JPH04228093A - 光学活性なα−ヒドロキシアルケン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性な１−置換−
３−ヒドロキシブテン又はそのエステル誘導体の製造法
に関し、更に詳しくはラセミ１−置換−３−ヒドロキシ
ブテンのエステル誘導体にリパーゼを作用させて、光学
活性な１−置換−３−ヒドロキシブテン又はそのエステ
ル誘導体を、簡便に且つ効率的に製造する方法に関する
。本発明の方法により製造される生成物は、特に限定さ
れるわけではないが、例えば特開昭６１−２０７３７３
号公報に記載されている、アゼチジノン化合物の製造原
料等として利用される。

【０００２】

【従来の技術】光学活性化合物の利用は、近年医薬、農
薬、食品、化粧品、液晶等の分野において、その必要性
が増しつつある。従来は光学活性化合物を化学合成的に
製造することが、価格的、技術的に不利であったため、
この分野の研究は基礎段階に止まっていた。しかしなが
ら今日その必要性の向上とともに技術革新が進み、利用
機会が増加しつつある。光学活性な２級アルコール化合
物に関する従来の技術としては、例えばカルボニル基の
選択的還元法が知られているが、この方法は還元剤が高
価であったり、操作的に特殊な手段を必要とする等の問
題を有していた。またもう一つの方法として微生物もし
くは微生物の生産する酵素を利用する方法が知られてい
るが、この方法に関しては選択性、反応基質濃度等に問
題があり、工業的スケールでの実施に際しては、更に改
良の余地を残している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は光学活性な１−置換−３−ヒドロキシブテン又はこの
誘導体を簡便かつ効率的に製造する方法を提供すること
にある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者は鋭意研究した結果、ラセミ１−置換−３−ヒド
ロキシブテンのエステル誘導体にリパーゼを作用させれ
ば、３位の水酸基の絶対配置がＲかＳの一方の異性体だ
けが選択的に不斉加水分解され、光学活性な１−置換−
３−ヒドロキシブテン又はそのエステルが高収率で得ら
れることを見出し、本発明を完成した。

【０００５】本発明方法は、次の反応式で表される。

【化４】

【０００６】〔式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基
、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基又は炭素数６〜１０のアリールオキシ基を示し、
当該アルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリー
ルオキシ基の炭素原子上の水素原子はハロゲン原子、ア
ルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、
アルキルチオ基又はアリールチオ基により置換されてい
てもよい。Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜
８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキ
シ基、炭素数１〜８のアルキルスルフォニルオキシ基、
炭素数６〜１０のアリールスルフォニルオキシ基、炭素
数１〜８のアルキルチオ基又は炭素数６〜１０のアリー
ルチオ基を示し、当該アルキルスルフォニルオキシ基、
アリールスルフォニルオキシ基、アルキルチオ基又はア
リールチオ基の炭素原子上の水素原子は、ハロゲン原子
、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基又はアルコキ
シ基により置換されていてもよい。式（２）中の２級水
酸基の絶対配置はＲ又はＳのいずれかであり、式（３）
中の基Ｒ１ＣＯＯ−の絶対配置はＳ又はＲのいずれかで
ある。〕

【０００７】すなわち、本発明は一般式（１）で表され
るラセミ１−置換−３−ヒドロキシブテンのエステル誘
導体にリパーゼを作用させることを特徴とする一般式（
２）で表される光学活性１−置換−３−ヒドロキシブテ
ン、又は一般式（３）で表される光学活性１−置換−３
−ヒドロキシブテンのエステル誘導体の製造法である。

【０００８】本発明方法の原料であるラセミ１−置換−
３−ヒドロキシブテンのエステル誘導体（１）は、例え
ば次の反応式に従い、ラセミ１−置換−３−ヒドロキシ
ブテン（４）にカルボン酸類（５又は６）を反応させる
ことにより製造される。

【０００９】

【化５】

【００１０】化合物（４）とカルボン酸（５）との反応
は、パラトルエンスルホン酸等の有機酸又は塩酸、硫酸
等の鉱酸の存在下に行うのが好ましく、化合物（４）と
カルボン酸誘導体（６）との反応は、トリエチルアミン
等の有機塩基類又は水酸化ナトリウム等の無機塩類の存
在下に行うのが好ましい。

【００１１】ここで用いられるカルボン酸類（５）又は
（６）としては、特に限定されないが、酢酸、プロピオ
ン酸等の直鎖アルキルカルボン酸、イソ酪酸、ピバロイ
ル酸等の分岐アルキルカルボン酸、安息香酸等のアリー
ルカルボン酸、フェニル酢酸等のアラルキルカルボン酸
及びこれらより誘導される酸ハロゲン化物、エステル又
は酸無水物が例として挙げられる。また、これらのカル
ボン酸類のアルキル、アリール又はアラルキル基には更
にハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基等
が置換していてもよい。これらのカルボン酸類の選択に
関しては、使用するリパーゼの種類等により適宜決定さ
れる。

【００１２】反応に用いられるリパーゼとしては、特に
限定されないが、入手の容易性から微生物由来のものが
好ましく、特にシュードモナス属の細菌が生産するリパ
ーゼが好ましい。具体的には、リパーゼＫ−１０（天野
製薬（株）製）、リパーゼＡＫ（天野製薬（株）製）、
リパーゼＰ−３０（天野製薬（株）製）等が挙げられる
。これらのリパーゼは、例えば培養生菌体又は死滅菌体
を使用してもよく、また粗精製品又は精製品の何れを使
用してもよい。

【００１３】化合物（１）とリパーゼとの反応は、通常
緩衡液中で行われ、反応温度は２０℃〜５０℃が好適で
ある。緩衡液のｐＨは特に限定されないが、使用するリ
パーゼの種類により最適値が選択される。リパーゼの使
用量は、０．０００１Ｗ／Ｗ％〜１００Ｗ／Ｗ％の範囲
で選択され、反応基質濃度は１０％〜２００％の範囲で
選択される。反応時間は約５時間〜１００時間であるが
、これらはいずれも使用するリパーゼの種類、基質の種
類により適宜決定される。

【００１４】本反応によって、ラセミ化合物（１）の一
方の光学異性体のみが選択的に加水分解され、他方の光
学異性体は加水分解されない。従って、反応混合物中に
は、化合物（２）と化合物（３）の両者が存在するので
これらを分離する必要がある。その分離手段としては、
例えば反応終了後、反応混合物を水と混和しない有機溶
剤により抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮することにより
、化合物（２）と化合物（３）の混合物が得られる。 この混合物をカラムクロマトグラフィーもしくは蒸留等
に付すことにより、化合物（２）と化合物（３）の分離
精製ができる。また、他の分離手段としては、例えば反
応終了後、反応混合物を静置し、水層より分離される油
分を分液し、この油分を水及び水と混和する有機溶剤の
混合物で数回洗浄することにより、残留油分としてほぼ
純粋な化合物（３）を得ることが出来る。得られた化合
物（３）は必要に応じ加水分解することにより光学活性
アルコール化合物に変換することができる。ここで水と
混和する有機溶剤の例としては、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類、アセトン、メチルビニルケトン等
のケトン類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセ
トニトリル等のニトリル類等が挙げられる。上記洗浄母
液を、集めて濃縮することにより、再び水層より分離さ
れる油分が得られ、この油分中に更に化合物（３）が含
有されている場合は、上記と同様の操作を繰り返すこと
により化合物（３）を更に分離することが可能で、最終
的に化合物（２）がほぼ純粋な形で得られる。この分別
抽出法はクロマト操作もしくは蒸留操作等を行うことな
く、目的とした化合物（２）又は化合物（３）が得られ
るため、目的物が不安定な化合物の場合や、高度に精製
を必要としない化合物の大量合成の場合に更に有用な方
法となる。

【００１５】

【発明の効果】ラセミエステル化合物のリパーゼを使用
した不斉加水分解反応に関しては、既に多くの報告がな
されている。しかしながら定量的にその有効性を評価し
た例は少なく、実用化に付された例も少ない。酵素又は
微生物を使用する分割の生化学的データの定量的処理方
法に関して、本発明者等は既にｃ（変換率、ｅｘｔｅｎ
ｔ　　ｏｆ　　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）、ｅｅ（光学純
度、ｏｐｔｉｃａｌ　　ｐｕｒｉｔｙ，生成物のエナン
チオマー過剰率（ｅｅ））、Ｅ値（エナンチオマー比）
の関係に関して報告を行っている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４（１９８２））。本
発明に関しても、この処理方法即ちＥ値を計算すること
により、その有用性を具体的に示した。尚、Ｅ値は次式
で与えられる。

【００１６】

【数１】

【００１７】本発明方法によれば簡便な操作で、光学純
度、Ｅ値の高い光学活性１−置換−３−ヒドロキシブテ
ン又はそのエステルを高収率で製造することができる。 また、本発明における反応は、反応基質濃度が高く、リ
パーゼの使用量が少なくてすみ、工業的規模での実施に
特に適している。

【００１８】

【実施例】以下実施例により、本発明を更に具体的に説
明する。

【００１９】実施例１ （±）−３−アセトキシ−１−（フェニルチオ）−１−
ブテン（１２０ｍｇ）をｐＨ８の０．２Ｍ燐酸緩衝液（
２ｍｌ）に懸濁させ、これに表１に記載したリパーゼ（
３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を２４℃にて攪拌し、
転化が５０％となったところで、反応液に酢酸エチルを
加え分液した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、純粋な３−アセトキシ−１−（フェニ
ルチオ）−１−ブテン（エステル化合物）及び３−ヒド
ロキシ−１−（フェニルチオ）−１−ブテン（アルコー
ル化合物）を得た。エステル化合物のエナンチオイクセ
ス純度（ｅｅ％）はＥｕ（ｈｆｃ）３　の存在下２００
ＭＨｚＰＭＲを測定することにより決定した。またアル
コール化合物については、アセチル誘導体に変換した後
同様の操作により決定した。結果は表１に示す通りであ
った。

【００２０】

【表１】

【００２１】実施例２ （±）−３−アセトキシ−１−クロロ−１−ブテン（２
００ｍｇ）とリパーゼ（２０ｍｇ）をｐＨ７の０．２Ｍ
リン酸緩衝液中で、実施例１と同様に処理し、エステル
体及びアルコール体を得た。結果は表２に示す通りであ
った。

【００２２】

【表２】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜
   １０のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭
   素数６〜１０のアリールオキシ基を示し、当該アルキル
   基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基の
   炭素原子上の水素原子はハロゲン原子、アルキル基、ア
   リール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ
   基又はアリールチオ基により置換されていてもよい。Ｒ
   ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル
   基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアル
   コキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数
   １〜８のアルキルスルフォニルオキシ基、炭素数６〜１
   ０のアリールスルフォニルオキシ基、炭素数１〜８のア
   ルキルチオ基又は炭素数６〜１０のアリールチオ基を示
   し、当該アルキルスルフォニルオキシ基、アリールスル
   フォニルオキシ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基
   の炭素原子上の水素原子は、ハロゲン原子、アルキル基
   、アリール基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基により置
   換されていてもよい。〕で表されるラセミ１−置換−３
   −ヒドロキシブテンのエステル誘導体にリパーゼを作用
   させることを特徴とする、一般式（２）【化２】 〔式中、Ｒ２は前記と同一意義を示し、２級水酸基の絶
   対配置はＲ又はＳのいずれかである。〕で表される光学
   活性１−置換−３−ヒドロキシブテン、又は一般式（３
   ） 【化３】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意義を示し、基Ｒ１
   ＣＯＯ−の絶対配置はＳ又はＲのいずれかである。〕で
   表わされる光学活性１−置換−３−ヒドロキシブテンの
   エステル誘導体の製造法。