ES2282904T3 - Barras solidas de fosfato calcico inyectables para el suministro de proteinas osteogenicas. - Google Patents
Barras solidas de fosfato calcico inyectables para el suministro de proteinas osteogenicas. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición para el suministro por inyección de proteínas osteogénicas que comprende: una proteína osteogénica; y un material de fosfato cálcico, presentándose dicha composición en forma de un bastoncillo sólido.
Description
Barras sólidas de fosfato cálcico inyectables
para el suministro de proteínas osteogénicas.
La presente invención se encuadra dentro del
campo de las proteínas osteogénicas y a formulacionas farmacéuticas
de las mismas.
La osteoporosis idiopática es una enfermedad de
etiología desconocida caracterizada por una pérdida progresiva de
la masa ósea y una mayor fragilidad, con el resultado de un marcado
aumento de susceptibilidad a las fracturas. La osteoporosis se
encuentra entre los trastornos músculo-esqueletales
más predominantes, pues afecta a un sesenta y cinco por ciento de
las mujeres con edades superiores a los 45 años. Praemer y cols.,
"Musculoskeletal conditions in the United States", Amer. Acad.
of Orthopaedic Surgeons, Park Ridge, IL (1992). Dado que su
incidencia aumenta con la edad y que está aumentado el porcentaje de
personas de edad en la población, la osteoporosis pasará a ser más
común con el tiempo. La osteoporosis es difícil de tratar
localmente, y en el momento actual no existe una cura conocida. Por
último, y lo más significativo, la osteoporosis está asociada con
una sustancial morbididad y mortalidad. La fractura más grave como
consecuencia de la osteoporosis es la del fémur proximal en la
región de la articulación de la cadera. Con una incidencia anual de
más de 300.000 casos, las fracturas de cadera constituyen hoy en
día la fractura más común en las personas mayores. Una de cada seis
mujeres caucasianas sufre una fractura de cadera durante su vida
(Cummings y cols., Arch. Intern. Med. vol. 149. pp.
2455-2458 (1989)), siendo la cifra una de cada tres
entre las mujeres que alcanzan la edad de 90 años.
Además del tratamiento del hueso osteoporótio,
existe la necesidad de contar con métodos de tratamiento o
prevención de las fracturas relacionadas con osteoporosis, como por
ejemplo, por administración local de proteínas osteogénicas. Las
proteínas osteogénicas son aquellas que son capaces de inducir, o
asistir en la inducción de, formación de cartílago y/o hueso. En
los últimos años han sido aisladas y caracterizadas muchas de estas
proteínas osteogénicas, habiéndose producido algunas de ellas a
través de métodos recombinantes.
Por otra parte, se han desarrollado diversas
formulaciones diseñadas para suministrar proteínas osteogénicas a
un sitio en el que se desea la inducción de la formación de
hueso.
Sin embargo, a pesar de los importantes
esfuerzos realizados en este campo, aún sigue siendo necesario
contar con un método efectivo para reparar y/o tratar hueso
osteoporótico y osteopénico y para minimizar o reducir la
incidencia o gravedad de fracturas relacionadas con
osteoporosis.
La presente invención se refiere a composiciones
para el suministro por inyección de proteínas osteogénicas, es
decir, composiciones osteogénicas. Las composiciones adoptan la
forma de un bastoncillo sólido, preferible, un bastoncillo sólido
cilíndrico. Las composiciones comprenden una proteína osteogénica y
un material de fosfato cálcico.
En determinados modos de realización preferibles
de la presente invención, la proteína osteogénica es un miembro de
la familia de proteínas morfogenéticas óseas, más preferiblemente,
una entre BMP-2, BMP-4,
BMP-5, BMP-6,
BMP-7, BMP-10,
BMP-12 y BMP-13, siendo sobre todo
preferible BMP-2. La proteína osteogénica está
presente preferiblemente en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 1% y aproximadamente 90%, siendo más preferible
entre aproximadamente 15% y aproximadamente 40%, en peso de los
bastoncillos sólidos de la invención.
En determinados modos de realización de la
presente invención, el material de fosfato cálcico comprende un
material seleccionado entre fosfato cálcico de apatita amorfo,
fosfato cálcico de apatita escasamente cristalino, hidroxiapatita,
fosfato tricálcico, fluoroapatita y combinaciones de ellos. Es sobre
todo preferible que el material de fosfato de calcio sea un fosfato
cálcico de apatita escasamente cristalino. El material de fosfato
de calcio está presente preferiblemente en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 10% y aproximadamente 99%, más
preferiblemente entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% en
peso de la composición osteogénica en forma de bastoncillo.
Los modos de realización adicionales de la
presente invención se refieren a composiciones osteogénicas que
comprenden también un inhibidor de resorción ósea. El inhibidor de
resorción ósea es preferiblemente un bisfosfonato seleccionado
entre alendronato, cimadronato, clodronato, EB 1053, etidronatos,
ibandronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato,
tiludronato, YH 529, zoledronato y sales, ésteres, ácidos y mezclas
de ellos farmacéuticamente aceptables.
Otros modos de realización adicionales de la
presente invención se refieren a composiciones osteogénicas que
también comprenden un aditivo seleccionado entre sales
farmacéuticamente aceptables, polisacáridos, péptidos, proteínas,
aminoácidos, polímeros sintéticos, polímeros naturales, agentes
tensioactivos y combinaciones de ellos, seleccionándose más
preferiblemente entre carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, poliactida, polietilen
glicol, polivinilpirrolidona, óxido de polioxietileno, polímero de
carboxivinilo, polialcohol vinílico, sulfato de dextrano y
combinaciones de ellos. El aditivo está presente preferiblemente en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente
90%, más preferiblemente, entre aproximadamente 20% y
aproximadamente 40% en peso de la composición osteogénica en forma
de bastoncillo.
Cuando la composición osteogénica de la presente
invención adopta la forma de un bastoncillo cilíndrico sólido, el
diámetro del bastoncillo cilíndrico está comprendido preferiblemente
entre aproximadamente 0,1 mm y 3,0 mm, más preferiblemente
aproximadamente 1,0 mm y la longitud del bastoncillo cilíndrico está
comprendida entre aproximadamente 0,5 cm y 5,0 cm.
Un modo de realización adicional de la presente
invención se refiere a un método para preparar una composición en
forma de bastoncillo para el suministro por inyección de proteínas
osteogénicas, comprendiendo dicha composición una proteína
osteogénica y un material de fosfato cálcico, que comprende las
etapas de (a) mezclado de una forma deshidratada de la proteína
osteogénica con una forma deshidratada del material de fosfato
cálcico para producir una mezcla deshidratada; (b) reconstitución
de la mezcla deshidratada por adición de un tampón acuoso para
formar una pasta; (c) moldeo de la pasta para formar una composición
con forma de bastoncillo y (d) secado de la composición en forma de
bastoncillo de la etapa (c) para formar una composición en forma de
bastoncillo para el suministro por inyección de proteínas
osteogénicas. En los modos de realización preferibles, el tampón
acuoso se selecciona entre solución salina tamponada con fosfato,
solución salina, tampones a base de glicina y ácido glutámico y
combinaciones de ellos. La relación entre el volumen y el peso
(mL:g) del tampón acuoso a la mezcla deshidratada oscila entre
aproximadamente 0,5:1 y aproximadamente 2:1. El moldeado se lleva a
cabo preferiblemente por moldeo, extrusión, prensado, mandrinado, o
combinaciones de ellos. En determinados modos de realización
preferibles, se corta la composición con forma de bastoncillo antes
o después de la etapa (d).
Otros modos de realización más de la presente
invención se refieren a métodos de tratamiento de un mamífero que
tiene un defecto óseo que comprende la administración en el sitio
del defecto óseo de una cantidad efectiva de una composición para
suministro por inyección de proteínas osteogénicas, según las
reivindicaciones del presente documento. Otros modos de realización
más de la presente invención se refieren a métodos de tratamiento
de un mamífero que tiene un defecto óseo que comprende las etapas de
(a) administrar en el sitio del defecto óseo una cantidad efectiva
de una composición para el suministro por inyección de proteínas
osteogénicas según se reivindica en el presente documento y (b)
administrar en el sitio del defecto óseo una cantidad efectiva de
un inhibidor de resorción ósea. La administración del inhibidor de
resorción ósea puede realizarse antes de la etapa (a), después de
la etapa (a) o de manera simultánea a la etapa (a).
La figura 1 es un gráfico en el que se muestra
la cinética de liberación in vitro de rhBMP-2
desde los bastoncillos \alpha-BSM utilizando
1251-rhBMP-2 como un trazador.
La figura 2 es un gráfico en el que se muestra
la retención local in vivo de rhBMP-2 a
partir de bastoncillos \alpha-BSM utilizando
1251-rhBMP-2 como trazador.
De manera general, los métodos y composiciones
de la presente invención están relacionados con la regeneración del
tejido óseo y el aumento concomitante de la masa ósea, la densidad
ósea y la resistencia ósea. Más en particular, el objeto de la
invención se refiere a bastoncillos sólidos inyectables que
comprenden una proteína osteogénica, un vehículo de fosfato cálcico
y aditivos y agentes activos opcionales, tales como un inhibidor de
resorción ósea, así como a métodos para la preparación de dichas
composiciones osteogénicas y métodos de tratamiento en los que se
emplean dichas composiciones osteogénicas. Los bastoncillos sólidos
de fosfato cálcico de la presente invención son adecuados para el
suministro intraóseo de proteínas osteogénicas. A través del uso de
los métodos y composiciones de la presente invención, se puede
reducir la gravedad de la osteoporosis o la incidencia de las
lesiones osteoporóticas de manera ventajosa, y reducir en definitiva
la incidencia de fracturas de huesos. Otros usos clínicos incluyen
la reparación de fracturas, reparación de cartílagos, reparación
del defecto de falta de unión y fusión espinal. Los bastoncillos
sólidos inyectables de la presente invención pueden emplearse
también para promover el crecimiento óseo según se necesite cuando
se aplican implantes de reemplazamiento articulartorio, tal como se
describe en la solicitud EE.UU. provisional Nº 60/502.526
("Promotion of Bone Ingrowth in Joint Replacement Implants Using
Osteogenic Proteins"; el objeto de esta solicitud provisional se
incorpora en su totalidad en el presente documento como
referencia).
Un primer modo de realización de la presente
invención se refiere a una composición en forma de bastoncillo para
el suministro inyectable de proteínas osteogénicas que comprende una
proteína osteogénica y un material de fosfato cálcico. Una
composición según dicho primer modo de realización de la presente
invención puede incluir opcionalmente otros aditivos (aglutinantes,
excipientes) y/o agentes activos como, por ejemplo, un inhibidor de
resorción ósea.
Esta composición con forma de bastoncillo sólido
es adecuada para el suministro intraóseo local y, por tanto, puede
inyectarse directamente en el sitio osteoporótico u osteopénico para
inducir de manera efectiva la formación y/o mantenimiento del
hueso. Por otra parte, la composición con forma de bastoncillo
inyectable presenta un perfil de liberación sostenida en relación
con la proteína osteogénica cuando se suministra de este modo.
Preferiblemente, los bastoncillos sólidos de la presente invención
son cilíndricos y tienen un diámetro comprendido entre
aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 3,0 mm, más preferiblemente
aproximadamente 1,0, para dar cabida al suministro con una aguja de
calibre 16. Por otra parte, los bastoncillos sólidos tienen
preferiblemente una longitud comprendida entre aproximadamente 1,0
mm y aproximadamente 5,0 cm.
En contraposición con las formulaciones
inyectables que existen ya, la composición osteogénica del primer
modo de realización de la presente invención se administra en una
forma sólida, evitando de este modo las deficiencias inherentes en
las formulaciones líquidas o viscosas. Por ejemplo, al utilizar
formulaciones líquidas o de gel, el agente osteogénico puede
diluirse prematuramente mediante los fluidos corporales antes poder
conseguir el efecto de promoción ósea. La presente invención evita
el efecto de dilución al emplear un vehículo sólido que se degrada
lentamente in vivo, proporcionando de este modo una
liberación sostenida y retrasada del (los) agente(s)
activo(s). Por otra parte, en contraste con las formulaciones
líquidas o viscosas que pueden desplazarse desde el sitio de
administración, las composiciones sólidas de la presente invención
quedan alojadas y persisten en el sitio en el que se desea el
crecimiento del hueso para llevar a efecto la actividad de
promoción de crecimiento óseo. Asimismo, permiten una ubicación por
inyección más precisa de un bastoncillo sólido en zonas de baja
masa ósea. Típicamente, la composición deberá persistir en el sitio
durante un período comprendido entre aproximadamente 5 días y
aproximadamente 2 meses. Si se dispersa la composición de manera
prematura, el efecto de promoción del crecimiento óseo deseado, o
bien no tendrá lugar o bien el hueso formado no tendrá la
resistencia deseada. Finalmente, aunque la composición osteogénica
de este modo de realización de la presente invención se administre
como un sólido, se forma preferiblemente como un bastoncillo
cilíndrico, que de este modo es adecuado para inyección o
implantación en el organismo. Naturalmente, si se desea, se pueden
emplear otras formas de bastoncillo, v.g., formas de bastoncillo
semi-circulares, cuadrados o hexagonales. Por otra
parte, la complicación quirúrgica perfectamente conocida de inducir
una embolia durante el procedimiento de inyección intraósea se
mitiga considerablemente a través del uso de bastoncillos sólidos
(frente a las formas líquidas o de gel). Se reduce el
desplazamiento potencial de los fragmentos de hueso intraéoseos, de
grasa o el riesgo de una embolia provocados por una inyección
presurizada de un gran volumen de vehículo líquido/gel, ya que el
volumen inyectado de bastoncillos sólidos altamente concentrados es
mucho menor que el necesario si se dispensara una dosis similar en
forma líquida o de gel. La composición puede aplicarse en el sitio
en el que se desea el crecimiento óseo a través de cualquier modo
conveniente, incluyendo su introducción a través de una aguja o
jeringuilla hipodérmica convencional.
Un segundo modo de realización de la presente
invención se refiere a un método de preparación de una composición
con forma de bastoncillo sólido para el suministro inyectable de
proteínas osteogénicas. En la primera etapa, se mezcla una forma
deshidratada de la proteína osteogénica con una forma deshidratada
del material de fosfato cálcico para producir una mezcla
deshidratada. Es decir, las formas en polvo o deshidratadas, tanto
de la proteína osteogénica como del material de fosfato cálcico, se
emplean inicialmente para formar una mezcla deshidratada. Cuando se
incluyen aditivos y/o agentes activos adicionales en la composición,
estos materiales pueden emplearse también en la forma deshidratada
o en polvo e incluirse en la mezcla deshidrata.
En la segunda etapa, se reconstituye la mezcla
deshidratada por adición de un tampón acuoso para formar una pasta.
Entre los tampones acuosos adecuados se incluyen, sin limitación,
solución salina tamponada con fosfato, solución salina, tampones a
base de glicina y combinaciones de ellos. Cuando se utiliza
BMP-2 como proteína osteogénica, es preferible el
uso de un tampón a base de glicina que tenga un pH de
aproximadamente 4,5; más preferiblemente, se usa un tampón a base
de glicina que tiene una composición de 5 mmoles de ácido
L-glutámico, 2,5% de glicina, 0,5% de sacarosa, 5
mmoles de NaCl y 0,01% de polisorbato 80.
La relación entre el volumen y el peso (mL: g)
del tampón acuoso a la mezcla deshidratada oscila entre
aproximadamente 0,5:1 y aproximadamente 2:1. No obstante, el límite
inferior de esta relación en peso se limita solamente por la
cuestión de que se añada suficiente líquido a la mezcla deshidratada
para que sea suficiente como para permitir la formación de una
pasta que puede formarse a través de inyección a través de una
jeringuilla o otro método. Por otra parte, el límite superior de
esta relación en peso está limitada únicamente por la cuestión de
que no se añada demasiado líquido a la mezcla deshidratada como para
que, tras el posterior secado, se disturbe la geometría conseguida,
es decir, forma de bastoncillo; es decir, si se utiliza demasiado
líquido, entonces la forma de bastoncillo formada en la tercera
etapa de este método quedará comprometida con el secado del
compuesto osteogénico.
Esta etapa se lleva a cabo en condiciones en las
que se produzca un mezclado sustancialmente uniforme. El mezclado
combina los ingredientes y se puede utilizar para regular el grado
de las reacciones entre ingredientes. Si bien todos los
ingredientes deseables están contenidos preferiblemente en la mezcla
deshidratada, también es posible añadir un aditivo o un agente
activo adicional inmediatamente antes del inicio del mezclado o
antes de completar el mezclado. Dicho aditivo o agente activo
adicional está preferiblemente en una forma deshidratada; no
obstante, puede añadirse también a la pasta una forma hidratada del
aditivo o agente activo adicional.
En la tercera etapa del método de la presente
invención, se moldea la pasta para formar de una composición con
forma de bastoncillo. El moldeado o configuración puede llevarse a
cabo utilizando cualquiera de las técnicas conocidas, como por
ejemplo, moldeo, extrusión, prensado, mandrinado y/o cortado. En un
modo de realización preferible de la presente invención, se rellena
o se extruye la pasta a través del extremo acampanado de una
jeringuilla hipodérmica. En este caso, se inserta el émbolo de la
jeringuilla y se aplica una cantidad suficiente de presión para
extruir una longitud continua de la pasta sobre una superficie seca.
A continuación, se cortan secciones utilizando una herramienta
cortante como una cuchilla, un escalpelo, un cuchillo o similar,
para formar composiciones con forma de bastoncillo inyectables. El
cortado también puede tener lugar tras la etapa de deshidratado que
se describe más adelante. Alternativamente, se puede rellenar con la
pasta un molde cilíndrico, catéter, tubo permeable al aire o al gas
(v.g., silastic o Teflon®/FEP), o cualquier otro aparato de tipo
extrusión.
En la etapa final, se seca o endurece la
composición con forma de bastoncillo obtenida en la etapa anterior
para formar una composición con forma de bastoncillo para el
suministro por inyección de las proteínas osteogénicas de la
presente invención (primer modo de realización). El secado puede
llevarse a cabo a través de secado al aire o por incubación a
temperaturas elevadas, es decir al menos 37ºC. La temperatura de
secado está limitada únicamente por cuestiones de degradación de la
proteína osteogénica, lo que se produce típicamente en algún punto
en el intervalo de 55ºC y 60ºC. Cuando se realiza el secado en un
horno a 37ºC, el secado tarda aproximadamente al menos una hora,
llevándose a cabo el secado preferiblemente durante toda la noche.
La composición con forma de bastoncillo tiene preferiblemente una
humedad residual de menos de 10%.
A continuación, se exponen los detalles
relativos al agente activo, el vehículo, el aditivo y los
inhibidores de resorción ósea adecuados para su uso en la presente
invención.
El agente activo presente en las composiciones
osteogénicas de la presente invención se selecciona preferiblemente
de la familia de proteínas conocida como la superfamilia de
proteínas factores de crecimiento transformantes beta
(TGF-\beta). Esta familia incluye las activinas,
inhibinas y proteínas morfogenéticas óseas (BMPs). Dichas BMPs
incluyen proteínas BMP BMP-2, BMP-3;
BMP-4, BMP-5; BMP-6
y BMP-7, descritas por ejemplo en las patentes
EE.UU. Nº 5.108.922; 5.013.649; 5.116.738; 5.106.748; 5.187.076 y
5.141.905, BMP-8, descrita en PCT WO 91/18098,
BMP-9, descrita en PCT WO 93/00432,
BMP-10, descrita en PCT WO 94/26893,
BMP-11, descrita en PCT WO 94/26892,
BMP-12, y BMP-13, descrita en PCT WO
95/16035, BMP-15, descrita en la patente EE.UU. Nº
5.635.372 y BMP-16, descrita en la patente EE.UU.
Nº 6.331.612. Otras proteínas TGF-\beta que pueden
ser útiles como agente activo en la presente invención incluyen Vgr
2, Jones y cols., Mol. Endocrinol., vol. 6. pp. 1961 1968 (1962) y
cualquiera de los factores de crecimiento y diferenciación (GDFs)
incluyendo los descritos en PCT WO 94/15965, WO 94/15949, WO
95/01801, WO 95/01802, WO 94/21681, WO 94/15966, WO 95/10539, WO
96/01845, WO 96/02559 y otros. También pueden ser útiles en la
presente invención BIP, descrito en WO 94/01557, HP00269, descrito
en JP 7 250688, y MP52, descrito en PCT WO 93/16099. Las
descripciones de todas estas patentes, publicaciones diarias y
solicitudes internacionales publicadas se incorporan en el presente
documento como referencia.
Preferiblemente, el agente activo incluye al
menos una proteína seleccionada de la subclase de proteínas conocida
de forma general como BMPs, cuya actividad osteogénica ha sido
descrita junto con otras actividades de crecimiento y de tipo
diferenciación. Un subgrupo de BMPs, preferible en la presente
invención para su uso, incluyen BMP-2,
BMP-4, BMP-5, BMP-6,
BMP-7, BMP-10,
BMP-12 y BMP-13, siendo sobre todo
preferible BMP-2, cuya secuencia se describe en la
patente EE.UU. Nº 5.013.649, cuya descripción se incorpora en el
presente documento como referencia.
El agente activo puede producirse por
recombinación o purificarse a partir de una composición de proteína.
El agente activo, ya sea un TGF-\beta, como una
BMP, u otra proteína dimérica, puede ser homodimérico o puede ser
heterodimérico con otra BMP (v.g., un heterodímero compuesto de un
monómero de BMP-2 y BMP-6) o con
otros miembros de la superfamilia TGF-\beta, como
por ejemplo activinas, inhibinas y TGF-\beta1
(v.g., un heterodímero compuesto de un monómero de una BMP- y un
miembro relacionado de la superfamilia TGF-\beta).
Los ejemplos de dichas proteínas heterodiméricas se describen por
ejemplo en PCT WO 93/09229, cuya descripción se incorpora como
referencia en el presente documento. El agente activo puede
comprender ADN que codifica BMPs y células de transucción o
transfección con genes que codifican proteínas BMP.
El agente activo puede comprender agentes
adicionales como las proteínas de Hedgehog, Frazzled, Chordin,
Noggin, Cerberus y Folistatina. Estas familias de proteínas se
describen de manera general en Sasai y cols., Cell, vol. 79, pp.
779-790 (1994) (Chordin); PCT WO 94/05800 (Noggin);
y Fukui y cols., Dev. Biol., vol., 159, pp. 131-139
(1993) (Follistatin). Las proteínas Hedgehog se describen en PCT WO
96/16668, WO 96/17924 y WO 95/18856. La familia de proteínas
Frazzled es una familia de proteínas descubierta de forma
relativamente reciente con alta afinidad para el dominio de unión
extracelular de la familia de proteínas receptoras conocida como
Frizzled. La familia de genes y proteínas Frizzled se describe en
Wang y cols., J. Biol. Chem. vol., 271, pp.
4468-4476 (1996). El agente activo puede incluir
además otros receptores solubles, como por ejemplo los receptores
solubles truncados descritos en PCT WO 95/07982. A partir de la
descripción de WO 95/07982, las personas especializadas en este
campo podrán reconocer que los receptores solubles truncados se
pueden preparar para otras proteínas receptoras diversas. Éstas
quedan abarcadan también dentro de la presente invención. Las
publicaciones mencionadas se incorporan en el presente documento
como referencia.
La cantidad de agente activo útil en la presente
invención es la cantidad efectiva para estimular una mayor
actividad osteogénica de células progenitoras presentes o de
infiltración (células precursoras de osteoblasto) u otras células
(en adelante denominada "cantidad efectiva") y dependerá del
tamaño y naturaleza del defecto que se esté tratando, así como de
la composición del vehículo de fosfato cálcico que se emplee.
Generalmente, la cantidad de proteína osteogénica presente en una
composición osteogénica de forma de bastoncillo sólida de la
presente invención oscila entre aproximadamente 1% y aproximadamente
90%, más preferiblemente de aproximadamente 15% y aproximadamente
40% en peso de la composición osteogénica.
De acuerdo con todos los modos de realización de
la presente invención, se emplea como vehículo un material de
fosfato cálcico. Tal como se utiliza aquí, un "material de fosfato
cálcico" significa cualquier material sustituto de hueso
sintético que comprende fosfato cálcico como componente principal,
es decir que contiene al menos un 90% en peso que se puede atribuir
a calcio y/o fosfato. El material de fosfato cálcico de la presente
invención puede ser cualquier material de fosfato cálcico
biocompatible conocido dentro de la especialidad. Los materiales de
fosfato cálcico adecuados pueden producirse a través de una serie de
métodos y empleando cualquier componente de partida adecuado, o
puede estar disponible en el comercio.
En determinados modos de realización preferibles
de la presente invención, el material de fosfato cálcico está
presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 10% y
aproximadamente 99%, más preferiblemente entre aproximadamente 40%
y aproximadamente 60%, en peso de la composición osteogénica con
forma de bastoncillo sólida de la presente invención.
Preferiblemente, el material de fosfato cálcico o vehículo se
utiliza en forma deshidratada, es decir, en polvo.
Las formas de fosfato cálcico adecuadas para su
uso en la presente invención incluyen, sin limitación, fosfato
cálcico de apatita amorfo (ACP), fosfato cálcico de apatita
escasamente cristalino (PCA), hidroxiapatita (HA), fosfato
tricálcico y fluoroapatita. En un modo de realización preferible, el
material de fosfato cálcico es un sólido de fosfato cálcico de
apatita escasamente cristalino que tiene una relación entre calcio y
fosfato (Ca/P) comparable con los minerales óseos naturales, más
preferiblemente una relación entre calcio y fosfato inferior a
aproximadamente 1:1,5, siendo sobre todo preferible aproximadamente
1:1,4.
Los materiales PCA adecuados pueden
identificarse combinando precursores PCA, hidratándolos con una
cantidad limitada de agua (para que se forme una pasta o masa),
moldeándolos para configurar una forma de bastoncillo cilíndrica y
dejando endurecer el material moldeado para producir un material
PCA. Los precursores deseables se pueden endurecer en un entorno de
humedad a aproximadamente la temperatura corporal en menos de 5
horas, preferiblemente en el curso de 10-30
minutos.
De acuerdo con la presente invención, el
vehículo de fosfato cálcico puede comprender cualquier material
sustituto de hueso que contenga una de las formas de fosfato
cálcico mencionadas como principal componente, es decir, que tenga
al menos un 90% en peso que se pueda atribuir a calcio y/o fosfato.
El material sustituto de hueso puede comprender únicamente una de
las formas de fosfato cálcico mencionadas, con o sin componentes
adicionales; el sustituto de hueso puede comprender una combinación
de las formas de fosfato cálcico mencionadas, con o sin componentes
adicionales. Por otra parte, se puede utilizar una o más de las
formas de fosfato cálcico mencionadas para preparar un material de
fosfato cálcico adecuado para su uso en la presente invención. Los
métodos para obtener dichos materiales son conocidos dentro de la
especialidad. No obstante, puede ser apropiado cualquier método que
tenga como resultado la obtención de un material de fosfato cálcico
deshidratado, es decir en polvo.
Tal como se utiliza aquí, "amorfo"
significa un material con un carácter significativamente amorfo. Se
contempla como carácter significativamente amorfo más de un 75% de
contenido amorfo, preferiblemente más de un 90% de contenido amorfo
y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sin rasgos,
amplio.
Las expresiones "Fosfatos cálcicos de apatita
escasamente cristalinos", "Fosfato cálcico PCA" y
"materiales de PCA", tal como se utilizan en el presente
documento, describen un fosfato cálcico de apatita escasamente
cristalino sintético. El material de apatita escasamente cristalino
(PCA) no se restringe necesarmente a una fase fosfato cálcico única
siempre y cuando tenga la difracción de rayos x (XRD) y el patrón de
infrarrojo de transformación fourier (FTIR) característicos. Un
fosfato cálcico PCA tiene sustancialmente el mismo espectro XRD que
el hueso. El espectro XRD se caracteriza generalmente por dos únicos
picos anchos en la región de 20-35E estando uno
centrado en 26E y el otro centrado en 32E. El espectro FTIR se
caracteriza por picos en 563 cm^{-1}, 1034 cm^{-1}, 1638
cm^{-1} y 3432 cm^{-1} (\pm 2 cm^{-1}); se observan codos
nítidos en 603 cm^{-1} y 875 cm^{-1}, con un duplete que tiene
máximos en 1422 cm^{-1} y 1457 cm^{-1}. Los materiales PCA
preferibles para su uso en la presente invención se describen en las
patentes EE.UU. Nº 5.650.176; 5.683.461 y 6.214.368, que se
incorporan en el presente documento como referencia. Los materiales
adecuados se describen también en un conjunto de solicitudes
relacionadas, tituladas "Vehículos de administración"
"Conversión de fosfato cálcico amorfo para formar nuevas
biocerámicas", "Implantes cerámicos ortopédicos y dentales"
y "Materiales compuestos cerámicos bioactivos", registradas
cada una de ellas el 16 de octubre de 1997, y asignadas a ETEX
Corpopration (Cambridge, MA) y que se incorporan en el presente
documento como referencia. A la luz del espíritu de la descripción
de cada uno de los documentos de patente que se han mencionado, los
detalles de la producción de materiales PCA adecuados no se
describirán en el presente documento con detalle. Será suficiente
un resumen de las características de PCA. El material PCA se
caracteriza por su biocapacidad de resorción y su cristalinidad
mínima. Su carácter cristalino es sustancialmente el mismo que el
del hueso natural. El material de PCA también es biocompatible y no
es negativo para el huésped.
Hidroxiapatita cristalina (HA) se describe por
ejemplo en la patente EE.UU. Re. Nº 33.221 y 33.161, que se
incorporan en el presente documento como referencia. Estas patentes
instruyen sobre la preparación de composiciones de remineralización
de fosfato cálcico y de un material vehículo de hidroxiapatita
gradualmente reabsorbible no cerámico finamente cristalino a base
de la misma composición de fosfato cálcico. En las patentes EE.UU.
Nº 5.053.212 y 5.129.905, que se incorporan como referencia en el
presente documento, se describe un sistema de fosfato cálcico
similar, que consiste en fosfato tetracálcico (TTCP) y fosfato
monocálcico (MCP) o su forma monohidrato (MCPM). Otros materiales
HA cristalinos (comúnmente denominados dahlita) se describen en la
patente EE.UU. Nº 5.962.028, cuya descripción se incorpora en el
presente documento como referencia.
Los aditivos pueden ser útiles en las
composiciones osteogénicas de la presente invención. Muchos, como
los aglutinantes, que potencian la cohesividad, y los excipientes,
que estabilizan y/o modulan la liberación de los ingredientes
activos, son muy conocidos en la técnica de formulación. Entre los
aditivos adecuados se incluyen, sin limitación, sales
farmacéuticamente aceptables, polisacáridos, péptidos, proteínas,
aminoácidos, polímeros sintéticos, polímeros naturales y/o agentes
tensioactivos. Entre los polímeros útiles se incluyen por ejemplo
los descritos en la patente EE.UU. Nº 5.171.579, cuya descripción
completa se incorpora en el presente documento como referencia.
Entre los aditivos preferibles se incluyen materiales celulósicos
como carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)
y metilcelulosa (MC), polímeros sintéticos como poliactidas y
polietilen glicoles, v.g., poliactida/polietilen glicol,
polivinilpirrolidona (PVP), polietilen glicol (PEG), óxido de
polioxietileno, polímero de carboxivinilo y polialcohol vinílico
(PVA), y sulfato de dextrano y combinaciones de ellos. Otros
aditivos útiles incluyen, sin limitación, alginato sodico, quitosán,
colágeno, gelatina, hialuronano, y diversos péptidos, proteínas y
aminoácidos. Se pretende que los aditivos con un efecto
efervescente no queden incluidos para su uso en la presente
invención.
En un modo de realización preferible de la
presente invención, se emplea un aditivo en una forma deshidratada
o en polvo, que se mezcla con el (los) agente(s)
activo(s), el vehículo y un líquido acuoso con el fin de
preparar la composición inyectable de la presente invención. En
determinados modos de realización de la presente invención, el
(los) aditivo(s) está(n) presente(s) en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 90%, más
preferiblemente entre aproximadamente 20% y aproximadamente 40% en
peso de la composición osteogénica de bastoncillo sólida.
Las composiciones osteogénicas inyectables de la
presente invención pueden incluir también un agente activo
adicional o agentes activos adicionales. Dichos agentes activos
adicionales se pueden mezclar, preferiblemente en forma
deshidratada, si bien también son adecuadas para su uso las formas
hidratadas, con el agente activo, vehículo o líquido acuoso con el
fin de preparar las composiciones osteogénicas inyectables de la
presente invención. Alternativamente, dichos agentes activos
adicionales pueden administrarse conjuntamente con las
composiciones osteogénicas de la presente invención, ya sea de una
manera secuencial o simultánea (en adelante "esquema de
administración conjunta"). Se pueden emplear agentes activos
adicionales aquí con el fin de conseguir efectos deseables
adicionales o, en algunos casos, pueden emplearse para contrarrestar
efectos no deseables potenciales, tales como infección, inflamación
y resorción transitoria.
Por ejemplo, si bien se tienen bastantes datos
del potencial osteogénico de proteínas TGF-\beta,
los últimos informes demuestran que la administración local de
determinados agentes osteoinductores, como BMP-2,
estimulan la actividad osteoclástica transitoria (zonas locales de
resorción ósea) en el sitio de la administración. Esta reacción,
que precede ocasionalmente a la formación de hueso nuevo inducida
por la BMP, ha sido denominada "fenómenos de resorción
transitoria". Los agentes cuya capacidad de inhibición de la
resorción ósea es conocida pueden desempeñar pues una importante
función en el retraso o la reducción de la resorción ósea inicial
asociada con la administración de BMP local, sin inhibir la
formación ósea posterior.
Por lo tanto, en los modos de realización
preferibles de la presente invención, se emplea un inhibidor de
resorción ósea como agente activo adicional presente en la
composición osteogénica inyectable o se administra conjuntamente
con la composición osteogénica inyectable con el fin de prevenir o
minimizar la resorción ósea inicial asociada con la administración
instraósea de un agente activo, como por ejemplo BMP. Tal como se
aquí, la expresión "inhibición de la resorción ósea" se
refiere a la prevención de la pérdida del hueso, especialmente la
inhibición de la desaparición del hueso existente a través de la
alteración directa o indirecta de la formación o actividad de
osteoclasto. Por consiguiente, la expresión "inhibidor de
resorción ósea", tal como se utiliza aquí, se refiere a agentes
que previenen o inhiben la pérdida del hueso a través de la
alteración directa o indirecta de la formación o actividad de
osteoclasto.
En determinados modos de realización
preferibles, el inhibidor de resorción ósea es un bisfosfonato. Tal
como se utiliza aquí, el término "bisfosfonato" se refiere a
los ácidos y sales bisfosfónicos relacionadas, así como a las
diversas formas cristalinas y amorfas de bisfosfonato. Clínicamente,
se ha demostrado que la terapia de bisfosfonato reduce de forma
espectacular los índices de recambio óseo, aumenta la densidad
mineral del hueso y, en las mujeres osteopénicas, reduce el riesgo
de fractura de columna y de cadera (ver, por ejemplo, H. Fleisch,
Bisphosphonates in Bone Disease, from de Laboratory to the Patient,
3ª ed., Parthenon Publishing (997), que se incorpora en el presente
documento como referencia).
Entre los bisfosfonatos adecuados para su uso en
la presente invención se incluyen, sin limitación, alendronato,
cimadronato, clodronato, EB 1053, etidronatos, ibandronato,
neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, YH
529, zoledronato y sales, ésteres, ácidos y mezclas de los mismos
farmacéuticamente aceptables. La cantidad de bisfosfonato, y en
realidad la cantidad de inhibidores de resorción ósea, útil es la
cantidad efectiva para prevenir o inhibir la pérdida de hueso
transitoria, ocasionalmente asociada con la administración local de
una proteína osteogénica como BMP (en adelante "cantidad
efectiva") por alteración directa o indirecta de la formación o
actividad de osteoclasto. La dosis necesaria precisa dependerá del
tamaño y la naturaleza del defecto óseo que se esté tratando, así
como de la cantidad de agente osteogénico que se administre.
Generalmente, la cantidad del bisfosfonato que se ha de administrar
estará comprendida preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 3000 mg, más preferiblemente entre aproximadamente
10 y aproximadamente 1000 mg, siendo sobre todo preferible de
aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por centímetro cúbico de
material.
Cuando se emplea el esquema de administración
conjunta de la presente invención, el inhibidor de resorción ósea
se suministra típicamente en un vehículo adecuado. El vehículo puede
consistir en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable, una
amplia variedad de los cuales son muy conocidos y fácilmente
asequibles en la especialidad (ver por ejemplo, Martin, E. W.,
Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack, Pub. Co., edición
actual), que se incorpora al presente documento como referencia en
su totalidad). Los vehículos que se prefieren actualmente se forman
en bastoncillos o pastas sólidas, tal como se ha descrito en el
presente documento anteriormente.
En el esquema de administración conjunta, el
inhibidor de resorción ósea puede administrarse de forma secuencial,
ya sea antes o después o de forma paralela a las composiciones de
bastoncillo sólidas inyectables de la presente invención. Por otra
parte, el ínhibidor de resorción ósea puede aplicarse localmente
(intraósea), pero puede aplicarse a otros sitios por vía
parenteral, como por ejemplo, instramuscular o subcutánea, o
ingerirse oralmente o inyectarse por vía intravenosa para una
administración sistémica. Preferiblemente, el inhibidor de resorción
ósea, v.g., un bisfosfonato, se administra sistémicamente, es decir
por vía oral o intravenosa, ya sea antes o de forma paralela a la
composición de bastoncillo sólida inyectable de la presente
invención. Por otra parte, el inhibidor de resorción ósea puede
implantarse en el sitio que se va a tratar por implante quirúrgico.
Debe advertirse, no obstante, que a pesar de sus beneficios
terapéuticos, los bisfosfonatos se absorben escasamente en el
tracto gastrointestinal cuando se toman por vía oral. Para superar
esta cuestión de la escasa biodisponibilidad, se ha recurrido a la
administración intravenosa; no obstante, esta modalidad se contempla
como costosa e incómoda debido a la duración y frecuencia de la
dosificación. La presente invención, por lo tanto, sirve para
superar esta deficiencia al incorporar el bisfosfonato dentro de
las composiciones osteogénicas inyectables de la presente invención
y suministrarlas localmente directamente en el lugar de acción
deseado.
La descripción que se ha expuesto en relación
con la administración de un inhibidor de resorción ósea se refiere
de manera general a la administración de cualquier agente activo
adicional. Otros agentes activos adicionales adecuados incluyen,
sin limitación, otras proteínas osteogénicas, antibióticos, agentes
anti-inflamatorios, factores de crecimiento,
péptidos, proteínas, citoquinas, oligonucleótidos, oligonucleótidos
antisentido, ADN y polímeros. Estos compuestos pueden añadirse,
preferiblemente en forma deshidratada, mezclándolos para formar la
pasta en los métodos de preparación de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan métodos y composiciones para el tratamiento de
pacientes que presentan defectos óseos. Tal como se utiliza aquí,
"defectos óseos" incluye hueso osteoporótico, hueso
osteopénico, fractura de hueso, defecto de cartílago y cualquier
otro estado patológico relacionado con los huesos o los cartílagos
que se podría mejorar o corregir con la estimulación del crecimiento
del hueso o cartílago. Por lo tanto, un quinto modo de realización
de la presente invención se refiere al uso de una proteína
osteogénica para la preparación de una composición para el
suministro por inyección de proteínas osteogénicas con arreglo al
primer modo de realización que se ha descrito, siendo la composición
para el suministro por inyección de proteínas osteogénicos para el
tratamiento de un mamífero que padece de un defecto óseo y
administrándose la composición para el suministro por inyección de
proteínas osteogénicas en el sitio del defecto óseo.
Un sexto modo de realización relacionada con la
presente invención se refiere al uso de una proteína osteogénica
para la preparación de una composición para el suministro por
inyección de proteínas osteogénicas con arreglo al primero modo de
realización que se ha descrito, siendo la composición para el
suministro por inyección de proteínas osteogénicas para el
tratamiento de un mamífero que padece de un defecto óseo y
comprendiendo el tratamiento las etapas de:
(a) administración en el sitio del defecto óseo
de una cantidad efectiva de la composición para el suministro por
inyección de proteínas osteogénicas; y
(b) administración en el sitio del defecto óseo
de una cantidad efectiva de inhibidor de resorción ósea.
El inhibidor de resorción ósea puede
administrarse también en el sitio del defecto del hueso, si bien
puede administrarse a través de otra ruta distinta, v.g.,
parenteral, implante quirúrgico, oral o intravenosa. Por otra
parte, la administración del inhibidor de resorción ósea puede
producirse antes o de forma paralela o después de la administración
de la composición de bastoncillo inyectable de la presente
invención.
De forma sobre todo común, los métodos y
composiciones de la presente invención se proporcionan para el
tratamiento de pacientes que presentan signos de osteoporosis o
estados osteopénicos, incluyendo lesiones de hueso osteoporótico.
La identificación de dichos pacientes puede llevarse a cabo a través
de procedimientos que son muy conocidos en la especialidad. Dichos
procedimientos proporcionan al especialista clínico información
sobre la localización y gravedad de las lesiones de hueso
osteoporótico o osteopénico. Además de localizar la(s)
lesión(es) que se han de tratar, el especialista clínico
puede utilizar esta información para seleccionar el modo de
administración y la dosis de gente osteoinductor apropiados para el
paciente. Los procedimientos de diagnóstico útiles se incluyen la
medida de la masa/densidad ósea utilizando absortiometría de rayos X
con energía dual (DEXA), Kilgus, y cols., J. Bone & Joint
Surgery, vol., 75 B, pp. 279-287 (1992); Markel y
cols., Acta Orthop. Scand. vo., 61, pp. 487 498 (1990); y
tomografía informatizada cuantitativa (QCT), Laval Jeantet, y cols.,
J. Comput. Assist. Tomogr., vol., 17, pp. 915-921
(1993); Markel, Calcif. Tissue Int., vol., 49, pp.
427-432 (1991); absortiometría de foton único,
Markel, y cols., Calcif., Tissue Int., vol, 48, pp.
392-399 (1991); velocidad de transmisión de
ultrasonido (UTV); Heaney, y cols., JAMA, vol., 261, pp.
2986-2990 (1989); Langton, y cols., Clin, Phys.
Physiol., Meas., vol. 11, pp. 243-249 (1990); y
valoración radioagráfica, Gluer, y cols., J. Bone Min. Res., vol. 9,
pp. 671-677 (1994). Otros métodos de identificación
de pacientes en riesgo de fractura de hueso incluyen la valoración
de factores relacionados con la edad, como pueda ser el conocimiento
o casos anteriores de fracturas relacionadas con la osteoporosis.
Porter, y cols., BMJ, vol. 301, pp. 638-641 (1990);
Hui, y cols., J. Clin, Invest. vol. 81, pp.
1804-1809 (1988). Las publicaciones anteriores se
incorporan en el presente documento como referencia.
Los regímenes de dosis en particular se
determinarán según las indicaciones del especialista clínico
encargado, así como según las diferentes variables del paciente
(v.g., peso, edad, sexo) y presentación clínica (v.g., grado de la
lesión, sitio de la lesión, etc.).
Las composiciones osteogénicas inyectables de la
presente invención pueden administrarse por un modo de inyección
clínicamente aceptable. Puede ser adecuada una serie de jeringuillas
disponibles en el comercio para su uso en la presente invención y
para la administración de las composiciones de la presente
invención. Dichas jeringuillas incluyen, sin limitación, la
jeringuilla Calasept® (JS Dental Manufacturing, Ridgefield CT); la
jeringuilla de aspiración Henke-Ject® y las
jeringuillas/agujas hipo®dental (Smith & Nephew MPL, Franklin
Park, IL); agujas intraóseas de MPL, Inc., Chicago IL; y
jeringiulas Luer-Lok® (Becton Dickinson, Franklin
Lakes, NJ). Cualquier jeringuilla capaz de retener y suministrar un
bastoncillo inyectable y/o facilitar la extrusión con un obturador
es adecuada para su uso.
En un modo de realización de la invención, se
administran por vía intraósea las composiciones con forma de
bastoncillo sólidas utilizando una aguja hipodérmica del tipo y
tamaño apropiados por vía percutánea o quirúrgica colocada
previamente en la localización anatómica seleccionada. La colocación
percutánea de la aguja hipodérmica puede llevarse a cabo aplicando
la palpación manual de los puntos clave anatómicos conocidos, con o
sin el uso de fluoroscopia para visualizar la ubicación. La
fluoroscopia puede utilizarse también en conjunción con el implante
quirúrgico antes y/o de forma paralela a la colocación de la aguja
hipodérmica.
En un modo de realización preferible, se inserta
primero un hilo guía (denominado comúnmente "hilo k") por vía
percutánea en la localización anatómica deseada para que sirva como
guía de la aguja hipodérmica. Se inserta la aguja hipodérmica sobre
el hilo guía que se extrae posteriormente dejando solamente la aguja
hipodérmica en la localización. A continuación, se inserta la
composición con forma de bastoncillo sólida en el extremo
acampanado de la aguja hipodérmica. Después de cargar la
composición, se inserta un segundo hilo guía en la aguja que se
utiliza para hacer avanzar la composición sólida hasta la punta de
la aguja. A continuación, se saca la aguja permitiendo que el hilo
guía ancle la composición dentro del hueso. Finalmente, se saca el
hilo guía dejando en su lugar la composición sólida. En otro modo de
realización, se coloca previamente la composición con forma de
bastoncillo sólida de la invención dentro del cuerpo de la aguja.
Después de colocarlo en el sitio anatómico deseado, se hace avanzar
el émbolo de la jeringuilla hacia el cuerpo de la aguja a medida
que se retira el dispositivo, dejando la composición con forma de
bastoncillo sólida en la localización deseada.
Las composiciones de la presente invención
permiten el suministro de cantidades terapeúticamente efectivas de
proteína osteogénica en el sitio de la lesión en el que se desea la
formación de cartílago y/o hueso. Las formulaciones se pueden
utilizar como sustituto para el injerto óseo autólogo en fracturas
nuevas y sin unir, fusiones espinales y reparación de defectos en
los huesos en el campo ortopédico, en reconstrucciones
cráneo/maxilofaciales, en osteomielitis para la regeneración ósea y
en el campo dental para el aumento de la cadena alveolar y defectos
periodontales y alveolos de extracción dental.
Los ejemplos que se exponen a continuación
sirven para ilustrar la presente invención y no son limitativos en
ningún modo. Se contemplan modificaciones, variaciones y mejoras
menores que entran dentro del marco de la presente invención.
Todos los materiales utilizados en estos
ejemplos son de tipo farmacéutico. El material de fosfato de calcio
fue el material sustituto de hueso comercial ((en adelante
"\alpha-BSM") vendido con la marca comercial
CEREDEX^{TM} por Etex Corporation, 38 Sidney Street, Cambridge, MA
02139 y se describe con detalle en las patentes EE.UU. Nº
5.683.461; 6.117.456 y 6.214.368 y PCT WO 98/16209. La proteína
osteogénica utilizada como agente activo consistió en
proteína-2 morfogenética ósea humana recombinante
(rhBMP-2). La producción y caracterización de
rhBMP-2 es conocida. Wang y cols., Proc. Nat'l Acad.
Sci. EE.UU. vol. 87, pp. 2220-2224 (1990).
Se prepararon varios bastoncillos sólidos
inyectables (A-E) de \alpha-BSM,
rhBMP-2 y uno de carboximetilcelulosa (CMC),
polivinilpirrolidona (PVP) y sulfato de dextrano. Se combinaron
polvos deshidratados de cada uno de los componentes en un matraz de
mezclado esterilizado hasta obtener una masa rígida mediante la
adición de un tampón acuoso a base de glicina que tenía un pH de
aproximadamente 4,5 y que consistía en 5 mmoles de ácido
L-glutámico, 2,5% de glicina, 0,5% de sacarosa, 5
mmoles de NaCl y 0,01% de polisorbato 80 a una relación de líquido
(ml) a polvo (g) específica (L/P) y se amasó durante 1 minuto para
formar una pasta. En la tabla 1 que se muestra a continuación, se
indican las cantidades de cada uno de los ingredientes, así como las
relaciones L/P empleadas en particular.
Se cargó cada una de las pastas en una
jeringuilla y se extruyó para formar bastoncillos cilíndricos que
tenían un diámetro de aproximadamente 1 mm y una longitud de
aproximadamente 5 cm. A continuación, se cortaron con las
longitudes deseadas estos bastoncillos de 5 cm para realizar las
pruebas que se indican a continuación.
Tras el moldeo, se endurecieron los bastoncillos
en una masa sólida en condiciones de simulación in vivo, es
decir, incubador a 37ºC, durante toda la noche. Se pudo retrasar el
proceso de endurecimiento durante varias horas almacenando los
bastoncillos a una temperatura de refrigerador, es decir,
aproximadamente 4ºC.
La dosis de rhBMP-2 teórica de
cada uno de los bastoncillos A-E fue 150 microgramos
de rhBMP-2 por miligramo de bastoncillo. Todos los
bastoncillos resultaron blandos, densos, cohesivos y carentes de
fragilidad y se podían inyectar a través de una aguja de calibre
16.
Se observó una correlación entre el contenido
activo y la formación de partícula. Tras la sumersión en el tampón
acuoso a base de glicina descrito en el ejemplo 1, durante 14 días,
los bastoncillos que contenían un porcentaje más alto de aditivo
(40% CMC, 40% PVP o 40% sulfato de dextrano, es decir, los
bastoncillos C-E, respectivamente) se dispersaron
en partículas más pequeñas más deprisa, es decir, en el curso de 1
día, con respecto a los que tenían contenidos de aditivo medio (29%
CMC, es decir, bastoncillo B) y bajo (17% CMC, es decir bastoncillo
A). Los bastoncillos que tenían un contenido en aditivo bajo (17%
CMC, es decir bastoncillo A) mantuvieron su estructura de tipo
bastoncillo mucho más tiempo, es decir, en el orden de días a
semanas, que sus contrapartidas de CMC con un mayor contenido.
Por otra parte, se llevó a cabo la cinética de
liberación in vitro de rhBMP-2 a partir de
bastoncillos \alpha-BSM que contenían o bien 17%
(bastoncillo A), 29% (bastoncillo B) o 40% (bastoncillo C) de CMC
utilizando 1251-rhBMP-2 como
trazador. De manera similar a las observaciones aproximadas, los
bastoncillos que contenían más porcentaje de CMC liberaron
rhBMP-2 más rápidamente que aquellos con un
porcentaje de CMC inferior, tal como se muestra en la figura 1.
Se evaluaron composiciones a base de fosfato
cálcico con forma de bastoncillo inyectables (preparadas tal como se
ha descrito en el ejemplo 1) para determinar su biocompatibilidad y
eficacia, tanto por vía intra-ósea como ectópica, en un modelo de
rata.
Se establecieron quirúrgicamente defectos en el
núcleo intra-óseo en fémures distales de seis ratas CD macho. Se
dividieron las ratas en dos grupos (A y B) de tres. Una de las
extremidades de cada una de las ratas recibió un bastoncillo de
ensayo de segmento de 2 mm (fosfato
cálcico/rhBMP-2/excipiente), mientras que la
extremidad contralateral recibió un bastoncillo de control de
segmento de 2 mm (fosfato cálcico/excipiente). Las ratas del grupo
A recibieron el bastoncillo A (68/17/15 (p/p)%
ACP/CMC/rhBMP-2) del ejemplo 1 como bastoncillo de
ensayo, mientras que las ratas del grupo B recibieron bastoncillo B
(56/29/15 (p/p) % ACP/CMC/RhBMP-2) del ejemplo 1
como el bastoncillo de ensayo. Por otra parte, se implantó por vía
subcutánea lateral un bastoncillo de 10 mm en la línea central de
la región torácica ventral, recibiendo un lado un bastoncillo de
ensayo y el otro, un bastoncillo de control. También en este caso,
las ratas del grupo A recibieron un bastoncillo A (68/17/15 (p/p) %
ACP/CMC/rhBMO-2) del ejemplo 1 como bastoncillo de
ensayo, al tiempo que las ratas del grupo B recibían un bastoncillo
B (56/29/15 (p/p) % ACP/CMC/rhBMP-2) del ejemplo 1
como bastoncillo de ensayo.
Se sacrificaron los animales a las 2 semanas
para determinar las valoraciones de los resultados que consistieron
en radiografías Faxitrón e histomorfometría. Las rodiagrafías y la
histología de los explantes del fémur distal a las dos semanas
indicaron un aumento global de la formación de callo óseo en el lado
tratado con rhBMP-2 en comparación con el placebo.
En particular, los bastoncillos que contenían un mayor porcentaje de
CMC (B) formaron callos óseos medios a grandes en comparación con
los bastoncillos que contenían un menor porcentaje de CMC (A), que
formaron callos de tamaño pequeño a medio. Las radioagrafías y la
histología de los implantes subcutáneos indicaron también la
formación de hueso en el lado tratado con rhBMP-2 en
comparación con el placebo. En particular, los bastoncillos que
contenían un mayor porcentaje de CMC (B) formaron una respuesta ósea
ectópica más robusta en comparación con los bastoncillos que
contenían un menor porcentaje de CMC (A). Se observó una buena
biocompatibilidad en todos los grupos sin formación de respuesta
inflamatoria a los implantes.
Se inyectaron los bastoncillos
A-D del ejemplo 1 por vía percutánea en espacios
intra-óseos de fémur distal de conejo (n = 4 sitios por grupo)
utilizando un catéter de calibre 14 con una aguja de calibre 16). En
particular, se emplearon bastoncillos A-D de 10 mm
que contenían aproximadamente \muCi
1251-rhBMP-2. Se midió la cantidad
de radioactividad en los bastoncillos sintéticos antes de la
inyección utilizando un calibrador de dosis Capintec. Se llevó un
seguimiento de la retención rhBMP-2 local a lo largo
de 4 semanas utilizando escintigrafía gamma. Los datos de la
biodistribución in-vivo local hicieron pensar
en una liberación sostenida de rhBMP-2 de los
bastoncillos y que cuanto mayor fue el % de aditivo que presentaron
los bastoncillos más rápida fue la liberación in vivo con
respecto a sus contrapartidas con un menor % de aditivo, tal como se
muestra en la figura 2.
(Ejemplo de
referencia)
Se formularon las pastas endurecibles que
contenían o bien 1 mg de rhBMP-2 por mL de pasta o
bien 4,5 mg rhBMP-2 por mL de pasta añadiendo 2 mL
de soluciones apropiadamente concentradas de rhBMP-2
en el tampón acuoso a base de glicina del ejemplo 1 a 2,5 g de
\alpha-BMS. Se amasaron las mezclas en matraces
esterilizados durante 1 minuto para formar una pasta
endurecible.
(Ejemplo de
referencia)
Se extrajo 1 mg por mL y 4,5 mg por mL de pastas
endurecibles del ejemplo 5 de los matraces esterilizados utilizando
una jeringuilla de 3 mL equipada con una aguja de calibre 18 y, a
continuación, se inyectaron bajo control fluoroscópico en diversos
sitios intra-óseos de monos cinomólogos. Los sitios incluyeron fémur
distal, fémur proximal, radio distal, tibia proximal. Al cabo de 1
mes, se observó nuevo hueso significativamente en los sitios
locales en los que se había inyectado rhBMP.
Si bien se ha descrito la invención en lo que se
refiere a los modos de realización preferibles y ejemplos
específicos, las personas especializadas en este campo podrán
reconocer a través de la experimentación de rutina que son posibles
varios cambios y modificaciones sin por ello alejarse del espíritu y
marco de la invención. Por lo tanto, deberá entenderse que la
invención no queda limitada por la descripción detallada expuesta,
sino que se define a través de las reivindicaciones adjuntas y sus
equivalentes.
Claims (35)
1. Una composición para el suministro por
inyección de proteínas osteogénicas que comprende:
una proteína osteogénica; y
un material de fosfato cálcico,
presentándose dicha composición en forma de un
bastoncillo sólido,
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que la proteína osteogénica se selecciona del grupo que consiste en
miembros de la familia de proteínas morfogenéticas óseas (BMP).
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que la proteína osteogénica se selecciona del grupo que consiste en
BMP-2, BMP-4, BMP-5,
BMP-6, BMP-7,
BMP-10, BMP-12,
BMP-13 y MP52.
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que la proteína osteogénica es BMP-2.
5. La composición de la reivindicación 3, en la
que la proteína osteogénica es BMP-12.
6. La composición de la reivindicación 3, en la
que la proteína osteogénica es BMP-13.
7. La composición de la reivindicación 3, en la
que la proteína osteogénica es MP52.
8. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la proteína osteogénica está
presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y
aproximadamente 90% en peso de la composición.
9. La composición de la reivindicación 8, en la
que la proteína osteogénica está presente en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 15% y aproximadamente 40% en peso
de la composición.
10. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además un inhibidor de
resorción ósea.
11. La composición de la reivindicación 10, en
la que el inhibidor de resorción ósea es un bisfosfonato.
12. La composición de la reivindicación 11, en
la que el biofosfonato se selecciona del grupo que consiste en
alendronato, cimadronato, clodronato, EB 1053, etidronatos,
ibandronato, neridronat, olpadronato, pamidronato, risedronato,
tiludronato, YH 529, zoledronato, y sales, ésteres, ácidos, y
mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
13. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el material de fosfato
cálcico comprende un material seleccionado del grupo que consiste
en fosfato cálcico de apatita amorfo, fosfato cálcico de apatita
escasamente cristalino, hidroxiapatita, fosfato tricálcico,
fluoroapatita y combinaciones de los mismos.
14. La composición de la reivindicación 13, en
la que el material de fosfato cálcico comprende fosfato cálcico de
apatita escasamente cristalino.
15. La composición de la reivindicación 14, en
la que el fosfato cálcico de apatita escasamente cristalino tiene
una relación calcio a fosfato inferior a 1:1,5.
16. La composición de la reivindicación 15, en
la que el fosfato cálcico de apatita escasamente cristalino tiene
una relación calcio a fosfato de aproximadamente 1:1,4.
17. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el material de fosfato
cálcico está presente en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 10% y aproximadamente 99% en peso de la
composición.
18. La composición de la reivindicación 17, en
la que el material de fosfato cálcico está presente en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% en peso
de la composición.
19. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende además un aditivo
seleccionado del grupo que consiste en sales farmacéuticamente
aceptables, polisacáridos, péptidos, proteínas, amino ácidos,
polímeros sintéticos, polímeros naturales, agentes tensioactivos y
combinaciones de los mismos.
20. La composición de la reivindicación 19, en
la que el aditivo se selecciona del grupo que consiste en
carboximetil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil
celulosa, poliactida, polietilen glicol, polivinil pirrolidona,
óxido de polioxietileno, polímero de carboxivinilo, polialcohol
vinílico, sulfato de dextrano y combinaciones de los mismos.
21. La composición de la reivindicación 19 ó 20
en la que el aditivo está presente en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 1% y aproximadamente 90% en peso de la
composición.
22. La composición de la reivindicación 21, en
la que el aditivo está presente en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 20% y aproximadamente 40% en peso de la
composición.
23. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho bastoncillo es
cilíndrico y el diámetro de dicho bastoncillo cilíndrico está
comprendido entre aproximadamente 0,1 mm y 3,0 mm.
24. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 en la que la longitud de dicho bastoncillo
está comprendida entre aproximadamente 1,0 mm y 5,0 cm.
25. Un método para preparar una composición para
el suministro por inyección de proteínas osteogénicas con arreglo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, comprendiendo dicho
método las etapas de:
(a) mezclado de una forma deshidratada de la
proteína osteogénica con una forma deshidratada del material de
fosfato cálcico para producir una mezcla deshidratada;
(b) reconstitución de la mezcla deshidratada por
adición de un tampón acuoso para formar una pasta;
(c) moldeo de la pasta para formar una
composición con forma de bastoncillo y
(d) secado de la composición con forma de
bastoncillo de la etapa (c) para formar una composición con forma
de bastoncillo para el suministro por inyección de proteínas
osteogénicas.
26. El método de la reivindicación 25 en el que
el tampón acuoso se selecciona del grupo que consiste en solución
salina tamponada con fosfato, solución salina, tampones a base de
glicina y combinaciones de ellos.
27. El método de la reivindicación 25 o 26, en
el que la relación del tampón acuoso a la mezcla deshidratada
oscila entre aproximadamente 0,5:1 y aproximadamente 2:1.
28. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27 en el que el moldeo se lleva a cabo
utilizando un método seleccionado del grupo que consiste en moldeo,
extrusión, prensado, mandrinado y combinaciones de ellos.
29. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 28 que comprende además una etapa de cortado
de la composición con forma de bastoncillo antes o después de la
etapa (d).
30. Uso de una proteína osteogénica para la
preparación de una composición para el suministro por inyección de
proteínas osteogénicas tal como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, siendo la composición para el suministro
inyectable de proteínas osteogénicas para el tratamiento de un
mamífero que tiene un defecto óseo y administrándose la composición
para el suministro por inyección de proteínas osteogénicas en el
sitio del defecto del hueso.
31. El uso de la reivindicación 30, en el que el
defecto óseo es hueso osteoporético.
32. Uso de una proteína osteogénica para la
preparación de una composición para el suministro por inyección de
proteínas osteogénicas tal como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, siendo la composición para el suministro
por inyección de proteínas osteogénicas para el tratamiento de un
mamífero que tiene un defecto óseo y comprendiendo el tratamiento
las etapas de:
(a) administración en el sitio del defecto óseo
de una cantidad efectiva de la composición para el suministro por
inyección de proteínas osteogénicas; y
(b) administración en el sitio del defecto óseo
de una cantidad efectiva de un inhibidor de resorción ósea.
33. El uso de la reivindicación 32, en el que la
etapa (a) se lleva a cabo antes de la etapa (b).
34. El uso de la reivindicación 32, en el que la
etapa (b) se lleva a cabo antes de la etapa (a).
35. El uso de la reivindicación 32, en el que la
etapa (a) y la etapa (b) se llevan a cabo de manera simultánea.
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