JPH04227264A - コラーゲン構造体 - Google Patents
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- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61L27/507—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials for artificial blood vessels
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はコラーゲン構造体、並び
にこのような構造体の製造方法及び使用方法に関する。 本発明は更に、特性の改善された組織等価物、並びにこ
のような組織等価物の製造方法及び使用方法に関する。 本発明は更に、高濃度のコラーゲン溶液の製造方法に関
する。
にこのような構造体の製造方法及び使用方法に関する。 本発明は更に、特性の改善された組織等価物、並びにこ
のような組織等価物の製造方法及び使用方法に関する。 本発明は更に、高濃度のコラーゲン溶液の製造方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】コラーゲンは通常、細胞外マトリックス
の主要タンパク質成分として検出されている。哺乳動物
では、コラーゲンは時折体の総タンパク質の６０％を占
めている。コラーゲンは皮膚、腱、骨及び歯の有機物の
大半を含んでおり、また他の大半の体の構造部分では線
維封入体として生じている。コラーゲンは、一部には潜
在抗原決定基が螺旋構造によりマスキングされているた
めに、比較的弱い免疫原である。この螺旋構造により、
コラーゲンは耐タンパク加水分解性も有する。コラーゲ
ンは細胞付着のための天然物質であり、また筋骨格系の
主要な耐引張荷重成分である。
の主要タンパク質成分として検出されている。哺乳動物
では、コラーゲンは時折体の総タンパク質の６０％を占
めている。コラーゲンは皮膚、腱、骨及び歯の有機物の
大半を含んでおり、また他の大半の体の構造部分では線
維封入体として生じている。コラーゲンは、一部には潜
在抗原決定基が螺旋構造によりマスキングされているた
めに、比較的弱い免疫原である。この螺旋構造により、
コラーゲンは耐タンパク加水分解性も有する。コラーゲ
ンは細胞付着のための天然物質であり、また筋骨格系の
主要な耐引張荷重成分である。
【０００３】前述した特性のために、コラーゲンは細胞
増殖支持体としての移植可能な人工器官の製造、及び生
組織等価物の製造に適用される。このような用途のため
のコラーゲン構造体、例えば研究開発、組織及び器官の
修復及び／又は交換に使用される構造体の開発のために
多くの研究が行われた。コラーゲンはこのようなコラー
ゲン構造体の主要タンパク質成分である。
増殖支持体としての移植可能な人工器官の製造、及び生
組織等価物の製造に適用される。このような用途のため
のコラーゲン構造体、例えば研究開発、組織及び器官の
修復及び／又は交換に使用される構造体の開発のために
多くの研究が行われた。コラーゲンはこのようなコラー
ゲン構造体の主要タンパク質成分である。
【０００４】注入可能なペースト、生組織等価物、膜、
スポンジ等のような構造体内でコラーゲンを組織化する
ための多くの方法が知られている。これらの方法は、例
えば米国特許第４，２５２，７５９号、米国特許第４，
７８７，９００号、米国特許第４，３１９，３６３号及
び米国特許第３，４２５，４１８号に記載の如き注入可
能なペースト及び人工血管用コラーゲン原線維の形成、
例えば米国特許第３，０１４，０２４号に記載の如きコ
ラーゲン膜の形成、並びに例えば米国特許第４，３２０
，２０１号に記載の如きスポンジの形成を含んでいる。
スポンジ等のような構造体内でコラーゲンを組織化する
ための多くの方法が知られている。これらの方法は、例
えば米国特許第４，２５２，７５９号、米国特許第４，
７８７，９００号、米国特許第４，３１９，３６３号及
び米国特許第３，４２５，４１８号に記載の如き注入可
能なペースト及び人工血管用コラーゲン原線維の形成、
例えば米国特許第３，０１４，０２４号に記載の如きコ
ラーゲン膜の形成、並びに例えば米国特許第４，３２０
，２０１号に記載の如きスポンジの形成を含んでいる。
【０００５】コラーゲン構造体の他の形成方法は、収縮
剤（例えば線維芽細胞、平滑筋細胞又は血小板）により
コラーゲンゲルを収縮させて、生組織等価物を形成する
ことである。このような組織等価物は米国特許第４，４
８５，０９６号、米国特許第４，４８５，０９７号、米
国特許第４，５３９，７１６号、米国特許第４，５４６
，５００号、米国特許第４，６０４，３４６号、米国特
許第４，８３５，１０２号、米国特許第４，８３７，３
７９号及び１９８８年９月３０日出願の同時係属出願第
０７／２５２，２４９号に開示されている。これらの特
許全ては参照によって本明細書の一部を構成するもので
ある（以後まとめて“特許”と称する）。これらの組織
等価物は、以下のものに限定はされないが、上皮組織及
び結合組織（例えば皮膚、軟骨、骨、血管）の等価物を
含んでおり、また生細胞及び細胞外マトリックス分子、
主にコラーゲンを含み、場合によっては通常正常組織で
検出されない成分を備え得る。このような組織等価物は
、研究開発、組織及び器官の交換及び試験への適用を含
む広範な用途を有する。
剤（例えば線維芽細胞、平滑筋細胞又は血小板）により
コラーゲンゲルを収縮させて、生組織等価物を形成する
ことである。このような組織等価物は米国特許第４，４
８５，０９６号、米国特許第４，４８５，０９７号、米
国特許第４，５３９，７１６号、米国特許第４，５４６
，５００号、米国特許第４，６０４，３４６号、米国特
許第４，８３５，１０２号、米国特許第４，８３７，３
７９号及び１９８８年９月３０日出願の同時係属出願第
０７／２５２，２４９号に開示されている。これらの特
許全ては参照によって本明細書の一部を構成するもので
ある（以後まとめて“特許”と称する）。これらの組織
等価物は、以下のものに限定はされないが、上皮組織及
び結合組織（例えば皮膚、軟骨、骨、血管）の等価物を
含んでおり、また生細胞及び細胞外マトリックス分子、
主にコラーゲンを含み、場合によっては通常正常組織で
検出されない成分を備え得る。このような組織等価物は
、研究開発、組織及び器官の交換及び試験への適用を含
む広範な用途を有する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】これらの公知の方法で
は、コラーゲン構造体を、自然乾燥又は中和により、約
５〜１０ｍｇ／ｍｌと比較的希薄なコラーゲン溶液から
組織化する。このような方法で製造されるコラーゲン構
造体は通常、コラーゲン密度が小さく、またコラーゲン
／コラーゲン相互作用が小さい。これらの特性はこのよ
うな構造体の構造完全性（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉ
ｎｔｅｇｒｉｔｙ）を低下させる傾向にある。更には、
多くの公知のコラーゲン構造体製造方法はまた、所望の
形状の構造体を形成するには、可撓性が欠如し且つ可撓
性調節の程度において欠点をもつ。
は、コラーゲン構造体を、自然乾燥又は中和により、約
５〜１０ｍｇ／ｍｌと比較的希薄なコラーゲン溶液から
組織化する。このような方法で製造されるコラーゲン構
造体は通常、コラーゲン密度が小さく、またコラーゲン
／コラーゲン相互作用が小さい。これらの特性はこのよ
うな構造体の構造完全性（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉ
ｎｔｅｇｒｉｔｙ）を低下させる傾向にある。更には、
多くの公知のコラーゲン構造体製造方法はまた、所望の
形状の構造体を形成するには、可撓性が欠如し且つ可撓
性調節の程度において欠点をもつ。
【０００７】特にかなりの機械的操作、引張応力又は脈
動応力を必要とする用途では、このような構造体の強度
が、取扱いを簡単にし、また耐久性を提供するのに十分
であることが強く所望される。従って、ｉｎ ｖｉｖ
ｏで検出された構造体により類似しているより稠密な原
線維構造を有するコラーゲン構造体を形成することが望
まれる。ｉｎ ｖｉｖｏコラーゲンが高濃度の溶液か
ら組織化されると考えられる。従って、改良されたコラ
ーゲン構造体及びこのような構造体の製造方法が探求さ
れている。
動応力を必要とする用途では、このような構造体の強度
が、取扱いを簡単にし、また耐久性を提供するのに十分
であることが強く所望される。従って、ｉｎ ｖｉｖ
ｏで検出された構造体により類似しているより稠密な原
線維構造を有するコラーゲン構造体を形成することが望
まれる。ｉｎ ｖｉｖｏコラーゲンが高濃度の溶液か
ら組織化されると考えられる。従って、改良されたコラ
ーゲン構造体及びこのような構造体の製造方法が探求さ
れている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】発明の概要本発明はコラ
ーゲン構造体及びこのようなコラーゲン構造体の製造方
法を提供する。本発明のコラーゲン構造体は特性が改善
され、例えば強度が増大し、稠密な原線維構造体はｉｎ
ｖｉｖｏで検出されたものにより類似している。
ーゲン構造体及びこのようなコラーゲン構造体の製造方
法を提供する。本発明のコラーゲン構造体は特性が改善
され、例えば強度が増大し、稠密な原線維構造体はｉｎ
ｖｉｖｏで検出されたものにより類似している。
【０００９】予想外にも、コラーゲン溶液と透過性部材
との境界面に、コラーゲン構造体を形成することができ
ることを発見した。この透過性部材は、コラーゲン溶液
から溶媒を選択的に物質移動させる薬剤と接触している
。例えば水溶液中ではこの薬剤は通常コラーゲン溶液よ
り浸透圧が高くなっている。分かり易くするために、こ
のような薬剤を以後“濃縮剤”と称する。理論に拘束さ
れることは望まないが、水溶液中では、透過性部材での
浸透勾配の進展によりコラーゲン濃縮物として構造体が
形成されると考えられる。
との境界面に、コラーゲン構造体を形成することができ
ることを発見した。この透過性部材は、コラーゲン溶液
から溶媒を選択的に物質移動させる薬剤と接触している
。例えば水溶液中ではこの薬剤は通常コラーゲン溶液よ
り浸透圧が高くなっている。分かり易くするために、こ
のような薬剤を以後“濃縮剤”と称する。理論に拘束さ
れることは望まないが、水溶液中では、透過性部材での
浸透勾配の進展によりコラーゲン濃縮物として構造体が
形成されると考えられる。
【００１０】本発明のコラーゲンを含んでいる構造体の
好ましい形成方法の１つは、 （ａ）濃縮剤に接触している透過性部材に隣接して、コ
ラーゲンを含んでいる溶液を供給し、 （ｂ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなる。
好ましい形成方法の１つは、 （ａ）濃縮剤に接触している透過性部材に隣接して、コ
ラーゲンを含んでいる溶液を供給し、 （ｂ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなる。
【００１１】前述した方法により製造された構造体は、
用途によっては構造完全性が十分であり得るが、本発明
の重要な態様は、高濃度のコラーゲン構造体中に原線維
（ｆｉｂｒｉｌｓ）を形成することである。
用途によっては構造完全性が十分であり得るが、本発明
の重要な態様は、高濃度のコラーゲン構造体中に原線維
（ｆｉｂｒｉｌｓ）を形成することである。
【００１２】従って、他の好ましい実施態様では、前述
した方法は、原線維をコラーゲン構造体に形成させる他
の段階を含んでいる。このような原線維はコラーゲン構
造体が透過性部材に形成されるときに形成され得るか、
又は高濃度の構造体中に形成され得る。コラーゲン構造
体のコラーゲン濃度が約５０〜１００ｍｇ／ｍｌに達し
た後に原線維を形成させると、従来よりもｉｎ ｖｉ
ｖｏで検出されたものに類似しているコラーゲンの原線
維組織化を有する構造体が得られると考えられる。原線
維の形成は濃縮剤のイオン強度、ｐＨ若しくは温度を増
して又はこれらを組み合わせて行われる。
した方法は、原線維をコラーゲン構造体に形成させる他
の段階を含んでいる。このような原線維はコラーゲン構
造体が透過性部材に形成されるときに形成され得るか、
又は高濃度の構造体中に形成され得る。コラーゲン構造
体のコラーゲン濃度が約５０〜１００ｍｇ／ｍｌに達し
た後に原線維を形成させると、従来よりもｉｎ ｖｉ
ｖｏで検出されたものに類似しているコラーゲンの原線
維組織化を有する構造体が得られると考えられる。原線
維の形成は濃縮剤のイオン強度、ｐＨ若しくは温度を増
して又はこれらを組み合わせて行われる。
【００１３】ｉｎ ｖｉｖｏで検出されたものにより
類似している稠密な原線維構造体を形成させ得る、（約
１００ｍｇ／ｍｌの）高濃度のコラーゲン構造体溶液が
本発明の方法により得られる。本発明の原線維コラーゲ
ン構造体の形成が、他の公知のコラーゲン構造体の製造
方法より、コラーゲンのｉｎ ｖｉｖｏ組織化方法に
類似していると思われる。明らかに、コラーゲンはｉｎ
ｖｉｔｒｏでの取扱いが非常に困難な高濃度のコラ
ーゲン溶液からｉｎ ｖｉｖｏで組織化される。従っ
て、本発明は更に、 （ａ）コラーゲン溶液を、コラーゲンの濃縮剤と接触し
ている透過性部材と接触させ、 （ｂ）コラーゲン溶液の濃度が約５０〜１００ｍｇ／ｍ
ｌに達し得るのに十分な条件下で、コラーゲン溶液及び
濃縮剤を維持することからなるコラーゲン溶液の濃縮方
法を提供する。約５０〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度が好ま
しい範囲ではあるが、これより高濃度のコラーゲン溶液
も、低濃度のコラーゲン溶液も、用途によっては有用で
あると予想される。
類似している稠密な原線維構造体を形成させ得る、（約
１００ｍｇ／ｍｌの）高濃度のコラーゲン構造体溶液が
本発明の方法により得られる。本発明の原線維コラーゲ
ン構造体の形成が、他の公知のコラーゲン構造体の製造
方法より、コラーゲンのｉｎ ｖｉｖｏ組織化方法に
類似していると思われる。明らかに、コラーゲンはｉｎ
ｖｉｔｒｏでの取扱いが非常に困難な高濃度のコラ
ーゲン溶液からｉｎ ｖｉｖｏで組織化される。従っ
て、本発明は更に、 （ａ）コラーゲン溶液を、コラーゲンの濃縮剤と接触し
ている透過性部材と接触させ、 （ｂ）コラーゲン溶液の濃度が約５０〜１００ｍｇ／ｍ
ｌに達し得るのに十分な条件下で、コラーゲン溶液及び
濃縮剤を維持することからなるコラーゲン溶液の濃縮方
法を提供する。約５０〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度が好ま
しい範囲ではあるが、これより高濃度のコラーゲン溶液
も、低濃度のコラーゲン溶液も、用途によっては有用で
あると予想される。
【００１４】本発明のコラーゲン構造体の形状は一部、
透過性部材により決定される。好ましい実施態様では、
内室と外室とを有し、内室と外室との間の境界面が管状
透過性部材を含んでいる装置を使用して管状コラーゲン
構造体を形成する。本方法は （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む溶液を外室に
供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、及び （ｃ）透過性部材に管状コラーゲン構造体を形成させ得
るのに十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及
び濃縮剤を維持するという段階からなる。
透過性部材により決定される。好ましい実施態様では、
内室と外室とを有し、内室と外室との間の境界面が管状
透過性部材を含んでいる装置を使用して管状コラーゲン
構造体を形成する。本方法は （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む溶液を外室に
供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、及び （ｃ）透過性部材に管状コラーゲン構造体を形成させ得
るのに十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及
び濃縮剤を維持するという段階からなる。
【００１５】本発明の方法を好適に停止、再開させるこ
とができる。従って、本発明により多層コラーゲン構造
体も得られる。このような構造体の形状は所望される任
意の形状でよく、平坦な構造体及び管状の構造体が好ま
しい。他の好ましい実施態様では、内室と外室とを有し
、内室と外室との間の境界面が管状透過性部材を含んで
いる装置を使用して多層管状構造体を製造する。この方
法は、 （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む第１の溶液を
外室に供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、 （ｃ）透過性部材に管状コラーゲン構造体を形成させ得
るのに十分な条件下で、第１のコラーゲン溶液、透過性
部材及び濃縮剤を維持し、 （ｄ）第１のコラーゲン溶液をコラーゲンを含む第２の
溶液と交換し、 （ｅ）第１の管状構造体の外側に向かって第２の管状構
造体を形成させ得るのに十分な条件下で、第２のコラー
ゲン溶液、透過性部材及び濃縮剤を維持し、並びに（ｆ
）管状コラーゲン構造体の層を付加したければ、段階（
ｄ）及び（ｅ）を繰り返すという段階からなる。
とができる。従って、本発明により多層コラーゲン構造
体も得られる。このような構造体の形状は所望される任
意の形状でよく、平坦な構造体及び管状の構造体が好ま
しい。他の好ましい実施態様では、内室と外室とを有し
、内室と外室との間の境界面が管状透過性部材を含んで
いる装置を使用して多層管状構造体を製造する。この方
法は、 （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む第１の溶液を
外室に供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、 （ｃ）透過性部材に管状コラーゲン構造体を形成させ得
るのに十分な条件下で、第１のコラーゲン溶液、透過性
部材及び濃縮剤を維持し、 （ｄ）第１のコラーゲン溶液をコラーゲンを含む第２の
溶液と交換し、 （ｅ）第１の管状構造体の外側に向かって第２の管状構
造体を形成させ得るのに十分な条件下で、第２のコラー
ゲン溶液、透過性部材及び濃縮剤を維持し、並びに（ｆ
）管状コラーゲン構造体の層を付加したければ、段階（
ｄ）及び（ｅ）を繰り返すという段階からなる。
【００１６】この方法は、所望とあれば、コラーゲン混
合物を完全に変えて、層毎に組成の異なるコラーゲン構
造体を製造する可能性を考慮に入れている。例えば脈管
形成因子、抗炎剤、化学走化剤又はコラゲナーゼ阻害剤
を含んでいる、厚さの調整できる層を、本発明の多層構
造体内に容易に組み込み得る。
合物を完全に変えて、層毎に組成の異なるコラーゲン構
造体を製造する可能性を考慮に入れている。例えば脈管
形成因子、抗炎剤、化学走化剤又はコラゲナーゼ阻害剤
を含んでいる、厚さの調整できる層を、本発明の多層構
造体内に容易に組み込み得る。
【００１７】本発明により提供される特に好ましいコラ
ーゲン構造体は、組織が異なり、また“特許”に開示さ
れている組織等価物に比べて利点のある生組織等価物を
含んでいる。以後、本明細書に記載の如きコラーゲン構
造体から製造した組織等価物を単に本発明を説明するた
めに使用する。この組織等価物は本発明を何等制限する
ものではない。
ーゲン構造体は、組織が異なり、また“特許”に開示さ
れている組織等価物に比べて利点のある生組織等価物を
含んでいる。以後、本明細書に記載の如きコラーゲン構
造体から製造した組織等価物を単に本発明を説明するた
めに使用する。この組織等価物は本発明を何等制限する
ものではない。
【００１８】“特許”に基づく組織等価物の製造では、
短く細い原線維を製造するためのコラーゲンゲルを収縮
剤により収縮させて濃縮する。得られる組織等価物は本
発明の組織等価物に比べてコラーゲン密度が小さく、ま
たコラーゲン／コラーゲン相互作用も小さい。
短く細い原線維を製造するためのコラーゲンゲルを収縮
剤により収縮させて濃縮する。得られる組織等価物は本
発明の組織等価物に比べてコラーゲン密度が小さく、ま
たコラーゲン／コラーゲン相互作用も小さい。
【００１９】“特許”に基づいて製造された組織等価物
を多くの用途で使用することができるが、用途によって
は強度の増した組織等価物を使用するのが好ましい。従
って、高濃度のコラーゲン溶液から形成されたコラーゲ
ン構造体を使用して製造される、強度の改善された本発
明の組織等価物は、用途によって、例えば組織等価物が
引張応力又は脈動応力を受ける場合に好ましい。
を多くの用途で使用することができるが、用途によって
は強度の増した組織等価物を使用するのが好ましい。従
って、高濃度のコラーゲン溶液から形成されたコラーゲ
ン構造体を使用して製造される、強度の改善された本発
明の組織等価物は、用途によって、例えば組織等価物が
引張応力又は脈動応力を受ける場合に好ましい。
【００２０】本明細書に記載の如き組織等価物を製造す
るために使用する材料は、フィブリノゲン、フィブリノ
ゲンからフィブリンを生成させるトロンビンのような薬
剤、フィブリン、フィブリノゲン及びコラーゲンを架橋
させる第ＸＩＩＩ因子のような薬剤、１種以上の収縮剤
、生細胞、栄養培地及び添加剤を任意で含み得る。
るために使用する材料は、フィブリノゲン、フィブリノ
ゲンからフィブリンを生成させるトロンビンのような薬
剤、フィブリン、フィブリノゲン及びコラーゲンを架橋
させる第ＸＩＩＩ因子のような薬剤、１種以上の収縮剤
、生細胞、栄養培地及び添加剤を任意で含み得る。
【００２１】本発明で使用する装置の形状は、製造する
コラーゲン構造体の型、及びこのコラーゲン構造体の使
用目的に依存している。
コラーゲン構造体の型、及びこのコラーゲン構造体の使
用目的に依存している。
【００２２】本発明に基づいて製造される組織等価物は
一般に、平坦なシート、中空管又は中空管網に成形され
る。しかしながら、これらの組織等価物を所望の任意の
形状に成形することができる。例えば本発明のある実施
態様では、組織等価物の自然な形状を変えることが所望
される。例えば皮膚組織等価物をシートというよりむし
ろ円筒に成形してもよい。また血管組織等価物の層を天
然の血管とは逆の順番の層となるように形成してもよい
。
一般に、平坦なシート、中空管又は中空管網に成形され
る。しかしながら、これらの組織等価物を所望の任意の
形状に成形することができる。例えば本発明のある実施
態様では、組織等価物の自然な形状を変えることが所望
される。例えば皮膚組織等価物をシートというよりむし
ろ円筒に成形してもよい。また血管組織等価物の層を天
然の血管とは逆の順番の層となるように形成してもよい
。
【００２３】本発明のコラーゲン構造体を使用して形成
される生組織等価物は、“特許”に開示されている方法
とは異なる方法で形成されるが、層状組織等価物を形成
して、このような組織等価物用の細胞を供給し及び“特
許”に開示されている装置を用いるという一般的方法は
、本発明を実施するのに有用である。例えば、コラーゲ
ンゲル及び培養された血管細胞を使用して製造された多
層管からなるヒト血管組織等価物は、米国特許出願第４
，５３９，７１６号及び米国特許出願第４，５４６，５
００号に開示されており、これらの明細書に記載されて
いる方法は一般に、本発明の方法に適用される。
される生組織等価物は、“特許”に開示されている方法
とは異なる方法で形成されるが、層状組織等価物を形成
して、このような組織等価物用の細胞を供給し及び“特
許”に開示されている装置を用いるという一般的方法は
、本発明を実施するのに有用である。例えば、コラーゲ
ンゲル及び培養された血管細胞を使用して製造された多
層管からなるヒト血管組織等価物は、米国特許出願第４
，５３９，７１６号及び米国特許出願第４，５４６，５
００号に開示されており、これらの明細書に記載されて
いる方法は一般に、本発明の方法に適用される。
【００２４】本発明を使用して製造される血管組織等価
物を、適切なソースから培養した細胞を使用して型の異
なる血管用に製造することができる。動脈血管組織等価
物は更に、該当する動脈層から培養した細胞を含んでい
る。毛細血管等価物は更に、外膜線維芽細胞の代わりに
、毛細内皮細胞及び周皮細胞を含んでいる。静脈血管組
織等価物は更に、静脈から培養した細胞を含んでおり、
動脈血管組織等価物より薄い外層と共に製造される。あ
る疾患の研究のために、特定の疾患の患者の細胞を培養
して、血管組織等価物内に組込む。
物を、適切なソースから培養した細胞を使用して型の異
なる血管用に製造することができる。動脈血管組織等価
物は更に、該当する動脈層から培養した細胞を含んでい
る。毛細血管等価物は更に、外膜線維芽細胞の代わりに
、毛細内皮細胞及び周皮細胞を含んでいる。静脈血管組
織等価物は更に、静脈から培養した細胞を含んでおり、
動脈血管組織等価物より薄い外層と共に製造される。あ
る疾患の研究のために、特定の疾患の患者の細胞を培養
して、血管組織等価物内に組込む。
【００２５】本発明の一実施態様では、管状コラーゲン
構造体に沿って、血管組織等価物の脈管内膜を構成して
いる単層の内皮細胞を並べる。次いで、血管組織等価物
の培地を構成しているコラーゲン格子内に、平滑筋細胞
からなる外層を形成することができる。平滑筋細胞はコ
ラーゲン、エラスチン及び他の分子をマトリックスに付
与する。ある実施態様では、特別の用途のために他の細
胞外マトリックス成分（例えばヒアルロン酸）を任意に
加える。血管組織等価物の外層をコラーゲン格子内にお
いて外膜線維芽細胞から製造することができ、またこの
外層は血管組織等価物の外膜を構成している。支持部材
、例えば合成メッシュを任意に血管組織等価物内に包含
してもよい。メッシュは通常コラーゲン構造体内にあっ
て、血管組織等価物を強化し、また血管等価物の本物の
血管への縫合を容易にしている。内腔から離れた （
ａｂｌｕｍｉｎａｌ）面に隣接して取外し可能な不透過
性保護部材、例えばプラスチックスリーブを任意に備え
ていてもよい。
構造体に沿って、血管組織等価物の脈管内膜を構成して
いる単層の内皮細胞を並べる。次いで、血管組織等価物
の培地を構成しているコラーゲン格子内に、平滑筋細胞
からなる外層を形成することができる。平滑筋細胞はコ
ラーゲン、エラスチン及び他の分子をマトリックスに付
与する。ある実施態様では、特別の用途のために他の細
胞外マトリックス成分（例えばヒアルロン酸）を任意に
加える。血管組織等価物の外層をコラーゲン格子内にお
いて外膜線維芽細胞から製造することができ、またこの
外層は血管組織等価物の外膜を構成している。支持部材
、例えば合成メッシュを任意に血管組織等価物内に包含
してもよい。メッシュは通常コラーゲン構造体内にあっ
て、血管組織等価物を強化し、また血管等価物の本物の
血管への縫合を容易にしている。内腔から離れた （
ａｂｌｕｍｉｎａｌ）面に隣接して取外し可能な不透過
性保護部材、例えばプラスチックスリーブを任意に備え
ていてもよい。
【００２６】本発明の血管組織等価物内の層の順番を、
通常天然の血管で認められる順番とは逆の順番に組織化
してもよいと理解すべきである。例えば正常な血管の脈
管内膜を含んでいる内皮細胞を、管状コラーゲン構造体
の外側になるように配置することができる。
通常天然の血管で認められる順番とは逆の順番に組織化
してもよいと理解すべきである。例えば正常な血管の脈
管内膜を含んでいる内皮細胞を、管状コラーゲン構造体
の外側になるように配置することができる。
【００２７】従来開示されていたコラーゲン構造体、特
に“特許”に記載されている組織等価物に比べての、本
発明のコラーゲン構造体の主な利点は、製造条件を調整
することにより、構造体の物理的特性をより大幅に変え
ることができることである。更には、高濃度のコラーゲ
ンは、内皮細胞又は上皮細胞との付着も優れている極め
て強力なコラーゲン構造体を形成する。更には、本発明
の方法では、所望の形状及び所望の組成を得るために従
来の方法より幅広い調整が行える。
に“特許”に記載されている組織等価物に比べての、本
発明のコラーゲン構造体の主な利点は、製造条件を調整
することにより、構造体の物理的特性をより大幅に変え
ることができることである。更には、高濃度のコラーゲ
ンは、内皮細胞又は上皮細胞との付着も優れている極め
て強力なコラーゲン構造体を形成する。更には、本発明
の方法では、所望の形状及び所望の組成を得るために従
来の方法より幅広い調整が行える。
【００２８】本発明のコラーゲン構造体は、細胞増殖支
持体として、また移植可能な人工器官及び改良された組
織等価物の製造に有用である。
持体として、また移植可能な人工器官及び改良された組
織等価物の製造に有用である。
【００２９】発明の詳細
本発明はコラーゲン構造体及びこのような構造体の製造
方法を提供する。本発明の構造体及び構造体の製造方法
を管状コラーゲン構造体及び平坦なコラーゲン構造体の
製造で説明するが、本発明は非制限的である。このよう
な構造体の形状は構造体の究極的な使用に応じて選択さ
れるべきであると理解されよう。
方法を提供する。本発明の構造体及び構造体の製造方法
を管状コラーゲン構造体及び平坦なコラーゲン構造体の
製造で説明するが、本発明は非制限的である。このよう
な構造体の形状は構造体の究極的な使用に応じて選択さ
れるべきであると理解されよう。
【００３０】本発明はコラーゲン構造体の製造方法を提
供する。このような方法は、 （ａ）濃縮剤と接触している透過性部材に隣接して、コ
ラーゲンを含んでいる溶液を供給し、 （ｂ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなる。
供する。このような方法は、 （ａ）濃縮剤と接触している透過性部材に隣接して、コ
ラーゲンを含んでいる溶液を供給し、 （ｂ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなる。
【００３１】本発明の方法では、コラーゲン溶液を濃縮
剤と接触している透過性部材と接触させるように配置す
る。このような接触は、いずれの場合も直接的であって
はならない。例えばコラーゲン構造体用支持部材がコラ
ーゲン溶液と透過性部材との間に配置され得る。しかし
ながら、コラーゲン溶液からの溶媒の選択的物質移動及
び構造体の形成、例えば水溶液中での浸透勾配の進展及
び構造体の形成を可能とするのに十分な接触がなければ
ならない。
剤と接触している透過性部材と接触させるように配置す
る。このような接触は、いずれの場合も直接的であって
はならない。例えばコラーゲン構造体用支持部材がコラ
ーゲン溶液と透過性部材との間に配置され得る。しかし
ながら、コラーゲン溶液からの溶媒の選択的物質移動及
び構造体の形成、例えば水溶液中での浸透勾配の進展及
び構造体の形成を可能とするのに十分な接触がなければ
ならない。
【００３２】ある特に好ましい実施態様では、前述した
方法は、コラーゲン構造体の形成中又は形成後に、コラ
ーゲン構造体中に原線維を形成させる他の段階を含んで
いる。他の特に好ましい実施態様では、本発明の方法は
、コラーゲン構造体中の原線維を架橋させる他の段階を
含んでいる。他の好ましい実施態様では、本発明方法は
、コラーゲン構造体に孔を形成し及び／又は構造体の１
つ以上の面を組織化する段階も含み得る。
方法は、コラーゲン構造体の形成中又は形成後に、コラ
ーゲン構造体中に原線維を形成させる他の段階を含んで
いる。他の特に好ましい実施態様では、本発明の方法は
、コラーゲン構造体中の原線維を架橋させる他の段階を
含んでいる。他の好ましい実施態様では、本発明方法は
、コラーゲン構造体に孔を形成し及び／又は構造体の１
つ以上の面を組織化する段階も含み得る。
【００３３】本発明の他の実施態様では、内室と外室と
を有し、内室と外室との間の境界面が透過性部材を含ん
でいる装置を使用して、コラーゲン構造体を形成する。 この方法は、 （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む溶液を外室に
供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、及び （ｃ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなる。あるいは、コラー
ゲン溶液を内室に供給し、濃縮剤を外室に供給して、透
過性部材の内面にコラーゲン構造体を形成してもよい。
を有し、内室と外室との間の境界面が透過性部材を含ん
でいる装置を使用して、コラーゲン構造体を形成する。 この方法は、 （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む溶液を外室に
供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、及び （ｃ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなる。あるいは、コラー
ゲン溶液を内室に供給し、濃縮剤を外室に供給して、透
過性部材の内面にコラーゲン構造体を形成してもよい。
【００３４】構造体の形状は大部分が透過性部材の形状
により決定される。本発明を管状構造体及び平坦な構造
体により説明するが、透過性部材の形状を変えることに
より広範な形状が可能であり、またこれらは本発明の趣
旨によリ意図されている。本発明の好ましい実施態様で
は、管状透過性部材を有する前述した装置を使用して管
状コラーゲン構造体を形成する。
により決定される。本発明を管状構造体及び平坦な構造
体により説明するが、透過性部材の形状を変えることに
より広範な形状が可能であり、またこれらは本発明の趣
旨によリ意図されている。本発明の好ましい実施態様で
は、管状透過性部材を有する前述した装置を使用して管
状コラーゲン構造体を形成する。
【００３５】本発明のある実施態様では、例えば異なる
コラーゲン溶液を使用して構造体の製造プロセスを停止
、再開して、層状構造体を製造する。従って、任意の所
望の形状の多層コラーゲン構造体も本発明により得られ
る。
コラーゲン溶液を使用して構造体の製造プロセスを停止
、再開して、層状構造体を製造する。従って、任意の所
望の形状の多層コラーゲン構造体も本発明により得られ
る。
【００３６】他の好ましい実施態様では、内室と外室と
を有し、内室と外室との間の境界面が管状透過性部材を
含んでいる装置を使用して、多層管状コラーゲン構造体
を製造する。この方法は、 （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む第１の溶液を
外室に供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、 （ｃ）透過性部材に管状コラーゲン構造体を形成させ得
るのに十分な条件下で、第１のコラーゲン溶液、透過性
部材及び濃縮剤を維持し、 （ｄ）第１のコラーゲン溶液をコラーゲンを含む第２の
溶液と交換し、 （ｅ）第１の管状構造体の外側に向かって第２の管状構
造体を形成させ得るのに十分な条件下で、第２のコラー
ゲン溶液、透過性部材及び濃縮剤を維持し、並びに（ｆ
）管状コラーゲン構造体の層を付加したければ、段階（
ｄ）及び（ｅ）を繰り返すという段階からなる。
を有し、内室と外室との間の境界面が管状透過性部材を
含んでいる装置を使用して、多層管状コラーゲン構造体
を製造する。この方法は、 （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む第１の溶液を
外室に供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、 （ｃ）透過性部材に管状コラーゲン構造体を形成させ得
るのに十分な条件下で、第１のコラーゲン溶液、透過性
部材及び濃縮剤を維持し、 （ｄ）第１のコラーゲン溶液をコラーゲンを含む第２の
溶液と交換し、 （ｅ）第１の管状構造体の外側に向かって第２の管状構
造体を形成させ得るのに十分な条件下で、第２のコラー
ゲン溶液、透過性部材及び濃縮剤を維持し、並びに（ｆ
）管状コラーゲン構造体の層を付加したければ、段階（
ｄ）及び（ｅ）を繰り返すという段階からなる。
【００３７】本発明の他の実施態様では、構造体の層は
組成毎に並び、また更には例えば脈管形成因子、抗炎剤
、化学走化剤及び／又はコラゲナーゼ阻害剤を含み得る
。
組成毎に並び、また更には例えば脈管形成因子、抗炎剤
、化学走化剤及び／又はコラゲナーゼ阻害剤を含み得る
。
【００３８】透過性部材は、コラーゲン化学に適合し得
る、実質的にコラーゲンに対して不透過性の任意の材料
の中から選択し得る。好ましい透過性部材は、膜及び、
実質的にコラーゲンを保持する孔径を有する硬質多孔性
部材（例えばセラミック又はステンレス鋼）を含んでい
る。かなり可撓性のある透過性部材、例えば透析管又は
核孔膜（ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を
使用するときには、通常低い静水圧下で内室にコラーゲ
ン溶液を供給して、透過性部材の形状を維持するのが好
ましい。しかしながら、可撓性透過性部材を使用すると
きに外室にコラーゲン溶液を供給することが所望ならば
、透過性部材は支持部材（例えば管状構造体の場合はス
プリング）を備えて、所望の形状を維持し得る。
る、実質的にコラーゲンに対して不透過性の任意の材料
の中から選択し得る。好ましい透過性部材は、膜及び、
実質的にコラーゲンを保持する孔径を有する硬質多孔性
部材（例えばセラミック又はステンレス鋼）を含んでい
る。かなり可撓性のある透過性部材、例えば透析管又は
核孔膜（ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を
使用するときには、通常低い静水圧下で内室にコラーゲ
ン溶液を供給して、透過性部材の形状を維持するのが好
ましい。しかしながら、可撓性透過性部材を使用すると
きに外室にコラーゲン溶液を供給することが所望ならば
、透過性部材は支持部材（例えば管状構造体の場合はス
プリング）を備えて、所望の形状を維持し得る。
【００３９】本発明で使用するコラーゲンは、酸又は酵
素抽出を含む方法により、任意の適切なソース、通常皮
膚及び腱から製造され得る。本明細書で使用する好まし
いコラーゲン組成物は、共に参照として本明細書の一部
を構成している１９８９年９月１５日出願の米国同時係
属出願第０７／４０７，４６５号に記載の如く、新規抽
出法により新規ソースである総指伸筋腱から得られる。 コラーゲンのモノマー、モノマー混合物及びコラーゲン
の原線維を本発明を実施する際に使用することができる
が、多くの用途ではモノマーが好ましい。
素抽出を含む方法により、任意の適切なソース、通常皮
膚及び腱から製造され得る。本明細書で使用する好まし
いコラーゲン組成物は、共に参照として本明細書の一部
を構成している１９８９年９月１５日出願の米国同時係
属出願第０７／４０７，４６５号に記載の如く、新規抽
出法により新規ソースである総指伸筋腱から得られる。 コラーゲンのモノマー、モノマー混合物及びコラーゲン
の原線維を本発明を実施する際に使用することができる
が、多くの用途ではモノマーが好ましい。
【００４０】本発明で使用するコラーゲン溶液は、約２
〜４のｐＨのときの濃度が一般に約５〜１０ｍｇ／ｍｌ
であり、また以下のものに限定はされないが、ポリビニ
ルアルコール及びヒアルロン酸を含む任意の成分（例え
ば中性ポリマー及び荷電ポリマー（ｃｈａｒｇｅｄ
ｐｏｌｙｍｅｒｓ））を含み得る。コラーゲンにとって
好ましい溶媒は例えば０．０５％〜０．１％の希酢酸で
ある。コラーゲン溶液はモノマー又はモノマー混合物及
び高次コラーゲンポリマー（例えばダイマー）であり、
また原線維を含んでいる。
〜４のｐＨのときの濃度が一般に約５〜１０ｍｇ／ｍｌ
であり、また以下のものに限定はされないが、ポリビニ
ルアルコール及びヒアルロン酸を含む任意の成分（例え
ば中性ポリマー及び荷電ポリマー（ｃｈａｒｇｅｄ
ｐｏｌｙｍｅｒｓ））を含み得る。コラーゲンにとって
好ましい溶媒は例えば０．０５％〜０．１％の希酢酸で
ある。コラーゲン溶液はモノマー又はモノマー混合物及
び高次コラーゲンポリマー（例えばダイマー）であり、
また原線維を含んでいる。
【００４１】本発明のコラーゲン構造体のコラーゲン濃
度は約５０〜１００ｍｇ／ｍｌであり、更に好ましくは
約１００ｍｇ／ｍｌである。しかしながら、用途によっ
ては、この範囲外の濃度が好ましいことがあり得る。
度は約５０〜１００ｍｇ／ｍｌであり、更に好ましくは
約１００ｍｇ／ｍｌである。しかしながら、用途によっ
ては、この範囲外の濃度が好ましいことがあり得る。
【００４２】コラーゲン構造体の形成中又は構造体の形
成後に、このコラーゲン構造体に原線維が形成される。 好ましい実施態様では、構造体のコラーゲン濃度が約５
０〜１００ｍｇ／ｍｌに達した後に、原線維が形成され
る。原線維は以下の実施例に記載の如くコラーゲン構造
体のｐＨ、温度若しくは塩濃度のいずれかを増して又は
これらを組み合わせて形成される。例えばｐＨを増せば
、塩を濃縮剤から透過性部材を通じてコラーゲン溶液中
に漸進的に拡散させる（以下の実施例２参照）か又は形
成された構造体を自然乾燥し、形成中に構造体内に閉じ
込められていた酸を蒸発させる（以下の実施例４参照）
ことにより原線維を形成することができる。形成された
コラーゲン構造体を自然乾燥させると、構造体のコラー
ゲン濃度も増す。コラーゲンが任意の有意義な方法で変
性しないような温度及びｐＨでこのような乾燥を実施す
る。
成後に、このコラーゲン構造体に原線維が形成される。 好ましい実施態様では、構造体のコラーゲン濃度が約５
０〜１００ｍｇ／ｍｌに達した後に、原線維が形成され
る。原線維は以下の実施例に記載の如くコラーゲン構造
体のｐＨ、温度若しくは塩濃度のいずれかを増して又は
これらを組み合わせて形成される。例えばｐＨを増せば
、塩を濃縮剤から透過性部材を通じてコラーゲン溶液中
に漸進的に拡散させる（以下の実施例２参照）か又は形
成された構造体を自然乾燥し、形成中に構造体内に閉じ
込められていた酸を蒸発させる（以下の実施例４参照）
ことにより原線維を形成することができる。形成された
コラーゲン構造体を自然乾燥させると、構造体のコラー
ゲン濃度も増す。コラーゲンが任意の有意義な方法で変
性しないような温度及びｐＨでこのような乾燥を実施す
る。
【００４３】特に好ましい原線維形成方法では、構造体
のコラーゲン濃度が約５０〜１００ｍｇ／ｍｌに達した
後に、構造体を、構造体が形成された透過性部材と共に
装置から取出す。次いで、構造体を２〜８℃で一晩自然
乾燥する。形成中に構造体内に閉じ込められた酸が蒸発
するにつれてｐＨは次第に増す。次いで、コラーゲン構
造体を等張生理食塩水中で再度水和し、３７℃に加熱し
て透過性部材から分離する。方法を以下の実施例４に示
す。
のコラーゲン濃度が約５０〜１００ｍｇ／ｍｌに達した
後に、構造体を、構造体が形成された透過性部材と共に
装置から取出す。次いで、構造体を２〜８℃で一晩自然
乾燥する。形成中に構造体内に閉じ込められた酸が蒸発
するにつれてｐＨは次第に増す。次いで、コラーゲン構
造体を等張生理食塩水中で再度水和し、３７℃に加熱し
て透過性部材から分離する。方法を以下の実施例４に示
す。
【００４４】通常、構造体内に原線維を形成させた後に
コラーゲン構造体を架橋させる。当業者に公知の任意の
数の方法、例えば自然乾燥、凍結乾燥又はアルデヒド（
例えばホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒド）との
接触によりこの処理を行うことができる。構造体の脆性
を最小限にするように架橋を実施すべきである。
コラーゲン構造体を架橋させる。当業者に公知の任意の
数の方法、例えば自然乾燥、凍結乾燥又はアルデヒド（
例えばホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒド）との
接触によりこの処理を行うことができる。構造体の脆性
を最小限にするように架橋を実施すべきである。
【００４５】原線維が形成されて、架橋されている、本
発明の管状コラーゲン構造体の破裂強さは約３００〜１
０００ｍｍＨｇであり、好ましくは約５００〜１０００
ｍｍＨｇである。破裂強さが１０００ｍｍＨｇを越える
管状構造体も本発明の方法により形成される。
発明の管状コラーゲン構造体の破裂強さは約３００〜１
０００ｍｍＨｇであり、好ましくは約５００〜１０００
ｍｍＨｇである。破裂強さが１０００ｍｍＨｇを越える
管状構造体も本発明の方法により形成される。
【００４６】本発明の管状コラーゲン構造体の破裂強さ
は、支持部材、例えば合成メッシュを構造体内に組み込
むことにより更に強化される。
は、支持部材、例えば合成メッシュを構造体内に組み込
むことにより更に強化される。
【００４７】本発明で使用する濃縮剤により、コラーゲ
ン溶液からの溶媒の選択的物質移動が可能となる。水性
系では、このような濃縮剤は通常コラーゲン溶液より浸
透圧が高い。好ましい濃縮剤としては水溶性ポリマー（
例えばポリエチレングリコール又はデキストランＲ）が
挙げられる。リン酸塩濃度が約０．００１〜０．０２Ｍ
のリン酸緩衝塩水（“ＰＢＳ”）のような塩溶液が特に
好ましい。構造体が透過性部材に形成されるにつれて原
線維の形成が起こる方法での濃縮剤の塩濃度は通常０．
０７〜０．３０Ｍである。透析管又は管状核孔膜からな
る管状透過性部材にコラーゲン構造体を形成させるこの
方法を以下の実施例２に示す。好ましい濃縮剤はＰＢＳ
中に２０％ｗ／ｖのポリエチレングリコール（分子量８
，０００）を含んでいる。他の好ましい濃縮剤はＰＢＳ
中に２０％ｗ／ｖのデキストランＲを含んでいる。
ン溶液からの溶媒の選択的物質移動が可能となる。水性
系では、このような濃縮剤は通常コラーゲン溶液より浸
透圧が高い。好ましい濃縮剤としては水溶性ポリマー（
例えばポリエチレングリコール又はデキストランＲ）が
挙げられる。リン酸塩濃度が約０．００１〜０．０２Ｍ
のリン酸緩衝塩水（“ＰＢＳ”）のような塩溶液が特に
好ましい。構造体が透過性部材に形成されるにつれて原
線維の形成が起こる方法での濃縮剤の塩濃度は通常０．
０７〜０．３０Ｍである。透析管又は管状核孔膜からな
る管状透過性部材にコラーゲン構造体を形成させるこの
方法を以下の実施例２に示す。好ましい濃縮剤はＰＢＳ
中に２０％ｗ／ｖのポリエチレングリコール（分子量８
，０００）を含んでいる。他の好ましい濃縮剤はＰＢＳ
中に２０％ｗ／ｖのデキストランＲを含んでいる。
【００４８】構造体が形成された後に原線維が形成され
る実施態様では、濃縮剤は通常、濃度が約５〜２０％の
生体適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）ポリマーと
、約０．００１〜０．２Ｍのリン酸緩衝液と、約０．０
７５〜０．１５Ｍの塩化ナトリウムとを含んでいる。 塩化ナトリウムの濃度がこれより低くなっても高くなっ
ても本発明のこの実施態様では有用であると予想される
。
る実施態様では、濃縮剤は通常、濃度が約５〜２０％の
生体適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）ポリマーと
、約０．００１〜０．２Ｍのリン酸緩衝液と、約０．０
７５〜０．１５Ｍの塩化ナトリウムとを含んでいる。 塩化ナトリウムの濃度がこれより低くなっても高くなっ
ても本発明のこの実施態様では有用であると予想される
。
【００４９】本発明のコラーゲン構造体が孔を備えてい
る実施態様では、この方法は当業者に公知の多数の方法
、例えば構造体内へのポリマーの組込みにより実施され
得る。このようなポリマーは、コラーゲン構造体にそれ
ほど不利には作用しない溶媒に溶ける。コラーゲン構造
体ではなくポリマーが溶ける溶媒を使用してポリマーを
構造体から溶解するときに孔が形成される。孔形成にと
って好ましいポリマーであるポリビニルアルコールを、
水を使用してコラーゲン構造体から溶解する。コラーゲ
ン構造体を凍結乾燥して孔を形成してもよい。
る実施態様では、この方法は当業者に公知の多数の方法
、例えば構造体内へのポリマーの組込みにより実施され
得る。このようなポリマーは、コラーゲン構造体にそれ
ほど不利には作用しない溶媒に溶ける。コラーゲン構造
体ではなくポリマーが溶ける溶媒を使用してポリマーを
構造体から溶解するときに孔が形成される。孔形成にと
って好ましいポリマーであるポリビニルアルコールを、
水を使用してコラーゲン構造体から溶解する。コラーゲ
ン構造体を凍結乾燥して孔を形成してもよい。
【００５０】所望とあれば、例えばパターンを機械的に
プリントするか又は酸エッチングすることにより本発明
のコラーゲン構造体を“組織化する”ことができる。構
造体の組織化は場合によって、例えば接種した細胞の付
着、増殖及び／又は侵入を促進するために所望され得る
。通常、コラーゲン原線維の架橋の前にこのような組織
化を実施する。
プリントするか又は酸エッチングすることにより本発明
のコラーゲン構造体を“組織化する”ことができる。構
造体の組織化は場合によって、例えば接種した細胞の付
着、増殖及び／又は侵入を促進するために所望され得る
。通常、コラーゲン原線維の架橋の前にこのような組織
化を実施する。
【００５１】本発明のある実施態様では、コラーゲン構
造体は更に、縫合を容易にするために、構造完全性を増
す強化手段、例えば合成メッシュを含み得る。特に好ま
しい強化手段は、１種以上のポリエステルからなるメッ
シュ（例えばＥ．Ｉ． ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎ
ｅｍｏｕｒ製ＤＡＣＲＯＮＲ又はＤＡＣＲＯＮＲ／ＬＹ
ＣＲＡＲの組み合わせ）を含んでいる。更には本発明の
コラーゲン構造体は任意に所望の特性を与える成分を備
え、また通常正常な組織又は器官で検出されない成分を
含み得る。
造体は更に、縫合を容易にするために、構造完全性を増
す強化手段、例えば合成メッシュを含み得る。特に好ま
しい強化手段は、１種以上のポリエステルからなるメッ
シュ（例えばＥ．Ｉ． ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎ
ｅｍｏｕｒ製ＤＡＣＲＯＮＲ又はＤＡＣＲＯＮＲ／ＬＹ
ＣＲＡＲの組み合わせ）を含んでいる。更には本発明の
コラーゲン構造体は任意に所望の特性を与える成分を備
え、また通常正常な組織又は器官で検出されない成分を
含み得る。
【００５２】好ましい実施態様では、このような構造体
は１種以上の細胞の型を含んでいる。通常構造体の形成
後に、以下の物に限定されるわけではないが内皮細胞及
び上皮細胞を含んでいる１種以上の所望の細胞型を構造
体の１つ以上の表面に接種して、このような細胞を構造
体内に包含する。多層コラーゲン構造体の場合、所望と
あれば層間に細胞を接種する。本発明の特に好ましい実
施態様では、コラーゲン構造体は細胞集団化されて、生
組織等価物を形成する。
は１種以上の細胞の型を含んでいる。通常構造体の形成
後に、以下の物に限定されるわけではないが内皮細胞及
び上皮細胞を含んでいる１種以上の所望の細胞型を構造
体の１つ以上の表面に接種して、このような細胞を構造
体内に包含する。多層コラーゲン構造体の場合、所望と
あれば層間に細胞を接種する。本発明の特に好ましい実
施態様では、コラーゲン構造体は細胞集団化されて、生
組織等価物を形成する。
【００５３】血管及び皮膚組織等価物を含む組織等価物
を非制限的に使用して、細胞を備えている本発明のコラ
ーゲン構造体を説明する。
を非制限的に使用して、細胞を備えている本発明のコラ
ーゲン構造体を説明する。
【００５４】管状コラーゲン構造体の形成のために本発
明で使用する装置を図１，図２及び図３に示す。この装
置は円筒形容器１０を含んでいる。この容器はカバー手
段７０，７１により密閉されている。透過性部材を含ん
でいる中空マンドレル１００は容器１０内に配置されて
、中空支持部材８３，８４を介して容器内に置かれる。 中空支持部材はそれぞれカバー手段７０，７１に着脱可
能なように接続されている。カバー手段７０，７１は、
使用中に中空支持部材８３，８４に係合するポート７２
，７３を備えている。濃縮剤（図示せず）をポート７２
，７３を通じて中空マンドレル１００に提供する手段（
図示せず）も存在し、通常マンドレル１００を通じて濃
縮剤をポンプ供給するように濃縮剤タンクに接続された
ポンプ手段を備えている。
明で使用する装置を図１，図２及び図３に示す。この装
置は円筒形容器１０を含んでいる。この容器はカバー手
段７０，７１により密閉されている。透過性部材を含ん
でいる中空マンドレル１００は容器１０内に配置されて
、中空支持部材８３，８４を介して容器内に置かれる。 中空支持部材はそれぞれカバー手段７０，７１に着脱可
能なように接続されている。カバー手段７０，７１は、
使用中に中空支持部材８３，８４に係合するポート７２
，７３を備えている。濃縮剤（図示せず）をポート７２
，７３を通じて中空マンドレル１００に提供する手段（
図示せず）も存在し、通常マンドレル１００を通じて濃
縮剤をポンプ供給するように濃縮剤タンクに接続された
ポンプ手段を備えている。
【００５５】カバー手段７０，７１は、装置が使用のた
めに組み立てられるときに容器１０内に開口しているポ
ート手段８１，８２も備えている。コラーゲン溶液をポ
ート８１，８２を通じて容器１０に供給する手段（図示
せず）も存在し、通常ポート８０，８１に接続されてい
る、コラーゲン溶液の充填されたタンクを含んでいる。
めに組み立てられるときに容器１０内に開口しているポ
ート手段８１，８２も備えている。コラーゲン溶液をポ
ート８１，８２を通じて容器１０に供給する手段（図示
せず）も存在し、通常ポート８０，８１に接続されてい
る、コラーゲン溶液の充填されたタンクを含んでいる。
【００５６】一実施態様では、本発明の管状コラーゲン
構造体を図１，図２及び図３に示す装置を使用して以下
の如く形成する。コラーゲンを含んでいる希酢酸溶液を
、コラーゲンタンク（図示せず）に接続されているポー
ト８１，８２を介して容器１０に加える。このタンクは
、コラーゲンが透過性部材１００で濃縮して管状コラー
ゲン構造体が形成されるときに溶液容量を補充するもの
である。装置に濃縮剤を供給する手段に接続されている
ポート７２，７３を介してマンドレル１００の穴に濃縮
剤を供給する。マンドレル１００を通じて濃縮剤を引張
ることによりコラーゲン溶液と濃縮剤との間の負圧差が
得られる。正圧を使用するならば、濃縮剤はマンドレル
１００から押し出され得る。装置及び装置含有物を、マ
ンドレル１００にコラーゲン構造体を形成させ得るのに
十分な条件下に維持するが、通常は構造体の厚さが約２
ｍｍに達するまで３〜５日間２〜８℃で維持する。マン
ドレルをコラーゲン構造体と共に取出し、一晩自然乾燥
し、構造体内に閉じ込められた酢酸を蒸発させてｐＨを
高めることにより更にコラーゲンを濃縮して管状コラー
ゲン構造体中に原線維を形成させる。次いで、厚さが約
０．５〜１ｍｍの乾燥した管状コラーゲン構造体を等張
ＰＢＳ中で再度水和して、マンドレルから取出す。次い
でコラーゲン構造体に適切な細胞を接種して、血管等価
物を形成する。
構造体を図１，図２及び図３に示す装置を使用して以下
の如く形成する。コラーゲンを含んでいる希酢酸溶液を
、コラーゲンタンク（図示せず）に接続されているポー
ト８１，８２を介して容器１０に加える。このタンクは
、コラーゲンが透過性部材１００で濃縮して管状コラー
ゲン構造体が形成されるときに溶液容量を補充するもの
である。装置に濃縮剤を供給する手段に接続されている
ポート７２，７３を介してマンドレル１００の穴に濃縮
剤を供給する。マンドレル１００を通じて濃縮剤を引張
ることによりコラーゲン溶液と濃縮剤との間の負圧差が
得られる。正圧を使用するならば、濃縮剤はマンドレル
１００から押し出され得る。装置及び装置含有物を、マ
ンドレル１００にコラーゲン構造体を形成させ得るのに
十分な条件下に維持するが、通常は構造体の厚さが約２
ｍｍに達するまで３〜５日間２〜８℃で維持する。マン
ドレルをコラーゲン構造体と共に取出し、一晩自然乾燥
し、構造体内に閉じ込められた酢酸を蒸発させてｐＨを
高めることにより更にコラーゲンを濃縮して管状コラー
ゲン構造体中に原線維を形成させる。次いで、厚さが約
０．５〜１ｍｍの乾燥した管状コラーゲン構造体を等張
ＰＢＳ中で再度水和して、マンドレルから取出す。次い
でコラーゲン構造体に適切な細胞を接種して、血管等価
物を形成する。
【００５７】ポート７２，７３を通じてマンドレルにコ
ラーゲン溶液を供給し、ポート８１，８２を通じて容器
１０に濃縮剤を供給することにより、図１，図２及び図
３の装置を用いて中空マンドレル１００の内面にコラー
ゲン構造体を形成することもできる。
ラーゲン溶液を供給し、ポート８１，８２を通じて容器
１０に濃縮剤を供給することにより、図１，図２及び図
３の装置を用いて中空マンドレル１００の内面にコラー
ゲン構造体を形成することもできる。
【００５８】本発明の他の実施態様（図示せず）では、
可撓性透過性部材（例えば核孔膜又は透析管）の内面又
は外面にコラーゲン構造体を形成する。例えばコラーゲ
ン（０．０５％酢酸中に２．５ｍｇ／ｍｌ）を透過性管
（シリンダー内に接着された透析膜又は核孔フィルター
膜）内に注入する。（通常直径が３〜８ｍｍの）管は一
方の端部が密閉されているか又はコラーゲン再循環ルー
プに装着されている。管内のコラーゲンは正圧（静水圧
又はポンプ圧）下に置かれ、またポリエチレングリコー
ル又はデキストランＲを含むＰＢＳ溶液中に置かれてい
る。これを通常２〜８℃で一晩維持する。直径が規定値
より大きい管を使用するならば、管状コラーゲン構造体
を切開して、シートとして使用することができる。
可撓性透過性部材（例えば核孔膜又は透析管）の内面又
は外面にコラーゲン構造体を形成する。例えばコラーゲ
ン（０．０５％酢酸中に２．５ｍｇ／ｍｌ）を透過性管
（シリンダー内に接着された透析膜又は核孔フィルター
膜）内に注入する。（通常直径が３〜８ｍｍの）管は一
方の端部が密閉されているか又はコラーゲン再循環ルー
プに装着されている。管内のコラーゲンは正圧（静水圧
又はポンプ圧）下に置かれ、またポリエチレングリコー
ル又はデキストランＲを含むＰＢＳ溶液中に置かれてい
る。これを通常２〜８℃で一晩維持する。直径が規定値
より大きい管を使用するならば、管状コラーゲン構造体
を切開して、シートとして使用することができる。
【００５９】本発明で使用する他の装置を図４に示す。
この装置は、外側容器１０と内側容器２０とからなる装
置を含んでいる。内側容器２０は、外側容器１０内に内
側容器２０を配置させ、それにより外側区域１４と内側
区域２２とを限定する手段を提供するためにリム１５を
備えている。内側容器２０は透過性部材２４を備えてい
る。透過性部材２４は内側容器２０に密着して、内側容
器の底面を形成している。容器１０は、外側区域１４へ
の通路を提供する少なくとも１つの開口部２１を備えて
いる。平坦なコラーゲン構造体を製造するために通常図
４に示す装置を使用する。
置を含んでいる。内側容器２０は、外側容器１０内に内
側容器２０を配置させ、それにより外側区域１４と内側
区域２２とを限定する手段を提供するためにリム１５を
備えている。内側容器２０は透過性部材２４を備えてい
る。透過性部材２４は内側容器２０に密着して、内側容
器の底面を形成している。容器１０は、外側区域１４へ
の通路を提供する少なくとも１つの開口部２１を備えて
いる。平坦なコラーゲン構造体を製造するために通常図
４に示す装置を使用する。
【００６０】本発明の濃縮剤は外側容器１０に供給され
、コラーゲン溶液は内側容器２０に供給される。濃縮剤
が透過性部材と接触するように、十分な量の濃縮剤が外
側容器１０に供給される。所望とあれば、コラーゲン構
造体の形成中に開口部２１を介して濃縮剤を補充するこ
とができる。次いで、装置及び装置内含有物を本発明の
コラーゲン構造体の形成を可能とする条件下で維持する
。次いで、このような構造体に細胞を接種して、組織等
価物を形成してもよい。例えばケラチノサイトを接種し
て、皮膚組織等価物を形成してもよい。
、コラーゲン溶液は内側容器２０に供給される。濃縮剤
が透過性部材と接触するように、十分な量の濃縮剤が外
側容器１０に供給される。所望とあれば、コラーゲン構
造体の形成中に開口部２１を介して濃縮剤を補充するこ
とができる。次いで、装置及び装置内含有物を本発明の
コラーゲン構造体の形成を可能とする条件下で維持する
。次いで、このような構造体に細胞を接種して、組織等
価物を形成してもよい。例えばケラチノサイトを接種し
て、皮膚組織等価物を形成してもよい。
【００６１】ある実施態様では、外側容器１０は、濃縮
剤の補充又は循環が簡単に行われ得るように、入り口手
段と出口手段とを備えている。
剤の補充又は循環が簡単に行われ得るように、入り口手
段と出口手段とを備えている。
【００６２】標準的な外科技術を使用して、本発明のコ
ラーゲン構造体の哺乳動物への移植に成功した。ある研
究では、本発明のコラーゲン構造体を使用して製造した
ヒツジ血管等価物を介在グラフト（ｉｎｔｅｒｐｏｓｉ
ｔｉｏｎ ｇｒａｆｔ）としてヒツジ表在性大腿動脈
に移植した。本発明の趣旨に基づいて製造した管状コラ
ーゲン構造体の内腔面には内皮細胞を提供し、内腔から
離れた面には平滑筋細胞を提供することにより、血管組
織等価物を製造した。このような血管組織等価物は通常
長さが約５ｃｍであり、内径が約０．４５ｍｍであった
。 移植時のこのような血管組織等価物の厚さは約０．３〜
約０．７ｍｍであった。
ラーゲン構造体の哺乳動物への移植に成功した。ある研
究では、本発明のコラーゲン構造体を使用して製造した
ヒツジ血管等価物を介在グラフト（ｉｎｔｅｒｐｏｓｉ
ｔｉｏｎ ｇｒａｆｔ）としてヒツジ表在性大腿動脈
に移植した。本発明の趣旨に基づいて製造した管状コラ
ーゲン構造体の内腔面には内皮細胞を提供し、内腔から
離れた面には平滑筋細胞を提供することにより、血管組
織等価物を製造した。このような血管組織等価物は通常
長さが約５ｃｍであり、内径が約０．４５ｍｍであった
。 移植時のこのような血管組織等価物の厚さは約０．３〜
約０．７ｍｍであった。
【００６３】このような血管組織等価物の移植組織を３
０日まで定位置で維持すると、当業者がよく知っている
技術である血管写像及びドップラー超音波により示され
るように移植組織は開存性のままであった。３０日後に
取出すと、移植組織の表面には小さな血小板−フィブリ
ン沈積物しかなかった。
０日まで定位置で維持すると、当業者がよく知っている
技術である血管写像及びドップラー超音波により示され
るように移植組織は開存性のままであった。３０日後に
取出すと、移植組織の表面には小さな血小板−フィブリ
ン沈積物しかなかった。
【００６４】
【実施例】以下の実施例を参照すれば、本発明が更によ
く理解されよう。これらの実施例は事実単に例示的なも
のであり、また本発明の範囲を制限するために使用され
るものではない。
く理解されよう。これらの実施例は事実単に例示的なも
のであり、また本発明の範囲を制限するために使用され
るものではない。
【００６５】以下の実施例では図１〜図３に示す装置と
同様の装置を使用した。
同様の装置を使用した。
【００６６】実施例１：
多孔性部材の周辺に形成され、室温で乾燥されたコラー
ゲン構造体の製造 １．装置を垂直位置に維持した。即ち構造体の形成中、
力バー手段７０は装置の上部であり、カバー手段７１は
装置の底部であった。直径が４．５ｍｍで、孔径が１．
５μｍの多孔性セラミックマンドレル（Ｃｏｏｒｓ
ＣｅｒａｍｉｃｓＣｏ．製）を含んでいる外側容器１０
に、１９８９年９月１５日出願の米国特許出願第０７／
４０７，４６５号に記載の如く製造した２．５ｍｇ／ｍ
ｌのコラーゲンを含む０．０５％酢酸（２〜８℃）を充
填した。
ゲン構造体の製造 １．装置を垂直位置に維持した。即ち構造体の形成中、
力バー手段７０は装置の上部であり、カバー手段７１は
装置の底部であった。直径が４．５ｍｍで、孔径が１．
５μｍの多孔性セラミックマンドレル（Ｃｏｏｒｓ
ＣｅｒａｍｉｃｓＣｏ．製）を含んでいる外側容器１０
に、１９８９年９月１５日出願の米国特許出願第０７／
４０７，４６５号に記載の如く製造した２．５ｍｇ／ｍ
ｌのコラーゲンを含む０．０５％酢酸（２〜８℃）を充
填した。
【００６７】２．次いで、約６０ｍｌのコラーゲンを含
んでいるタンクを上方ポート８１に取り付けた。このタ
ンクの機能はコラーゲン構造体の形成時に失われた容量
を補充することである。
んでいるタンクを上方ポート８１に取り付けた。このタ
ンクの機能はコラーゲン構造体の形成時に失われた容量
を補充することである。
【００６８】３．次いで、２〜８℃の等張リン酸緩衝塩
水中で、２０％ポリエチレングリコールＭＷ８０００（
Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製）溶液２
００ｍｌを、セラミックマンドレルを通じて２〜８℃で
９６時間減圧下で循環させた。
水中で、２０％ポリエチレングリコールＭＷ８０００（
Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製）溶液２
００ｍｌを、セラミックマンドレルを通じて２〜８℃で
９６時間減圧下で循環させた。
【００６９】４．次いで、装置を分解して、コラーゲン
構造体を含んでいるマンドレルを注意深く取出して、室
温で１８〜２４時間乾燥させた。
構造体を含んでいるマンドレルを注意深く取出して、室
温で１８〜２４時間乾燥させた。
【００７０】５．次いで、コラーゲン構造体を等張塩水
中で室温で少なくとも２時間再度水和した。
中で室温で少なくとも２時間再度水和した。
【００７１】６．次いで、再度水和したコラーゲン構造
体を回外により多孔性セラミックマンドレルから取出し
た。
体を回外により多孔性セラミックマンドレルから取出し
た。
【００７２】７．前述した如く形成したコラーゲン構造
体の破裂強さを、“特許”（以後“ＢＶＥ”と称する）
に基づいて形成した血管等価物の破裂強さと比較した。 このような試験の結果は、ＢＶＥの３１０ｍｍＨｇと比
較されるように、構造体の破裂強さがそれぞれ７５０，
４６０及び７６０ｍｍＨｇであることを示した。
体の破裂強さを、“特許”（以後“ＢＶＥ”と称する）
に基づいて形成した血管等価物の破裂強さと比較した。 このような試験の結果は、ＢＶＥの３１０ｍｍＨｇと比
較されるように、構造体の破裂強さがそれぞれ７５０，
４６０及び７６０ｍｍＨｇであることを示した。
【００７３】実施例２：
中性ｐＨのポリエチレングリコールを使用して多孔性部
材内に形成され、室温で乾燥されたコラーゲン構造体の
製造 １．５ｍｍのガラスロッドの周辺に膜を置き、インパル
スシーラー（ＴＥＷ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｈｅａｔ
ｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｉｎｃ
．製）を使用して継目を熱溶接して、直径が５ｍｍのポ
リカーボネート膜シリンダー（孔径は５μｍ）（Ｎｕｃ
ｌｅｏｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．製）を形成した。
材内に形成され、室温で乾燥されたコラーゲン構造体の
製造 １．５ｍｍのガラスロッドの周辺に膜を置き、インパル
スシーラー（ＴＥＷ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｈｅａｔ
ｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｉｎｃ
．製）を使用して継目を熱溶接して、直径が５ｍｍのポ
リカーボネート膜シリンダー（孔径は５μｍ）（Ｎｕｃ
ｌｅｏｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．製）を形成した。
【００７４】２．シリンダーの一方の端部をルエル継手
（ｌｕｅｒ ｆｉｔｔｉｎｇｓ）で密封し、他方の端
部を２．５ｍｇ／ｍｌコラーゲンを含む２〜８℃の０．
０５％酢酸６ｍｌのタンクに接続した。
（ｌｕｅｒ ｆｉｔｔｉｎｇｓ）で密封し、他方の端
部を２．５ｍｇ／ｍｌコラーゲンを含む２〜８℃の０．
０５％酢酸６ｍｌのタンクに接続した。
【００７５】３．コラーゲンをシリンダーに充填して、
ｐＨ７で２〜８℃の等張リン酸緩衝塩水中に６リットル
の２０％ポリエチレングリコールＭＷ８０００（Ｓｉｇ
ｍａＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，製）を含んでいるフ
ラスコ内にまっすぐに置いた。
ｐＨ７で２〜８℃の等張リン酸緩衝塩水中に６リットル
の２０％ポリエチレングリコールＭＷ８０００（Ｓｉｇ
ｍａＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，製）を含んでいるフ
ラスコ内にまっすぐに置いた。
【００７６】４．磁気撹拌棒及びモーターを使用して、
ポリエチレングリコールを循環させた。装置を２〜８℃
で３６時間維持した。
ポリエチレングリコールを循環させた。装置を２〜８℃
で３６時間維持した。
【００７７】５．膜を注意深く除去して、３ｍｍのガラ
スロッドを、形成された管状コラーゲン構造体の内部に
挿入した。
スロッドを、形成された管状コラーゲン構造体の内部に
挿入した。
【００７８】６．コラーゲン管を室温で１８〜２４時間
乾燥させた。
乾燥させた。
【００７９】７．コラーゲン構造体を等張リン酸緩衝塩
水中で室温で少なくとも２時間再度水和した。
水中で室温で少なくとも２時間再度水和した。
【００８０】８．次いで、再度水和したコラーゲン構造
体を回外により多孔性セラミックマンドレルから注意深
く取出した。
体を回外により多孔性セラミックマンドレルから注意深
く取出した。
【００８１】９．前述した如く形成したコラーゲン構造
体の破裂強さを試験し、“特許”に基づいて形成された
血管等価物（ＢＶＥ）と比較した。このような試験の結
果は、ＢＶＥの破裂強さ３１０ｍｍＨｇと比較されるよ
うに、３つの構造体の破裂強さがそれぞれ７００，４８
０，８００ｍｍＨｇであることを示した。
体の破裂強さを試験し、“特許”に基づいて形成された
血管等価物（ＢＶＥ）と比較した。このような試験の結
果は、ＢＶＥの破裂強さ３１０ｍｍＨｇと比較されるよ
うに、３つの構造体の破裂強さがそれぞれ７００，４８
０，８００ｍｍＨｇであることを示した。
【００８２】実施例３：
多孔性部材内に形成され、２〜８℃で乾燥されたコラー
ゲン構造体の製造 １．実施例２に記載の如く構造体を製造した。但し、２
０％ポリエチレングリコールは０．０５％酢酸等張溶液
中に入れた。
ゲン構造体の製造 １．実施例２に記載の如く構造体を製造した。但し、２
０％ポリエチレングリコールは０．０５％酢酸等張溶液
中に入れた。
【００８３】実施例４：
多孔性部材の周辺に形成され、２〜８℃で乾燥されたコ
ラーゲン構造体の製造 １．実施例１の段階１〜３に記載の如くコラーゲン構造
体を製造した。
ラーゲン構造体の製造 １．実施例１の段階１〜３に記載の如くコラーゲン構造
体を製造した。
【００８４】２．コラーゲン構造体を２〜８℃で１８〜
２４時間乾燥させた。
２４時間乾燥させた。
【００８５】３．次いで、コラーゲン構造体を等張塩水
中で、２〜８℃で１８〜２４時間再度水和した。
中で、２〜８℃で１８〜２４時間再度水和した。
【００８６】４．次いで、再度水和したコラーゲン構造
体を８時間３７℃に加熱した。
体を８時間３７℃に加熱した。
【００８７】５．次いで、再度水和したコラーゲン構造
体を、回外により多孔性セラミックマンドレルから注意
深く取出した。
体を、回外により多孔性セラミックマンドレルから注意
深く取出した。
【００８８】実施例５：
多孔性部材内に形成され、２〜８℃で乾燥されたコラー
ゲン構造体の製造 １．実施例２の段階１〜３又は実施例３に記載の如くコ
ラーゲン構造体を製造した。
ゲン構造体の製造 １．実施例２の段階１〜３又は実施例３に記載の如くコ
ラーゲン構造体を製造した。
【００８９】２．コラーゲン構造体を２〜８℃で１８〜
２４時間乾燥させた。
２４時間乾燥させた。
【００９０】３．次いで、コラーゲン構造体を等張塩水
中で、２〜８℃で１８〜２４時間再度水和した。
中で、２〜８℃で１８〜２４時間再度水和した。
【００９１】４．次いで、再度水和したコラーゲン構造
体を８時間で３６℃に加熱した。
体を８時間で３６℃に加熱した。
【００９２】５．次いで、多孔性部材を注意深く取出し
た。
た。
【００９３】実施例６：
凍結乾燥による多孔性コラーゲン構造体の製造実施例１
の段階１〜３、実施例２の段階１〜５、実施例３及び実
施例４の段階１〜５に従って形成したコラーゲン構造体
を、−２０℃で凍結し及び凍結乾燥（Ｔｈｅ Ｖｉｒ
ｔｉｓ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．）による乾燥により乾
燥させることができた。
の段階１〜３、実施例２の段階１〜５、実施例３及び実
施例４の段階１〜５に従って形成したコラーゲン構造体
を、−２０℃で凍結し及び凍結乾燥（Ｔｈｅ Ｖｉｒ
ｔｉｓ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．）による乾燥により乾
燥させることができた。
【００９４】実施例７：
ポリビニルアルコールの導入による多孔性コラーゲン構
造体の製造 実施例１に記載の如くコラーゲン構造体を製造した。但
し、コラーゲン溶液に１０ｍｇ／ｍｌのＭｏｎｏ−Ｓｏ
ｌシリーズ７−０００ポリビニルアルコール（Ｃｈｒｉ
ｓ−Ｃｒａｆｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．製）を補充した。構造体を水処理す
ることにより構造体からポリビニルアルコールを除去し
、構造体内に孔を形成した。
造体の製造 実施例１に記載の如くコラーゲン構造体を製造した。但
し、コラーゲン溶液に１０ｍｇ／ｍｌのＭｏｎｏ−Ｓｏ
ｌシリーズ７−０００ポリビニルアルコール（Ｃｈｒｉ
ｓ−Ｃｒａｆｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．製）を補充した。構造体を水処理す
ることにより構造体からポリビニルアルコールを除去し
、構造体内に孔を形成した。
【００９５】実施例８：
メッシュ支持部材を有するコラーゲン構造体の製造実施
例１〜５に記載の如くこのような構造体を製造した。但
し、ＤＡＣＲ０ＮＲメッシュは前記実施例１及び実施例
４のマンドレル上でスリップさせるか又は実施例２、実
施例３及び実施例５の透過性部材内に保持した。 メッシュの直径は好ましくは透過性部材の寸法に合せ、
またメッシュは透過性部材と密着させた。次いでメッシ
ュをコラーゲン構造体の本体に組み込んだ。
例１〜５に記載の如くこのような構造体を製造した。但
し、ＤＡＣＲ０ＮＲメッシュは前記実施例１及び実施例
４のマンドレル上でスリップさせるか又は実施例２、実
施例３及び実施例５の透過性部材内に保持した。 メッシュの直径は好ましくは透過性部材の寸法に合せ、
またメッシュは透過性部材と密着させた。次いでメッシ
ュをコラーゲン構造体の本体に組み込んだ。
【００９６】メッシュを更に介在させて、前記実施例１
及び実施例２に記載の如くコラーゲン構造体を製造した
。このような構造体の破裂強さを試験して、３つのこの
ような試験の結果をＢＶＥの破裂強さと比較した。実施
例１に基づきメッシュを使用して製造した３つの構造体
のそれぞれの破裂強さは８４０，７５０及び５５０ｍｍ
Ｈｇであった。実施例２に基づきメッシュを使用して製
造した２つの構造体の破裂強さは４６０及び５３０ｍｍ
Ｈｇであった。比較としてＢＶＥは３１０ｍｍＨｇの破
裂強さを示していた。
及び実施例２に記載の如くコラーゲン構造体を製造した
。このような構造体の破裂強さを試験して、３つのこの
ような試験の結果をＢＶＥの破裂強さと比較した。実施
例１に基づきメッシュを使用して製造した３つの構造体
のそれぞれの破裂強さは８４０，７５０及び５５０ｍｍ
Ｈｇであった。実施例２に基づきメッシュを使用して製
造した２つの構造体の破裂強さは４６０及び５３０ｍｍ
Ｈｇであった。比較としてＢＶＥは３１０ｍｍＨｇの破
裂強さを示していた。
【００９７】実施例９：
コラーゲン構造体への細胞の接種による血管等価物の形
成 実施例１及び実施例２に従ってコラーゲン構造体を形成
し、次いで後述する方法と同様の方法により細胞を接種
した。
成 実施例１及び実施例２に従ってコラーゲン構造体を形成
し、次いで後述する方法と同様の方法により細胞を接種
した。
【００９８】１．透過性部材１００の代わりに図１〜図
３に示す装置と同様の装置内に、再度水和したコラーゲ
ン構造体を集め、絹糸で縫合して所定位置に固定した。
３に示す装置と同様の装置内に、再度水和したコラーゲ
ン構造体を集め、絹糸で縫合して所定位置に固定した。
【００９９】２．２％血清、１％グルタミン、５μｇ／
ｍｌインシュリン、０．１μｇ／ｍｌヘパリン結合増殖
因子−１（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）
、０．５％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０μ
ｇ／ｍｌトランスフェリンを含んでいるＭＣＤＢ−１０
７培地（Ｈａｚｅｌｔｏｎ Ｌａｂｓ．）中のヒツジ
平滑筋細胞の懸濁液（２ｘ１０５個／ｍｌ）を内腔から
離れた空間に充填した。
ｍｌインシュリン、０．１μｇ／ｍｌヘパリン結合増殖
因子−１（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）
、０．５％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０μ
ｇ／ｍｌトランスフェリンを含んでいるＭＣＤＢ−１０
７培地（Ｈａｚｅｌｔｏｎ Ｌａｂｓ．）中のヒツジ
平滑筋細胞の懸濁液（２ｘ１０５個／ｍｌ）を内腔から
離れた空間に充填した。
【０１００】３．型（ｍｏ１ｄ）を３７℃で２４時間０
．５ｒｐｍで回転させた。
．５ｒｐｍで回転させた。
【０１０１】４．１０％血清、１％グルタミン、０．５
％ペニシリン／ストレプトマイシン、５μｇ／ｍｌイン
シュリン、０．１μｇ／ｍｌヘパリン結合増殖因子−１
及び１０μｇ／ｍｌトランスフェリンを含んでいるＭＣ
ＤＢ−１０７中の懸濁液として内皮細胞（１ｘ１０５個
／ｃｍ２）を内腔に接種した。
％ペニシリン／ストレプトマイシン、５μｇ／ｍｌイン
シュリン、０．１μｇ／ｍｌヘパリン結合増殖因子−１
及び１０μｇ／ｍｌトランスフェリンを含んでいるＭＣ
ＤＢ−１０７中の懸濁液として内皮細胞（１ｘ１０５個
／ｃｍ２）を内腔に接種した。
【０１０２】５．型を３時間０．５ｒｐｍで回転させた
。
。
【０１０３】６．次いで、１０％血清、１％グルタミン
、０．５％ペニシリン／ストレプトマイシン、５μｇ／
ｍｌインシュリン、０．１μｇ／ｍｌヘパリン結合増殖
因子−１及び１０μｇ／ｍｌトランスフェリンを含んで
いるＭＣＤＢ−１０７培地を０．３ｍｌ／分で少なくと
も４８時間内腔を通すことにより予め培地で駆染ませた
（ｐｒｅｆｕｓｅｄ）。
、０．５％ペニシリン／ストレプトマイシン、５μｇ／
ｍｌインシュリン、０．１μｇ／ｍｌヘパリン結合増殖
因子−１及び１０μｇ／ｍｌトランスフェリンを含んで
いるＭＣＤＢ−１０７培地を０．３ｍｌ／分で少なくと
も４８時間内腔を通すことにより予め培地で駆染ませた
（ｐｒｅｆｕｓｅｄ）。
【０１０４】このような血管組織等価物を前述した如く
ヒツジに移植した。
ヒツジに移植した。
【０１０５】本明細書に記載した実施例及び実施態様は
単に例示的なものであり、また当業者によって提案され
る変形又は変更は前述した応用及び特許請求の範囲の思
想の範囲内にあることが理解されよう。
単に例示的なものであり、また当業者によって提案され
る変形又は変更は前述した応用及び特許請求の範囲の思
想の範囲内にあることが理解されよう。
【図１】本発明で使用する装置の平面図である。
【図２】図１の装置の線２−２での断面図である。
【図３】図２の装置の線３−３での断面図である。
【図４】本発明で使用する他の装置の一部切欠図である
。
。
１０ 外側容器
２０ 内側容器
２１ 開口部
２４ 透過性部材
７０，７１ カバー手段
７２，７３，８１，８２ ポート手段８３，８４
支持部材 １００ マンドレル
支持部材 １００ マンドレル
Claims (40)
- 【請求項１】 コラーゲンを含む構造体の形成方法で
あって、該方法が、 （ａ）濃縮剤と接触している透過性部材に隣接して、コ
ラーゲンを含む溶液を供給し、 （ｂ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 コラーゲン構造体内に原線維を形成さ
せる段階を更に含んでいることを特徴とする請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】 濃縮剤の浸透圧がコラーゲン溶液の浸
透圧より高いことを特徴とする請求項１又は２に記載の
方法。 - 【請求項４】 濃縮剤がポリマーを含んでいることを
特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項５】 濃縮剤がポリエチレングリコール及び
デキストランＲの少なくとも一方を含んでいることを特
徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 濃縮剤が塩溶液中にポリマーを含んで
いることを特徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項７】 濃縮剤がポリエチレングリコール又は
デキストランＲの塩化ナトリウム溶液を含んでいること
を特徴とする請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 濃縮剤が、分子量約８０００のポリエ
チレングリコールを２０％重量／容量含有するリン酸緩
衝塩水溶液を含んでいることを特徴とする請求項７に記
載の方法。 - 【請求項９】 濃縮剤が塩溶液中にポリマーを含んで
おり、濃縮剤のｐＨ及びイオン強度を増すことにより原
線維が形成されることを特徴とする請求項２に記載の方
法。 - 【請求項１０】 コラーゲン構造体の（ａ）ｐＨ、（
ｂ）塩濃度又は（ｃ）温度のうち少なくとも２つを増す
ことにより、コラーゲン構造体内に原線維を形成するこ
とを特徴とする請求項２に記載の方法。 - 【請求項１１】 構造体のコラーゲン濃度が約５０〜
１００ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１又は
２に記載の方法。 - 【請求項１２】 構造体のコラーゲン濃度が少なくと
も約１００ｍｇ／ｍ１であることを特徴とする請求項１
又は２に記載の方法。 - 【請求項１３】 透過性部材が膜からなることを特徴
とする請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項１４】 膜が多孔性セラミック若しくはステ
ンレス鋼材料、透析管又は核孔膜からなることを特徴と
する請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 透過性部材が平坦であるか又は管状
であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項１６】 コラーゲン構造体に細胞を供給する
段階を更に含んでいることを特徴とする請求項１又は２
に記載の方法。 - 【請求項１７】 細胞が内皮細胞及び上皮細胞の少な
くとも一方であることを特徴とする請求項１６に記載の
方法。 - 【請求項１８】 コラーゲン構造体内に孔を形成する
段階を更に含んでいることを特徴とする請求項１又は２
に記載の方法。 - 【請求項１９】 コラーゲン構造体を凍結乾燥させる
ことにより孔を形成することを特徴とする請求項１８に
記載の方法。 - 【請求項２０】 コラーゲン構造体内にポリマーを組
込むことにより孔を形成し、またコラーゲン構造体から
ポリマーを除去する段階を更に含んでいることを特徴と
する請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２１】 ポリマーがポリビニルアルコール又
はヒアルロン酸であることを特徴とする請求項２０に記
載の方法。 - 【請求項２２】 コラーゲン構造体内で原線維を架橋
させる段階を更に含んでいることを特徴とする請求項２
に記載の方法。 - 【請求項２３】 自然乾燥、凍結乾燥又はアルデヒド
との接触により原線維を架橋させることを特徴とする請
求項２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 コラーゲン構造体の破裂強さが約３
００〜１０００ｍｍＨｇであることを特徴とする請求項
２２に記載の方法。 - 【請求項２５】 コラーゲン構造体の破裂強さが１０
００ｍｍＨｇより大きいことを特徴とする請求項２２に
記載の方法。 - 【請求項２６】 コラーゲン溶液のコラーゲン濃度が
約５〜１０ｍｇ／ｍｌであり、またｐＨが約２〜４であ
ることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項２７】 コラーゲン構造体が支持部材を備え
ていることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項２８】 支持部材がポリエステルを含んでい
ることを特徴とする請求項２７に記載の方法。 - 【請求項２９】 コラーゲン溶液が更に、脈管形成因
子、抗炎剤、化学走化剤又はコラゲナーゼ阻害剤のうち
少なくとも１つを含んでいることを特徴とする請求項１
又は２に記載の方法。 - 【請求項３０】 内室と外室とを有し、内室と外室と
の間の境界面が管状透過性部材を含んでいる装置を使用
して、請求項１又は２に記載の方法で管状コラーゲン構
造体を形成する方法であって、該方法が、（ａ）コラー
ゲンを含む溶液を外室に供給し、（ｂ）濃縮剤を内室に
供給し、及び （ｃ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項３１】 内室と外室とを有し、内室と外室と
の間の境界面が管状透過性部材を含んでいる装置を使用
して、請求項１又は２に記載の方法で管状コラーゲン構
造体を形成する方法であって、該方法が、（ａ）コラー
ゲンを含む溶液を内室に供給し、（ｂ）濃縮剤を外室に
供給し、及び （ｃ）透過性部材にコラーゲン構造体を形成させ得るの
に十分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃
縮剤を維持するという段階からなることを特徴とする方
法。 - 【請求項３２】 内室と外室とを有し、内室と外室と
の間の境界面が管状透過性部材を含んでいる装置を使用
して、多層管状コラーゲン構造体を形成する方法であっ
て、該方法が、 （ａ）ｐＨが約２〜４のコラーゲンを含む第１の溶液を
外室に供給し、 （ｂ）濃縮剤を内室に供給し、 （ｃ）透過性部材に管状コラーゲン構造体を形成させ得
るのに十分な条件下で、第１のコラーゲン溶液、透過性
部材及び濃縮剤を維持し、 （ｄ）第１のコラーゲン溶液をコラーゲンを含む第２の
溶液と交換し、 （ｅ）第１の管状構造体の外側に向かって第２の管状構
造体を形成させ得るのに十分な条件下で、第２のコラー
ゲン溶液、透過性部材及び濃縮剤を維持し、並びに（ｆ
）管状コラーゲン構造体の層を付加したければ、段階（
ｄ）及び（ｅ）を繰り返すという段階からなることを特
徴とする方法。 - 【請求項３３】 コラーゲン構造体の少なくとも１つ
の層に原線維を形成させる段階を更に含んでいることを
特徴とする請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３４】 構造体が、血管又は皮膚組織等価物
を形成するために生細胞を備えていることを特徴とする
請求項３３に記載の方法により製造される管状構造体。 - 【請求項３５】 内室と外室とを有し、内室と外室と
の間の境界面が平坦な透過性部材を含んでいる装置を使
用して、平坦なコラーゲン構造体を形成する方法であっ
て、該方法が、 （ａ）コラーゲンを含む溶液を内室に供給し、（ｂ）濃
縮剤を外室に供給し、及び （ｃ）透過性部材に平坦な構造体を形成させ得るのに十
分な条件下で、コラーゲン溶液、透過性部材及び濃縮剤
を維持するという段階からなることを特徴とする方法。 - 【請求項３６】 構造体が、血管又は皮膚組織等価物
を形成するために生細胞を備えていることを特徴とする
請求項３５に記載の方法により製造される平坦な構造体
。 - 【請求項３７】 請求項１又は２に記載の方法に従っ
て形成されるコラーゲン構造体。 - 【請求項３８】 請求項１又は２に記載の方法に従っ
て形成される構造体と、１種以上の細胞の型とを含んで
いることを特徴とする組織等価物。 - 【請求項３９】 （ａ）コラーゲン溶液を、コラーゲ
ン濃縮剤と接触している透過性部材と接触させ、（ｂ）
コラーゲン溶液の濃度が約５０〜１００ｍｇ／ｍｌに達
し得るのに十分な条件下で、コラーゲン溶液及び濃縮剤
を維持することからなることを特徴とするコラーゲン溶
液の濃縮方法。 - 【請求項４０】 コラーゲン溶液の濃度が約１００ｍ
ｇ／ｍｌに達することを特徴とする請求項３９に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US505678 | 1990-04-06 | ||
| US07/505,678 US5256418A (en) | 1990-04-06 | 1990-04-06 | Collagen constructs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04227264A true JPH04227264A (ja) | 1992-08-17 |
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Family
ID=24011353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15628191A Expired - Fee Related JP3221690B2 (ja) | 1990-04-06 | 1991-04-05 | コラーゲン構造体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256418A (ja) |
| EP (1) | EP0457430B1 (ja) |
| JP (1) | JP3221690B2 (ja) |
| AT (1) | ATE141171T1 (ja) |
| CA (1) | CA2039910C (ja) |
| DE (1) | DE69121301T2 (ja) |
| DK (1) | DK0457430T3 (ja) |
| ES (1) | ES2093077T3 (ja) |
| GR (1) | GR3021312T3 (ja) |
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