見出され、この事は普通
のビヒクル処理対照マウスに対し、海馬で高親和性のコ
リン消費の増加を示している。事実、トウマン等、Ｂｅ
ｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ３０：２２５−２３４
，１９８８に示されるように、幾つかの異なるメモリ−
の模範で訓練されたマウスは皮質及び海馬において、高
親和性コリン消費の増加を示しており、この領域におけ
るコリン作動性活性のそのような増加は、記憶の形成の
正常な部分であることを示唆している。式Ｉの化合物で
正常な年齢の高い個人を治療することは、学習をさまた
げるコリン作動性の不足と対抗することによって記憶を
強めるであろう。経口投与では化合物はカプセル、丸剤
、錠剤、舌下錠、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のよう
な固体又は液体製剤に処方することができる。 固体単位用量形は活性化合物と担体、例えば、乳糖、シ
ョ糖及びコーンスターチのような潤滑剤及び不活性な充
填剤を含む通常のゼラチン型のカプセルにすることがで
きる。もう１つの具体化では、一般式Ｉの化合物は乳糖
、ショ糖及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤と
ともにアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのよ
うな結合剤、じゃがいもでんぷん、又はアルギン酸のよ
うな崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤と配合して錠剤にすることができる。 非経口投与のためには、当化合物は界面活性剤や他の製
剤的に受け入れられる補助薬の存在下又は非存在下の、
水、アルコ−ル、油及び他の受け入れられる有機溶媒の
ような無菌液であるべき製剤担体とともに生理学的に受
け入れられる希釈液中の化合物の溶液又は懸濁液の注射
用量として投与されてもよい。これらの製剤に使うこと
のできる油の例は石油、動物、植物又は合成由来の、例
えば、ピーナツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に、
水、食塩水、水性デキストロース及び関連した糖液類、
エタノール類及びプロピレングリコールやポリエチレン
グリコールのようなグリコール類、又は２−ピロリドン
が液体担体として、特に注射溶液として望ましい。化合
物は、活性成分を徐々に放出させるように処方すること
ができるところのデポ−注射剤又は移植製剤の形で投与
することができる。活性成分を小丸薬または小さい円柱
に圧縮することができ、そして皮下又は筋肉内にデポ−
射剤又は移植剤として注入することができる。移植剤に
は生物分解可能な重合体及び合成シリコ−ン類、例えば
、ダウ−コーニング社（Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製シラスチック、シリコ−ンゴム
のような不活性物質を用いてもよい。治療上の最終用途
を有している任意の特定の薬理学的活性に対し、一般的
に適している多くの化合物群がそうであるように、ある
種のサブゼネリックな群、及びある種のクラスの特定の
物がそれらの全体的な治療指数、及びそれらの性格的及
び薬理学的プロフィ−ルの為に好ましい。この場合好ま
しい化合物はＲ２とＲ４の両方がメチルであり、Ｒ置換
基がフルオロであるものである式Ｉの化合物であるもの
である。特定的には好ましい化合物は５−（３−フルオ
ロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−
トリアゾ−ル−３−チオンと５−フェニル−２，４−ジ
メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン
である。式Ｉの化合物は次の反応経路によって得られる
ように、この分野で知られている方法及び類似的な方法
を用いて容易につくられうる。反応経路
【化５】
式中Ｒ２とＲ４、ｎ及びＲは前に定義した通りである。
段階Ａにおいてチオセミカルバジド（ＩＶ）の製造は、
ヒドラジン（ＩＩ）を適当な溶媒中で反応体を接触させ
ることによって、イソチオシアネ−ト（ＩＩＩ）と反応
させることによって容易に実施される。反応はきわめて
迅速で、０℃ないし室温で実施できる。反応は迅速に進
行するが、混合物が収率の有意義な減少ないしに混合物
を２４時間まで放置できる。還流条件が使用されうるが
、好ましくない。 ほとんどすべての溶媒（水と有機酸は例外）を使用でき
る。無水アルコ−ル類（好ましくはエタノ−ル又はメタ
ノ−ル）が好ましいが、ジメチルフォルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）及びＥｔ２Ｏも使用できる。要求されるヒド
ラジン類及びイソチオシアネ−ト類は通常は市販されて
いるが、既知の技術で製造できる。段階Ｂでチオセミカ
ルバジド類（ＩＶ）をＲｎ−置換ベンゾイルクロライド
（Ｖ）と中性溶媒、例えばピリジン、ＣＨＣｌ３、ＴＨ
Ｆなどの中で反応させることによって、所望の置換ベン
ゾイルチオセミカルバジド類（ＶＩ）を造ることができ
る。アシル化は０℃ないし室温の範囲の温度で、３〜２
４時間にわたってやや容易に進行するが、高温を使用す
ることが出来る（例えば還流温度）。この場合も酸ハロ
ゲン化物（Ｖ）は市販されており、一般に市販されてい
る対応する酸から製造することもできる。段階Ｃで置換
ベンゾイルチオセミカルバジド（ＶＩ）は環化反応にか
けられ、環化反応は化合物（ＶＩ）を水性塩基、例えば
重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム中で加熱するこ
とによって実施される。アルコ−ル性の塩基を使用でき
るが一般に望ましくない。反応は、およそ溶媒の還流温
度で、好ましくは６５〜１００℃で実施される。実施に
当ってチオセミカルバジド（ＶＩ）は、段階Ｃで使用す
るのに精製される必要がないので、段階Ｂで溶媒として
ピリジンが使用されたときの副生物として造られる、ピ
リジン塩酸塩との１：１混合物でさえ使用することがで
きる。
ヒドラジン（ＩＩ）を適当な溶媒中で反応体を接触させ
ることによって、イソチオシアネ−ト（ＩＩＩ）と反応
させることによって容易に実施される。反応はきわめて
迅速で、０℃ないし室温で実施できる。反応は迅速に進
行するが、混合物が収率の有意義な減少ないしに混合物
を２４時間まで放置できる。還流条件が使用されうるが
、好ましくない。 ほとんどすべての溶媒（水と有機酸は例外）を使用でき
る。無水アルコ−ル類（好ましくはエタノ−ル又はメタ
ノ−ル）が好ましいが、ジメチルフォルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）及びＥｔ２Ｏも使用できる。要求されるヒド
ラジン類及びイソチオシアネ−ト類は通常は市販されて
いるが、既知の技術で製造できる。段階Ｂでチオセミカ
ルバジド類（ＩＶ）をＲｎ−置換ベンゾイルクロライド
（Ｖ）と中性溶媒、例えばピリジン、ＣＨＣｌ３、ＴＨ
Ｆなどの中で反応させることによって、所望の置換ベン
ゾイルチオセミカルバジド類（ＶＩ）を造ることができ
る。アシル化は０℃ないし室温の範囲の温度で、３〜２
４時間にわたってやや容易に進行するが、高温を使用す
ることが出来る（例えば還流温度）。この場合も酸ハロ
ゲン化物（Ｖ）は市販されており、一般に市販されてい
る対応する酸から製造することもできる。段階Ｃで置換
ベンゾイルチオセミカルバジド（ＶＩ）は環化反応にか
けられ、環化反応は化合物（ＶＩ）を水性塩基、例えば
重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム中で加熱するこ
とによって実施される。アルコ−ル性の塩基を使用でき
るが一般に望ましくない。反応は、およそ溶媒の還流温
度で、好ましくは６５〜１００℃で実施される。実施に
当ってチオセミカルバジド（ＶＩ）は、段階Ｃで使用す
るのに精製される必要がないので、段階Ｂで溶媒として
ピリジンが使用されたときの副生物として造られる、ピ
リジン塩酸塩との１：１混合物でさえ使用することがで
きる。
【実施例】次の特定の実施例は、本発明の化合物を製造
する為に説明されるが、例示される化合物の範囲は制限
することを意味しない。 Ｒ２、Ｒ４−置換チオセミカルバジド類の製造参考例１
２，４−ジメチルチオセミカルバジドメチルヒドラ
ジン（１６．０ｍｌ、３．００ｘ１０−１ｍｏｌｅ）及
び振るい乾燥エタノ−ル（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、メ
チルイソチオシアネ−ト（２２．０ｇ、３．００ｘ１０
−１ｍｏｌｅ）及び篩乾燥エタノ−ル（３０ｍｌ）の溶
液を滴下した。反応は発熱的でイソチオシアネ−トが加
えられると、穏やかに還流した。沈殿がやがて形成した
。一夜攪拌後、反応物を氷浴中で冷却した。沈殿物を次
に瀘過で集め、少しの冷たいイソプロパノ−ルで洗浄し
、吸引乾燥し、無色の固体を与えた：２６．７ｇ（７５
％）。この物質は水で２回結晶化され、イソプロパノ−
ルで２回結晶化され、少量の無色の針状物を与えた：１
４．７ｇ（４１％）、融点１３５〜１３７℃。 １−（Ｒｎ−ベンゾイル）−Ｒ２，Ｒ４−置換チオセミ
カルバジド類の製造 参考例２ １−（４−クロロベンゾイル）−２，４−
ジメチルチオセミカルバジド２，４−ジメチルチオセミ
カルバジド（１．１９ｇ、１００ｘ１０−２ｍｏｌ）と
ピリジン（１０ｍｌ）の攪拌溶液に４−クロロベンゾイ
ルクロライド（１．３ｍｌ、１．０２ｘ１０−２ｍｏｌ
）を滴下した。反応物は黄色に変化し、穏やかな発熱が
認められた。一夜攪拌後、反応物を蒸発乾固し、ベ−ジ
ュ色の固体を得た：３．６ｇ（９７％）これは所望の１
−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジメチルチオセ
ミカルバジドとピリジン塩酸塩の混合物である。一般に
この混合物をさらに精製することなく、次の結晶化段階
に使用した。もし、純粋な１−（４−クロロベンゾイル
）−２，４−ジメチルチオセミカルバジドが望まれると
きは、上の混合物を水で処理し、溶解しない物を瀘過で
集める。この物質を吸引で乾燥後、エタノ−ルで結晶化
すると、無色のマット状の針状物が与えられる：１．０
３ｇ（４０％）、融点２０６−２０８℃（分解）。 最終生成物の製造 実施例 ５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメ
チル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン 参考例２からの１−（４−クロロベンゾイル）−２，４
−ジメチルチオセミカルバジドとピリジン塩酸塩の１：
１混合物（３．６１ｇの混合物）と１モルの水性ＮａＨ
ＣＯ３（１００ｍｌ１．００ｘ１０−１ ｍｏｌｅ）を
攪拌し、還流に温めた。５時間還流後、反応物を冷却し
た。これを次に数時間冷蔵庫に入れ、そして沈殿を瀘過
で集めた。集めた物質をデシケ−タ−に移すまえに、吸
引で部分的に乾燥し、デシケ−タ−中で高真空で乾燥さ
せた。これによって所望の生成物がベ−ジュ色の粉末と
して与えられる：２．０１ｇ（８４％）。これをフラッ
シュクロマトグラフィ−及びその後のイソプロパノ−ル
からの結晶化で精製して、少量のわずかに黄色みを帯び
たプレ−ト状物を生成する：１．７４ｇ（７３％）、融
点１１３〜１１５℃。同様の方法で、種々の置換ベンゾ
イルクロライド及び種々の４−置換チオセミカルバジド
を参考例１〜２及び実施例の反応体に置き換えて、そし
てその中の技法に従って次の化合物が容易に製造される
。
する為に説明されるが、例示される化合物の範囲は制限
することを意味しない。 Ｒ２、Ｒ４−置換チオセミカルバジド類の製造参考例１
２，４−ジメチルチオセミカルバジドメチルヒドラ
ジン（１６．０ｍｌ、３．００ｘ１０−１ｍｏｌｅ）及
び振るい乾燥エタノ−ル（５０ｍｌ）の攪拌溶液に、メ
チルイソチオシアネ−ト（２２．０ｇ、３．００ｘ１０
−１ｍｏｌｅ）及び篩乾燥エタノ−ル（３０ｍｌ）の溶
液を滴下した。反応は発熱的でイソチオシアネ−トが加
えられると、穏やかに還流した。沈殿がやがて形成した
。一夜攪拌後、反応物を氷浴中で冷却した。沈殿物を次
に瀘過で集め、少しの冷たいイソプロパノ−ルで洗浄し
、吸引乾燥し、無色の固体を与えた：２６．７ｇ（７５
％）。この物質は水で２回結晶化され、イソプロパノ−
ルで２回結晶化され、少量の無色の針状物を与えた：１
４．７ｇ（４１％）、融点１３５〜１３７℃。 １−（Ｒｎ−ベンゾイル）−Ｒ２，Ｒ４−置換チオセミ
カルバジド類の製造 参考例２ １−（４−クロロベンゾイル）−２，４−
ジメチルチオセミカルバジド２，４−ジメチルチオセミ
カルバジド（１．１９ｇ、１００ｘ１０−２ｍｏｌ）と
ピリジン（１０ｍｌ）の攪拌溶液に４−クロロベンゾイ
ルクロライド（１．３ｍｌ、１．０２ｘ１０−２ｍｏｌ
）を滴下した。反応物は黄色に変化し、穏やかな発熱が
認められた。一夜攪拌後、反応物を蒸発乾固し、ベ−ジ
ュ色の固体を得た：３．６ｇ（９７％）これは所望の１
−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジメチルチオセ
ミカルバジドとピリジン塩酸塩の混合物である。一般に
この混合物をさらに精製することなく、次の結晶化段階
に使用した。もし、純粋な１−（４−クロロベンゾイル
）−２，４−ジメチルチオセミカルバジドが望まれると
きは、上の混合物を水で処理し、溶解しない物を瀘過で
集める。この物質を吸引で乾燥後、エタノ−ルで結晶化
すると、無色のマット状の針状物が与えられる：１．０
３ｇ（４０％）、融点２０６−２０８℃（分解）。 最終生成物の製造 実施例 ５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメ
チル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン 参考例２からの１−（４−クロロベンゾイル）−２，４
−ジメチルチオセミカルバジドとピリジン塩酸塩の１：
１混合物（３．６１ｇの混合物）と１モルの水性ＮａＨ
ＣＯ３（１００ｍｌ１．００ｘ１０−１ ｍｏｌｅ）を
攪拌し、還流に温めた。５時間還流後、反応物を冷却し
た。これを次に数時間冷蔵庫に入れ、そして沈殿を瀘過
で集めた。集めた物質をデシケ−タ−に移すまえに、吸
引で部分的に乾燥し、デシケ−タ−中で高真空で乾燥さ
せた。これによって所望の生成物がベ−ジュ色の粉末と
して与えられる：２．０１ｇ（８４％）。これをフラッ
シュクロマトグラフィ−及びその後のイソプロパノ−ル
からの結晶化で精製して、少量のわずかに黄色みを帯び
たプレ−ト状物を生成する：１．７４ｇ（７３％）、融
点１１３〜１１５℃。同様の方法で、種々の置換ベンゾ
イルクロライド及び種々の４−置換チオセミカルバジド
を参考例１〜２及び実施例の反応体に置き換えて、そし
てその中の技法に従って次の化合物が容易に製造される
。
【化６】
Claims (45)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４低
級アルキル、又はＣ１−４低級アルコキシであり、ｎは
ゼロ、１又は２であり、Ｒ２は水素又はＣ１−３低級ア
ルキルであり、そしてＲ４は独立にＣ１−３低級アルキ
ルを表す〕の化合物の有効投与量を含む記憶及び認識の
増強剤。 - 【請求項２】 Ｒがハロゲンである請求項１に記載の
増強剤。 - 【請求項３】 Ｒがフルオロである請求項２に記載の
増強剤。 - 【請求項４】 ｎが１である請求項１に記載の増強剤
。 - 【請求項５】 ｎが２である請求項１に記載の増強剤
。 - 【請求項６】 ｎが０である請求項１に記載の増強剤
。 - 【請求項７】 Ｒ２とＲ４がそれぞれメチルである請
求項１に記載の増強剤。 - 【請求項８】 Ｒがフルオロでｎが１である請求項７
に記載の増強剤。 - 【請求項９】 化合物が５−（３−フルオロフェニル
）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−
ル−３−チオンである請求項１に記載の増強剤。 - 【請求項１０】 化合物が５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−３−チオンである請求項１に記載の増強剤
。 - 【請求項１１】 化合物が５−（４−フルオロフェニ
ル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
−ル−３−チオンである請求項１に記載の増強剤。 - 【請求項１２】 化合物が５−（２−フルオロフェニ
ル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
−ル−３−チオンである請求項１に記載の増強剤。 - 【請求項１３】 化合物が５−フェニル−２，４−ジ
メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン
である請求項１に記載の増強剤。 - 【請求項１４】 化合物が５−フェニル−４−メチル
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンである
請求項１に記載の増強剤。 - 【請求項１５】 化合物が５−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−３−チオンである請求項１に記載の増強剤
。 - 【請求項１６】 式 【化２】 〔式中Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４低
級アルキル、又はＣ１−４低級アルコキシであり、ｎは
ゼロ、１又は２であり、Ｒ２は水素又はＣ１−３低級ア
ルキルであり、そしてＲ４は独立にＣ１−３低級アルキ
ルを表す〕の化合物の有効投与量を含むアルツハイマー
病の治療剤。 - 【請求項１７】 Ｒがハロゲンである請求項１６に記
載の治療剤。 - 【請求項１８】 Ｒがフルオロである請求項１７に記
載の治療剤。 - 【請求項１９】 ｎが１である請求項１６に記載の治
療剤。 - 【請求項２０】 ｎが２である請求項１６に記載の治
療剤。 - 【請求項２１】 ｎが０である請求項１６に記載の治
療剤。 - 【請求項２２】 Ｒ２とＲ４がそれぞれメチルである
請求項１６に記載の治療剤。 - 【請求項２３】 Ｒがフルオロでｎが１である請求項
２２に記載の治療剤。 - 【請求項２４】 化合物が５−（３−フルオロフェニ
ル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
−ル−３−チオンである請求項１６に記載の治療剤。 - 【請求項２５】 化合物が５−（４−フルオロフェニ
ル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
−ル−３−チオンである請求項１６に記載の治療剤。 - 【請求項２６】 化合物が５−（２−フルオロフェニ
ル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
−ル−３−チオンである請求項１６に記載の治療剤。 - 【請求項２７】 化合物が５−フェニル−２，４−ジ
メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン
である請求項１６に記載の治療剤。 - 【請求項２８】 化合物が５−フェニル−４−メチル
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンである
請求項１６に記載の治療剤。 - 【請求項２９】 化合物が５−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−３−チオンである請求項１６に記載の治療
剤。 - 【請求項３０】 化合物が５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−３−チオンである請求項１６に記載の治療
剤。 - 【請求項３１】 式 【化３】 〔式中Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４低
級アルキル、又はＣ１−４低級アルコキシであり、ｎは
ゼロ、１又は２であり、Ｒ２は水素又はＣ１−３低級ア
ルキルであり、そしてＲ４は独立にＣ１−３低級アルキ
ルを表す〕の化合物の有効投与量を含むウェルニッケ−
コルサコフ（Ｗｅｒｎｉｃｋｅ−Ｋｏｒｓａｋｏｆｆ）
症侯群の治療剤。 - 【請求項３２】 Ｒがハロゲンである請求項３１に記
載の治療剤。 - 【請求項３３】 Ｒがフルオロである請求項３２に記
載の治療剤。 - 【請求項３４】 ｎが１である請求項３１に記載の治
療剤。 - 【請求項３５】 ｎが２である請求項３１に記載の治
療剤。 - 【請求項３６】 ｎが０である請求項３１に記載の治
療剤。 - 【請求項３７】 Ｒ２とＲ４がそれぞれメチルである
請求項３１に記載の治療剤。 - 【請求項３８】 Ｒがフルオロでｎが１である請求項
３７に記載の治療剤。 - 【請求項３９】 化合物が５−（３−フルオロフェニ
ル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
−ル−３−チオンである請求項３１に記載の治療剤。 - 【請求項４０】 化合物が５−（４−フルオロフェニ
ル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
−ル−３−チオンである請求項３１に記載の治療剤。 - 【請求項４１】 化合物が５−（２−フルオロフェニ
ル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
−ル−３−チオンである請求項３１に記載の治療剤。 - 【請求項４２】 化合物が５−フェニル−２，４−ジ
メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン
である請求項３１に記載の治療剤。 - 【請求項４３】 化合物が５−フェニル−４−メチル
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオンである
請求項３１に記載の治療剤。 - 【請求項４４】 化合物が５−（２，６−ジフルオロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−３−チオンである請求項３１に記載の増強
剤。 - 【請求項４５】 化合物が５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−３−チオンである請求項３１に記載の増強
剤。
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Cited By (2)
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