JPH04226971A - 置換されたチアゾリジン−４−カルボキシレートおよび３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムからなる光学的活性塩および該塩の製造方法ならびに光学的活性３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換されたチアゾリジ
ン−４−カルボキシレートおよび３−シアノ−２−ヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウムからなる新規の
光学的に活性塩ならびに該塩の製造方法および使用法に
関する。有利な使用法は、Ｌ−カルニチンを合成するた
めの重要な構成要素である、Ｌ−（−）−３−シアノ−
２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリ
ド（Ｌ−カルニチンニトリルクロリド）の収得である。

【０００２】

【従来の技術】Ｌ−カルニチンはまたビタミンＢＴとし
て公知であり、心筋疾患と慢性的血行障害の治療のため
に、および能力の向上のために、栄養および薬学的製剤
において使用が増加している。Ｌ−カルニチンを製造す
る多くの化学的方法には、カルニチン−前駆物質のラセ
ミ体分離が含まれる。光学的活性の酸を使用した、Ｄ，
Ｌ−カルニチンアミドの前駆物質のラセミ体分離が公知
である（東ドイツ国特許第２３２１７号明細書、西ドイ
ツ国特許公開第２９　　２７６７２号明細書、同第３３
　　４２　　７１３号明細書）。Ｄ，Ｌ−カルニチンア
ミドをまずＤ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリドから意
図的に製造しなければならないことが特に不利である。 従って鹸化して直接カルニチンを生成できるＤ，Ｌ−カ
ルニチンニトリルクロリドの段階でのラセミ体分離に比
して、付加的な段階が必要である。

【０００３】一般にＤ，Ｌ−３−クロル−２−ヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウムクロリドまたはＤ，
Ｌ−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド
のシアン化により製造されるＤ，Ｌ−カルニチンニトリ
ルクロリドのラセミ体分離の共通の特徴は、塩化物の水
酸化物への転化、光学活性酸との反応、ジアステレオマ
ー塩の分離および強酸を用いられたジアステレオマー塩
の分離であり、その際光学的活性のカルニチンニトリル
塩が得られ、使用された光学的活性の酸が回収される。

【０００４】カルニチンニトリルクロリドのラセミ体分
離のための光学的活性の酸として、たとえばＤ−酒石酸
およびＤ−カンフル−１０−スルホン酸が提案されたが
、しかしこれらはわずかな溶解度差のためにジアステレ
オマー塩の頻繁な再結晶化を必然的にひき起こした。 確かにＤ−カンフル−１０−スルホン酸とジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸とを組合せた使用は、改良をもたらした（
Ｅ．　Ｓｔｒａｃｋ　ｅｔ　ａｌ．　Ｚ．　ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．　Ｃｈｅｍ　３１８　　１２９（１９６０年））
、しかし、２つの分離剤は高いコストを生じ該方法は工
業的使用には不適当となった。ジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸を単独で使用する場合には、両者のジアステレオマー
の溶解度差が少なく、これは再び収率を低下する。分離
酸として光学的活性のＮ−アセチル−グルタミン酸の使
用も公知である（特公昭４３−８２４８号公報、オラン
ダ国特許公開第６６１４３２１号明細書）：Ｌ−カルニ
チンニトリル塩を生成するために、自然に存在するＮ−
アセチル−Ｌ−グルタミン酸でなく、該グルタミン酸の
対掌体、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸が必要であり
、該グルタミン酸は自体十分な量で使用可能でない、な
いしはそれ自体Ｄ−カルニチンニトリルクロリドを用い
て製造しなければならない、しかしＤ−カルニチンニト
リルとＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸からなる難溶性
塩を最初にジアステレオマーの対から分離する場合は、
母液から光学的に純粋なＬ−カルニチン−Ｎ−アセチル
−Ｄ−グルタマートを生成するには、数回の分別結晶化
を要する。

【０００５】前記の分離試薬の効率を向上し、所望のカ
ルニチンニトリル塩の光学的純度を高めるために、最初
に得られた光学的不活性のカルニチンニトリルヒドロキ
シドと光学的活性の酸、たとえば蓚酸またはペルクロル
酸とからなる塩の分別結晶化を更に継続することが提案
された（特公昭６２−２８６９５９号公開）、しかしこ
れにより全実施経費が著しく上昇した。Ｄ，Ｌ−カルニ
チンニトリルオキサラートないしＤ，Ｌ−カルニチンペ
ルクロラートの分別結晶化によるラセミ体分離だけでは
、わずかな化学的および光学的収率を生ずるにすぎない
（フランス国特許公開第２　　５２９　　５４５号明細
書、同第２　　５３６　　３９１号明細書）。

【０００６】Ｄ，Ｌ−３−クロル−２−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウムクロリド、すなわちＤ，Ｌ
−３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアン
モニウムクロリドの前駆物質をラセミ体分離する方法も
公知である。欧州特許公開第３１２７２６号明細書にも
とづき分離試薬として酒石酸を使用する。しかしながら
酒石酸は分離試薬として技術目的には好ましくない、と
いうのも該酸はその水溶性のために、ジアステレオマー
の塩からＬないしＤ−３−クロル−２−ヒドロキシプロ
ピルメチルアンモニウムクロリドを遊離する際に得られ
る水溶液から多量の経費をともなって回収できるにすぎ
ない、更に収率が特に不可逆的副反応のために十分では
ないからである。

【０００７】欧州特許公開第３１２　　７２６号明細書
から置換されたチアゾリジン−４−カルボキシレートお
よび３−クロル−２−ヒドロキシプロピルトリメチルア
ンモニウムからなる光学的活性塩が公知である。該塩を
置換された光学的活性チアゾリジン−４−カルボン酸か
ら製造する、まずトリメチルアミンを用いてトリメチル
アンモニウム塩に転化し、引続きエピクロルヒドリンと
反応させる。生ずるジアステレオマーの塩の対は著しく
異なる溶解度を有するので、これを分別結晶化により分
離することができる。塩の対の酸分離によりＬ−（−）
−３−クロル−２−ヒドロキシトリメチルアンモニウム
クロリドを得ることができるが、これを３−シアノ化合
物におよび加水分解によりＬ−（−）−カルニチンに転
化することができる。

【０００８】この方法は、反応の際に所望のＬ−（−）
−３−クロル−２−ヒドロキシプロピルアンモニウムク
ロリドとならんで生ずる不所望のＤ−エナンチオマーが
ラセミ体と同様に陽イオン化目的に使用可能であるとい
う利点を有するにもかかわらず、実際には若干の欠点を
有する：トリメチルアミンとエピクロルヒドリンとの反
応は、それに結合したにおいの問題と高い毒性のために
、非常に高い技術的経費を要する、というのもこの系か
ら反応しない粗製物の残留を分離し、より安全な廃気物
処理を提供しなければならないからである。例えば水の
蒸溜のような必要な技術的処理のための経費は、エピク
ロルヒドリンを処理するために必要な安全対策も含めて
、Ｄ−エナンチオマーが利用しうる利益を著しく上回る
。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、カル
ニチン合成に必要な光学的活性の３−シアノ−２−ヒド
ロキシ−トリメチルアンモニウムクロリドの公知製造方
法の欠点を回避することであった。更に本発明の課題は
、簡単かつ経済的な方法で得られ、実際に光学的活性の
塩の陰イオンを損失せずに該塩の、すなわちＤ，Ｌ−３
−シアノ−２−ヒドロキシ−トリメチルアンモニウムの
陽イオンのラセミ分離に適した光学的活性の塩を提示す
ることであった。

【００１０】

【課題を解決するための手段】前記課題は、一般式（Ｉ
）：

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を
表し、Ｒ２とＲ３は同じかまたは異なっていてもよく、
水素原子、１個から８個のＣ−原子を有するアルキル基
、２個から８個のＣ−原子を有するアルケニル基、Ｃ５
−またはＣ６−シクロアルキル基、もしくはアリール基
を表すか、またはＲ２とＲ３はいっしょに４個から１１
個のＣ−原子を有するアルキレン基を形成し、Ａｃはア
シル基を表す）で示される光学的活性の塩により解決さ
れる。

【００１３】特に有利な塩は、Ｄ−（＋）−３−ホルミ
ル−２，２，５，５−テトラメチルチアゾリジン−４−
カルボキシレートおよびＬ−（−）−３−シアノ−２−
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムからなる塩
、ならびにＬ−（−）−３−ホルミル−２，２，５，５
−テトラメチルチアゾリジン−４−カルボキシレートお
よびＤ−（＋）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル
トリメチルアンモニウムからなる塩である。

【００１４】有利には、Ｒ２とＲ３は同じでありかつメ
チル基またはエチル基を表すかまたはＲ２とＲ３は一緒
にペンタメチレンを形成する。アシル基としてはたとえ
ばベンゾイル基、トシル基、ニトロフェニルスルホニル
基、アセチル基またはホルミル基が該当する。

【００１５】一般式（Ｉ）で示される本発明にもとづく
光学的活性の塩は、Ｄ，Ｌ−３−シアノ−２−ヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと一般
式（ＩＩ）：

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｃは請
求項１記載の意味を表す）で示される光学的活性酸とを
反応させ、および所望の場合は、ジアステレオマーの塩
の対と自体公知方法で分別結晶化により互いに分離する
ことにより製造することができる。

【００１８】一般式（ＩＩ）で示される純粋エナンチオ
マーのチアゾリジン−４−カルボン酸は自体公知方法（
ベルギー国特許第７３８　　５２０号明細書を参照）で
光学的活性のβ−メルカプト−α−アミノ酸およびアル
デヒドまたはケトンから引続くアシル化により得ること
ができる、光学的活性の酸として、たとえばＬ−システ
イン（Ｒ１＝Ｈ）またはＤ−ないしＬ−２−アミノ−３
−メチル−３−メルカプト酪酸（英国特許公開第５８５
４１３号明細書、西ドイツ国特許出願公開第２１３８１
２１号明細書参照）を使用することができる。

【００１９】本発明の方法において、まずＤ，Ｌ−カル
ニチンニトリルクロリドまたは他の光学的不活性酸のＤ
，Ｌ−カルニチンニトリル塩を自体公知方法でＤ，Ｌ−
カルニチンニトリルヒドロキシドに転化する、このため
特に陰イオン交換器または電気透析が適当である。生成
したＤ，Ｌ−カルニチンニトリルヒドロキシドを一般式
（ＩＩ）で示される当量の光学的活性の酸と反応させる
、その際光学的活性のカルボキシレート−反対イオンお
よびＤ，Ｌ−カルニチンニトリル陽イオンから一般式（
Ｉ）で示されるジアステレオマーの塩を生成する。反応
を有利には陽性の溶剤、特に水の存在下で実施する。 特に有利にはラセミ体のカルニチンニトリルヒドロキシ
ドを水相中に入れ、チアゾリジン−４−カルボン酸を中
和点まで加える。水の除去後ジアステレオマーの塩の対
混合物を分別結晶化により２組の塩の対中で有機溶剤か
ら分離することができる。

【００２０】本発明にもとづく方法の特に有利な点は、
有機溶剤中でそのつどのジアステレオマーの塩の対のか
なりの溶解度差を有し、したがって結晶および母液中で
適度の分離が可能であることである。一般にＬ−（−）
−カルニチンニトリルを有する式（ＩＩ）のＤ−酸から
なる塩は、ジアステレオマーのＤＤ−塩よりも難溶性で
あるかまたは更に実質的に難溶性である。これはＬＤ−
塩とＬＬ−塩の比に当然同じく適用され、したがって高
い光学的純度を有する母液からＬＬ−塩を単離すること
も可能である。

【００２１】ジアステレオマーの塩の対を分別結晶化す
るための溶剤として、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコール、特
に、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコール、（Ｃ３〜Ｃ７）−ケ
トン、たとえば特にアセトンおよびメチルイソブチルケ
トン（ＭＩＢＫ）、環式エーテル、例えばテトラヒドロ
フランおよびジオキサン、３個から７個のＣ−原子を有
するアルキレングリコールエーテル、特にエチレングリ
コールモノメチルエーテル、またはそのような溶剤の混
合物を使用する、有利な溶剤混合物は、ｎ−ブタノール
／アセトン、ｉ−ブタノール／アセトン、メチルイソブ
チルケトン／アセトン、ｎ−ブタノール／テトラヒドロ
フランまたはＭＩＢＫ／テトラヒドロフランの混合物で
ある。

【００２２】分別結晶化を有利には水不含の溶剤中で実
施する。塩の形成後、通常は存在する水をまず分別蒸溜
する、その際水を形成する溶剤、特に結晶化のために使
用するそのようなものと共沸混合物との併用が有利であ
る。難溶性の塩の対は有機溶剤から該溶剤の冷却の際に
、部分的にはすでに水の除去の際にも晶出する。

【００２３】光学的純度を高めるために、晶出し分離し
た塩の対を、有利にはアセトンまたはメチルイソブチル
ケトンを用いてなお洗浄し、および／または必要な場合
には再結晶化することができる。

【００２４】この方法で、高い光学的純度および高い収
率を生ずる塩の対を、通常のように非掌性の強酸、特に
無機酸、および有利には塩酸を用いて、非掌性酸の光学
的活性のカルニチンニトリル塩および使用される光学的
活性のチアゾリジン−４−カルボン酸中で分離する。本
発明にもとづく方法は、一般式（ＩＩ）にもとづく分離
酸がいかなる不可逆的副反応も開始せずおよび難水溶性
であり、その結果簡単な方法でごくわずかの抽出および
蒸溜経費で該酸を９５％をこえる収率で回収することが
できるという方法技術的に特にすぐれた点を提供する。 ラセミ体分離のための方法は高い空−時−収率により更
にすぐれている。

【００２５】晶出したＤＬ−ないしＬＤ−塩の対の光学
的に高く化学的に良好な純度により、ＬＤ−塩の対でな
いものを結晶化し分離するためにＬ−酸を使用すること
は有利な方法である。所望のＬ−カルニチンニトリルク
ロリドの単離を、塩酸を用いた母液の前記分離の後にア
ルコール／水混合物からの結晶化により実施する。

【００２６】Ｌ−カルニチンニトリルクロリドのＬ−カ
ルニチンへの転化を公知方法で濃塩酸を用いた塩化物の
加熱および生ずるＬ−カルニチンクロリドと陽イオン交
換体との反応により実施する。

【００２７】

【実施例】例１ Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリド１７８．７ｇ（１
．０モル）を水１ｌ中に溶かし、ＯＨ−形の強塩性樹脂
（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　　ＩＲＡ−４１０）を充填した
イオン交換塔（φ５５ｍｍ、長さ９０ｃｍ）の上に圧送
した。生じたＤ，Ｌ−カルニチンニトリルヒドロキシド
溶液をＤ−３−ホルミル−２，２，５，５−テトラメチ
ルチアゾリジン−４−カルボン酸２１７．３ｇ（１．０
モル）で撹拌して中和した。減圧下で水を蒸溜した。 なお熱した残留物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ
）２００ｍｌと撹拌し、残りの水を除去するために水分
離機を介して蒸留した。水をもはや蒸留しなくなった後
に、油状の結晶泥状物にアセトン４００ｍｌを加え還流
で３０分激しく撹拌した。懸濁液を２０℃に冷却し、沈
殿物を吸引濾過し、アセトンで後洗浄した。アセトン−
湿った塩の対を後洗浄のためにアセトン３００ｍｌ中で
懸濁させ、沸騰温度で３０分、および引続き２０℃でな
お２時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過しアセトンで洗浄
し、乾燥した：使用したＤ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸およびＬ−カルニチンニトリルヒドロキシドからな
り、［α］Ｄ２０＝＋３１．７゜（Ｃ＝１Ｈ２Ｏ）を有
する無色の塩の対（ＤＬ−塩の対）１２８．７ｇ（７１
．５％） 沸点∴１５８〜１６０℃ 元素分析　　計算値　　Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ　　に
関して　　　　　　　　　　Ｃ５３．４６　　Ｈ８．１
３　　Ｎ１１．６９　　Ｓ８．９２　　　　　　　　　
　実測値 　　　　　　　　　　Ｃ５３．２０　　Ｈ８．４０　　
Ｎ１１．５１　　Ｓ８．６３例２ 塩の対分離のために例１からなる塩の対を水２５０ｍｌ
中に撹拌して溶かし、溶液を１０℃に冷却し、該温度に
維持して濃塩酸３４．８ｇ（０．３５３モル）を滴加す
ることによりｐＨ値を２に調整した。添加終了後なお約
３０分撹拌し、析出した沈殿物を吸引濾過し、冷水で後
洗浄し乾燥した：［α］Ｄ２０＝５２．０゜（Ｃ＝１、
エタノール）を有する無色のＤ−（＋）−３−ホルミル
−２，２，５，５−テトラメチルチアゾリジン−４−カ
ルボン酸７２．６ｇ（９３．３％）水性濾液をＭＺＢＫ
４０ｍｌでそれぞれ３度抽出し、合した抽出物を乾燥す
るまで回転乾燥した：Ｄ−分離酸（回収率＝９６．８％
）２．７ｇ（３．５％）。

【００２８】抽出した水性濾液を回転乾燥し、アセトン
で浸漬し、吸引濾過し、乾燥した：［α］Ｄ２０＝−２
５．９゜（Ｃ＝１、水）を有する無色のＬ−カルニチン
ニトリルクロリド６２．７ｇ（９８％）。

【００２９】このＬ−カルニチンニトリル６２．５ｇ（
０．３５モル）を撹拌して濃塩酸１２０ｇ中に溶かし、
５０℃から８０℃に段階的に６時間加熱した、その際塩
化アンモニウムが析出した。夜通し放置した後懸濁液を
５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、冷却した濃ＨＣｌで後
洗浄した。濾液を最高７０℃、真空で十分に過剰の塩酸
から遊離した。固形物を有する油状の混合物としてＬ−
カルニチンクロリドが残留する場合は、該混合物をＬ−
カルニチンから遊離するために水約３００ｍｌ中に溶か
し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ　４１０／ＯＨ−形５
００ｍｌを充填したイオン交換塔の上に圧送した。生じ
た塩化物不含の溶液を真空で濃縮し乾燥した。わずかに
形成された残留物をｎ−ブタノール／アセトン混合物と
撹拌した。生じた粗い結晶状沈殿物を吸引濾過し、アセ
トンで洗浄し乾燥した：［α］Ｄ２０＝−３１．１゜（
Ｃ＝１、水）を有する無色のＬ−カルニチン　　５０．
６ｇ（９０％）。

【００３０】例３ Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリド１７８．７ｇ（１
モル）から例１と同様に製造したＤ，Ｌ−ＣＡＮ−ヒド
ロキシド溶液をＬ−３−ホルミル−２，２，５，５−テ
トラメチルチアゾリジン−４−カルボン酸　　２１５．
８ｇ（０．９９モル）でｐＨ＝６．８に調整し、回転蒸
発機中で濃縮した。なお加熱した残留物をＭＩＢＫ２０
０ｍｌと撹拌し水を除去するために減圧下で水分離機を
介して蒸留した。

【００３１】油状の結晶泥状物が得られ、これを沸騰温
度で０．５時間アセトン４００ｍｌと激しく撹拌した。 ２０℃で更に２時間撹拌後沈殿物を濾過しアセトンで洗
浄した。アセトン−湿った塩の対を引続きアセトン２５
０ｍｌ中で懸濁させ、３０分間で沸騰温度に加熱し２０
℃で２時間後撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、アセトン
で洗浄し乾燥した：無色の（ＬＤ）−塩の対１２９．２
ｇ（７１．８％）、［α］Ｄ２０＝−３５．２゜（Ｃ＝
１、水）沸点∴１５９〜１６１℃ 元素分析　　計算値　　Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓに対し
てＣ５３．４６　　Ｈ８．１３　　Ｎ１１．６９実測値 Ｃ５３．２１　　Ｈ８．３４　　Ｎ１１．７５例４ 例３からなる（ＬＤ）−塩の対１２６ｇ（０．３５モル
）を水２００ｍｌ中に溶かし、１０〜１５℃で３７％の
塩酸３４．８ｇ（０．３５３モル）を撹拌して加え、ｐ
Ｈ＝２．０に調整した。析出したＬ−３−ホルミル−２
，２，５，５−チアゾリジン−４−カルボン酸を吸引濾
過し、水で洗浄し乾燥した：［α］Ｄ２０＝−５２．０
゜（Ｃ＝１、エタノール）を有する無色のＬ−分離酸７
１．０ｇ（９３．４％）。

【００３２】濾液をＭＩＢＫ５０ｍｌでそれぞれ３度抽
出し、合した抽出物を乾燥するまで回転し、乾燥させた
：分離酸（回収率９６．９％）２．７ｇ（３．５％）。

【００３３】抽出した水性濾液と回転乾燥し、アセトン
で浸漬し、乾燥させた：［α］Ｄ２０＝＋２５．８゜（
Ｃ＝１、水）を有する無色のＤ−カルニチンニトリルク
ロリド６１．２ｇ（９７．９％）。

【００３４】例５ ラセミ化合物分離の母液および例３からの（ＬＤ）−塩
の対後処理物を合し、まず常圧で、蒸溜の終了に比して
減圧で、アセトンを蒸溜した。２０℃に冷却後、黄色の
溶液を水４５０ｍｌで撹拌した。２相混合物から黄色に
着色したＭＩＢＫ相を分離した。水相を残りのＭＺＢＫ
を除去するために部分的真空で蒸溜した。引続き水性母
液を冷却し、溶液に内部温度１０〜１５℃で撹拌および
冷却して濃塩酸６２ｇ（０．６２８モル）を加えｐＨ＝
２．０に調整した。

【００３５】その後１０℃でなお３０分撹拌し、析出し
たＬ−分離酸を吸引濾過し、水で洗浄し乾燥させた：［
α］Ｄ２０＝５１．７゜（Ｃ＝１、エタノール）を有す
る無色のＬ−３−ホルミル−２，２，５，５−テトラメ
チルチアゾリジン−４−カルボン酸１３１．０ｇ（９４
．１％）。

【００３６】濾液をＭＩＢＫ５０ｍｌで３度抽出し、合
した有機相を濃縮し乾燥した：Ｌ−分離酸（回収率＝９
６．５％）３．４ｇ（２．４％）。

【００３７】水溶液をなお良好な撹拌可能な結晶泥状物
にまで濃縮し、ｎ−ブタノール１５０ｍｌを加え、減圧
下で完全に水を除去するために水分離機を介して蒸溜し
た。得られた懸濁液を沸騰温度で水１０容量％を有する
メタノール３００ｍｌと混合した。室温に冷却後なお１
時間後撹拌した。析出した沈殿物を吸引濾過し、メタノ
ールで洗浄し、乾燥した。

【００３８】［α］Ｄ２０＝−２５．９゜（Ｃ＝１、水
）を有するＬ−カルニチンニトリルクロリド（使用した
Ｄ，Ｌ−化合物に対して３５％）６２．８ｇ。

【００３９】そのように得られたＬ−カルニチンニトリ
ルクロリド６０．８ｇ（０．３４モル）を３７％の塩酸
１０８ｇで例２におけるように鹸化し、後処理した：［
α］Ｄ２０＝−３０．８゜（Ｃ＝１、水）を有するＬ−
カルニチン５０．４ｇ（９１．９％）、ＨＰＬＣ＞９９
％。

【００４０】例６ 例１と同様にＤ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリド６０
．７ｇから製造したＤ，Ｌ−カルニチンニトリルヒドロ
キシド溶液をＬ−（−）−３−ホルミル−２，２−ペン
タメチレンチアゾリジン−４−カルボン酸７８．５ｇ（
０．３４モル）を用いてｐＨ＝６．０に調整し、回転蒸
発機で濃縮した。残留物をｎ−ブタノール６１０ｍｌと
撹拌し、水を除去するために水分離器を介して蒸溜した
。２０℃に冷却後、なお２時間撹拌し、引続き晶出した
、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸およびＤ−カルニ
チンニトリルヒドロキシドからなるＬＤ−塩の対を濾過
し乾燥させた：収量３８．６ｇ（６１．１％）。

【００４１】ＬＤ−塩の対３３．４ｇをｎ−ブタノール
／アセトン１３０ｍｌから再結晶させ、乾燥後得られた
２６．３ｇを例２に記載されるように分離した。水性母
液を抽出せずにＬ−（−）−３−ホルミル−２，２−ペ
ンタメチレンチアゾリジン−４−カルボン酸１６．２ｇ
（９９％）を回収した。水性濾液を濃縮し、乾燥した：
［α］Ｄ２０＝＋２２．１゜（Ｃ＝１、水）を有するＤ
−カルニチンニトリルクロリド（４６．７％ｄ．Ｔｈ）
１２．３ｇ（９７．２％）ラセミ化合物分離の母液およ
び塩の対の再結晶を合して蒸発させた。残留した固形物
を水２８０ｍｌ中に溶かし０℃で濃塩酸５０ｇを加えた
。 析出したＬ−チアゾリジンカルボン酸を吸引濾過し、乾
燥した：５６．３ｇ（９６．２％）。水性濾液を蒸発し
結晶状残留物を水性メタノールから再結晶させた：［α
］Ｄ２０＝−１０．９゜（Ｃ＝１、水）を有するＬ−カ
ルニチンニトリルクロリド２７．３４ｇ（９０％）。 ２６．５ｇを更に再結晶化し、［α］Ｄ２０＝−２２．
９゜（Ｃ＝１、水）を有するＬ−カルニチンニトリルク
ロリド１１．８８ｇ（４０．４％ｄ．Ｔｈ）を生じた。

【００４２】例７ 例１に記載したように、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリルク
ロリド（含量９６．８％）５５．４ｋｇを水３００ｌ中
に溶かし、イオン交換塔（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−
４１６　　４００ｌ、ＯＨ−形）で水酸化物の形に転化
した。Ｄ−３−ホルミル−２，２，５，５−テトラメチ
ルチアゾリジン−４−カルボン酸６８．３ｋｇで中和後
、減圧下で水を蒸溜した。ＭＩＢＫ６０ｌを添加後、水
分離器で共沸混合物蒸溜により残りの量の水を除去した
。引続きＤＬ−塩の対結晶化のためにアセトン１２０ｌ
を加え０．５時間加熱した。室温に冷却後、ＤＬ−塩の
対を遠心分離機にかけ、遠心分離機でアセトン３０ｌで
それぞれ３度洗浄し乾燥した：ＤＬ−塩の対４０．６ｋ
ｇ（７５．３％ｄ．Ｔｈ．）、これを例２に記載のよう
に分離するために水７５ｌに溶かし、１０℃で濃塩酸９
７ｌを加えた。析出したＤ−チアゾリジンカルボン酸を
遠心分離機にかけ、水で洗浄し、湿った状態で（３０．
１ｋｇ）分離過程にもどした（回収率９４％）。水性濾
液をＭＩＢＫ１５ｌで２度抽出した。合した抽出物から
残りの分離試薬（２．５％）を回収した。

【００４３】Ｌ−カルニチンニトリルクロリドを有する
水性の母液（試料を蒸発および乾燥し、［α］Ｄ２０＝
−２５．９゜：Ｃ＝１、Ｈ２Ｏを生じた）を濃縮し、濃
塩酸３２．９ｌと混合し、例２に記載のように鹸化しＬ
−カルニチンクロリドを生成した。該化合物を引続きイ
オン交換塔（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ−４１６）で
反応させベタインを生じた。［α］Ｄ２０＝−３０．７
゜およびＨＰＬＣ含量＞９９％を有する無色のＬ−カル
ニチン（Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリドに対して
３２％）１５．９ｋｇを単離した。

【００４４】例８ 例１に記載されるようにＤ，Ｌ−カルニチンニトリルク
ロリド（含量９５．０％）５６．３ｋｇを水３００ｌ中
に溶かしイオン交換塔（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ−
４１６、ＯＨ−形）で水酸化物の形に転化した。Ｌ−３
−ホルミル−２，２，５，５−テトラメチルチアゾリジ
ン−４−カルボン酸６８．０ｋｇで中和した後、減圧下
で水を蒸溜した。ＭＩＢＫ６０ｌの添加後水分離機で共
沸混合物の蒸溜により残りの量の水を除去した。引続き
Ｌ，Ｄ塩の対を結晶化するためにアセトン１２０ｌを加
え、０．５時間加熱した。室温に冷却後、ＬＤ塩の対を
遠心分離機にかけ、遠心分離機上でアセトン３０ｌでそ
れぞれ３度洗浄し乾燥させた：ＬＤ−塩の対３７．０ｋ
ｇ（６９．４％ｄ．Ｔｈ．）、これを例４に記載したよ
うに分離するために水７５ｌに溶かし、１０℃で濃塩酸
８．２ｌを加えた。析出したＬ−チアゾリジンカルボン
酸を遠心分離機にかけ、水で洗浄しおよび湿った状態で
（２５．９ｋｇ）分離過程にもどした。

【００４５】例５に記載のようにラセミ化合物分離の母
液およびアセトン洗浄液を合しアセトンを蒸溜分離した
。引続き水１３０ｌを加え相を分離した。水相をＡ−炭
処理後、蒸溜氏１０℃に冷却し濃塩酸１５．９ｌでｐＨ
２に調整した。析出したＬ−チアゾリジンカルボン酸を
遠心分離し、水で洗浄し湿った状態で（５９．５ｋｇ）
分離過程にもどした。

【００４６】母液をＭＩＢＫで３回析出後（残りの塩酸
を回収し）十分に蒸発させ、メタノール９０ｌを加え還
流下で３０分加熱した。室温に冷却後、湿ったＬ−カル
ニチンニトリルクロリド（［α］Ｄ２０＝−２２．９゜
）２７．７ｋｇを単離し、これを更に洗浄するためにメ
タノール４０ｌで３０分間加熱した。濾液、メタノール
２０ｌで洗浄および乾燥後、［α］Ｄ２０＝−２５．６
゜（Ｃ＝１、水）：ＨＰＬＣ含量＞９９．９％を有する
１８．２ｋｇ（Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリドに
対して３４％）を得た。

【００４７】Ｌ−カルニチンニトリルクロリド単離の母
液を合し、結晶を形成するまで蒸発した。室温に冷却後
Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリド（［α］Ｄ２０＝
−３．０゜）１０．８ｋｇを単離し、分離過程にもどし
た。Ｌ−カルニチンニトリルクロリド１３．５ｋｇを濃
塩酸２２ｌ中に溶かし、例２に記載のように加水分解し
てＬ−カルニチンクロリドを生じた。該化合物を引続き
強塩基性イオン交換塔（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ−
４１６）で反応させてベタインを生じた。相当する後処
理の後、［α］Ｄ２０＝−３０．８゜およびＨＰＬＣ含
量９９．７％を有する無色のＬ−カルニチン１１．１ｋ
ｇを単離した。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を表し、Ｒ２と
   Ｒ３は同じかまたは異なっていてもよく、水素原子、１
   個から８個のＣ−原子を有するアルキル基、２個から８
   個のＣ−原子を有するアルケニル基、Ｃ５−またはＣ６
   −シクロアルキル基、もしくはアリール基を表すか、ま
   たはＲ２とＲ３はいっしょに４個から１１個のＣ−原子
   を有するアルキレン基を形成し、Ａｃはアシル基を表す
   ）で示される置換されたチアゾリジン−４−カルボキシ
   レートおよび３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリ
   メチルアンモニウムからなる光学的活性塩。
2. 【請求項２】　　Ｄ−（＋）−３−ホルミル−２，２，
   ５，５−テトラメチル−チアゾリジン−４−カルボキシ
   レートおよびＬ−（−）−３−シアノ−２−ヒドロキシ
   プロピルトレメチルアンモニウムからなる塩。
3. 【請求項３】　　Ｌ−（−）−３−ホルミル−２，２，
   ５，５−テトラメチル−チアゾリジン−４−カルボキシ
   レートおよびＤ−（＋）−３−シアノ−２−ヒドロキシ
   プロピルトリメチルアンモニウムからなる塩。
4. 【請求項４】　　請求項１記載の光学的活性塩を製造す
   る方法において、Ｄ，Ｌ−３−シアノ−２−ヒドロキシ
   プロピルトリメチルアンモニウムヒドロキシドを、一般
   式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＡｃは請求項１に記載
   のものを表す）で示される光学的活性の酸と反応させ、
   かつ所望の場合は、ジアステレオマーの塩の対を自体公
   知方法で分別結晶化により互いに分離することを特徴と
   する光学的に活性の塩を製造する方法。
5. 【請求項５】　　反応を水の存在下でかつ分別結晶化を
   （Ｃ１〜Ｃ６）−アルコール、（Ｃ３〜Ｃ７）−ケトン
   、環式エーテル、、３個から７個のＣ−原子を有するア
   ルキレングリコールエーテルの系列からなる有利には水
   不含の有機溶剤またはそのような溶剤の混合物中で実施
   する請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】　　請求項１から３までのいずれか１項記
   載の光学的活性の塩を使用し、その際、陰イオンが非掌
   性でありかつ有利には塩化物であることを特徴とする、
   光学的活性３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメ
   チルアンモニウム塩の製造方法。