JPH04230255A - Ｎ−オキシイミド酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は置換Ｎ−オキシイミド酸誘導体に
関する。

【０００２】本発明は式Ｉ

【０００３】

【化８】 ［式中、Ｒ１は：　炭素数が１−６のアルキル；少なく
とも２個の炭素原子により二重結合が酸素原子から隔て
られた、炭素数が３−５のアルケニル；水酸基が少なく
とも２個の炭素原子によりＲ１が結合している酸素原子
から隔てれた、最高７個の水酸基を有し炭素数が２−８
のモノ−あるいはポリヒドロキシアルキル；アルコキシ
基が少なくとも２個の炭素原子によりＲ１が結合してい
る酸素原子から隔てられた、アルコキシ基の炭素数が１
−４でアルキレン基の炭素数が２−８であり、最高７個
のアルコキシ基を有するモノ−あるいはポリアルコキシ
アルキル；両者共任意にフェニル環が１個又は独立して
２個の原子番号９−５３のハロゲン、ヒドロキシ、炭素
数が１−４のアルキル、又は炭素数が１−４のアルコキ
シにより置換されたフェニルあるいは炭素数が７−１１
の直鎖フェニルアルキル；炭素数が合計２−６のカルボ
キシアルキル；アルコキシ基の炭素数が１−４であり、
カルボニルアルキル基の炭素数が合計２−６のアルコキ
シカルボニルアルキル；又は４−ピバロイルベンジルで
あり、 Ｒ２は：　炭素数が１−４のアルキル；両者共任意にフ
ェニル環が１個又は独立して２個の原子番号９−５３の
ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１−４のアルキル、又
は炭素数が１−４のアルコキシにより置換された、又は
フェニル環の４位が１個のピバロイルにより置換された
フェニルあるいは炭素数が７−１１の直鎖フェニルアル
キルであり、 Ｒ３は：　４−ピバロイルベンゾイルであるか、又は：
Ｒ２は：　４−ピバロイルフェニルであり、Ｒ３は：　
炭素数が１−４のアルキル；任意にフェニル環が１個又
は独立して２個の原子番号９−５３のハロゲン、ヒドロ
キシ、炭素数が１−４のアルキル、又は炭素数が１−４
のアルコキシにより置換された、又はフェニル環の４位
が１個のピバロイルにより置換された炭素数が７−１１
の直鎖フェニルアルキル；炭素数が合計２−５のアルキ
ルカルボニル；又は任意に１個又は独立して２個の原子
番号９−５３のハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１−４
のアルキル、又は炭素数が１−４のアルコキシにより置
換されたベンゾイルである］で表される遊離の形態の、
あるいは場合によっては製薬上許容でき、生理学的に加
水分解可能なエステルの形態の化合物に関する。

【０００４】Ｒ１は上記で定義したアルキル、上記で定
義したアルケニル、上記で定義したヒドロキシアルキル
、上記で定義したアルコキシアルキル、上記で定義した
任意に置換されたフェニル、又は４−ピバロイルベンジ
ルであることが好ましく、特にアルキルが好ましい。

【０００５】Ｒ２は上記で定義したアルキル、又は上記
で定義した任意に置換されたフェニルであることが好ま
しく、特に上記で定義した任意に置換されたフェニル、
中でも４−ピバロイルフェニルであることが好ましい。

【０００６】Ｒ３は上記で定義したアルキル、上記で定
義した非置換フェニルアルキル、上記で定義したアルキ
ルカルボニル、又は上記で定義した任意に置換されたベ
ンゾイルであることが好ましく、特に任意に置換された
ベンゾイル、中でも４−ピバロイルベンゾイルが好まし
い。

【０００７】炭素数が１−６のアルキルは炭素数が１−
４のアルキルであることが好ましい。炭素数が１−４の
アルキルはメチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであ
ることが好ましく、特にメチルが好ましい。アルケニル
はアリルであることが好ましい。ヒドロキシアルキルは
モノ−，ジ−又はトリヒドロキシアルキルであることが
好ましく、特にモノ−又はジヒドロキシアルキル、中で
も２−ヒドロキシエチル、又は２，３−ジヒドロキシプ
ロピルが好ましい。これは炭素数が２−６であることが
好ましい。アルコキシアルキルはモノ−，ジ−又はトリ
アルコキシアルキルであることが好ましく、特にモノ−
又はジアルコキシアルキル、中でも２−メトキシエチル
が好ましい。そのアルキレン基の炭素数は２−６が好ま
しい。フェニルアルキルはベンジルであることが好まし
い。フェニル環は非置換、あるいは一置換であるのが好
ましい。フェニル環の置換は３又は４位、特に４位であ
ることが好ましい。フェニル環の置換基はピバロイルで
あることが好ましい。ハロゲンは塩素又は臭素、特に塩
素が好ましい。アルコキシはメトキシであることが好ま
しい。アルキルカルボニルはアセチル、又はピバロイル
であることが好ましい。任意に置換されたベンゾイルは
非置換、又は一置換であることが好ましく、特に４位で
あることが好ましい。カルボキシアルキルは合計炭素数
が２又は３であることが好ましく、特にカルボキシメチ
ルが好ましい。アルコキシカルボニルアルキルのアルコ
キシ部分はメチル又はエチルであることが好ましく；ア
ルコキシカルボニルアルキルのカルボニルアルキル部分
は合計炭素数が２又は３であることが好ましく、特にカ
ルボニルメチルが好ましい。

【０００８】製薬上許容でき、生理学的に加水分解可能
なエステルの形態は例えばベンジル、又はＣ１−４アル
キルエステル、好ましくはメチルエステルである。

【０００９】塩はナトリウム塩などの製薬上許容できる
塩が好ましい。

【００１０】式Ｉの化合物のサブグル−プは式Ｉｓ

【０
０１１】

【化９】 ［式中、Ｒ１ｓは：炭素数が１−４のアルキル；アリル
；水酸基が少なくとも２個の炭素原子によりＲ１ｓが結
合している酸素原子から隔てられた、炭素数が２−４の
モノ−あるいはジヒドロキシアルキル；２−メトキシエ
チル；フェニル又はベンジル；炭素数が合計２−５のカ
ルボキシアルキル；アルコキシ基の炭素数が１−４であ
り、カルボニルアルキル基の合計炭素数が２−５である
アルコキシカルボニルアルキル；又は４−ピバロイルベ
ンジル；であり、 Ｒ２ｓは：炭素数が１−４のアルキル；又は任意に４位
が１個のピバロイルにより置換されたフェニルでありＲ
３ｓは：４−ピバロイルベンゾイルであるか、あるいは
Ｒ２ｓは：４−ピバロイルフェニルであり、Ｒ３ｓは：
炭素数が合計２−５のアルキルカルボニル；又はベンゾ
イルである］の化合物である。

【００１２】式Ｉの化合物の別のサブグル−プは式Ｉｐ

【００１３】

【化１０】 ［式中、Ｒ１ｐは：炭素数が１−４のアルキル；二重結
合が少なくとも２個の炭素原子により酸素原子から隔て
られた、炭素数が３−５のアルケニル；水酸基が少なく
とも２個の炭素原子によりＲ１が結合している酸素原子
から隔てられた、炭素数が２−６のモノ−、ジ−又はト
リヒドロキシアルキル；アルコキシ基が少なくとも２個
の炭素原子によりＲ１が結合している酸素原子から隔て
られた、アルコキシ基の炭素数が１−４であり、アルキ
レン基の炭素数が２−６であるモノ−、ジ−又はトリア
ルコキシアルキル；あるいは両方共任意にフェニル環が
１個又は独立して２個の、原子番号が９−５３のハロゲ
ン、ヒドロキシ、炭素数が１−４のアルキル、炭素数が
１−４のアルコキシにより置換された、フェニル又は炭
素数が７−１１の直鎖フェニルアルキル；であり、Ｒ２
ｐ及びＲ３ｐは上記でそれぞれＲ２及びＲ３として示さ
れた意味を有する］の化合物である。

【００１４】本発明の化合物は ａ）式ＩＩ

【００１５】

【化１１】 ［式中Ｒ１’は上記のＲ１と同義であるがヒドロキシア
ルキル又はヒドロキシフェニル置換基のヒドロキシ基は
任意に保護形態であり、 Ｒ２は上記と同義である］の化合物を式ＩＩＩ

【００１
６】

【化１２】Ｒ３−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＩＩＩ［式中Ｒ３は上記と同義であり、Ｘは反
応性基；である］の化合物と反応させる、又は ｂ）式Ｉａ

【００１７】

【化１３】 ［式中Ｒ１は上記と同義であり； Ｒ２ａは４−ピバロイルフェニルであり；Ｒ３ａは４−
ピバロイルベンゾイルである］の化合物の製造の場合、
式ＩＶａ

【００１８】

【化１４】 ［式中、Ｒ２ａ及びＸは上記と同義である］の化合物を
式Ｖ

【００１９】

【化１５】Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｎ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｖ［式中、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は独
立して低級アルキル又はアリ−ルである］の第３アミン
、及び式ＶＩ

【００２０】

【化１６】Ｈ２Ｎ−ＯＲ１’　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ＶＩ［式中、Ｒ１’は上記と同義であ
る］の化合物と反応させ、指示された場合は保護ヒドロ
キシアルキル又はヒドロキシフェニル置換基を脱保護し
、得られる式Ｉの化合物を遊離の形態、又は塩の形態、
あるいは製薬上許容でき、生理学的に加水分解可能なエ
ステルの形態で回収することから成ることを特徴とする
方法により得ることができる。

【００２１】変法ａ）は周知の手順で行うことができる
。Ｘは原子番号が１７−５３のハロゲン、特に塩素が好
ましい。Ｒ１’において、ヒドロキシアルキル又はヒド
ロキシフェニル置換基は保護形態であることが好ましい
。反応は塩基の存在下で非極性溶媒中で行うのが好まし
い。塩基は無機塩基、例えば水素化カリウムなどのアル
カリ金属水素化物又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩が好ましく、式ＩＩの化合物に対する塩基のモル
比は約１：１から２：１が好ましい。溶媒はすべての非
極性溶媒、例えばヘキサン、ベンゼン、又はトルエンな
どの脂肪族又は芳香族炭化水素、特にトルエン；メチレ
ンクロリドなどのハロゲン化炭化水素；ジオキサンなど
のエ−テル；及びテトラヒドロフランであることができ
る。温度は約−４０℃から約９０℃、特に約−２０℃か
ら約６０℃、中でも−１０℃から約３０℃が好ましい。 反応時間は重要ではないが、約１−１６、好ましくは約
１−４、特に１−２時間である。

【００２２】しかし驚くべきことに上記反応は時間がか
からなく、安全で、より経済的である他に、使用塩基が
第３アミン、特にトリエチルアミンのような立体障害の
大きい有機塩基の場合、より高収率、及びより純度の高
い式Ｉの化合物を与える。式ＩＩの化合物に対する立体
障害の大きい塩基のモル比は約１：１から５：１、好ま
しくは１：１から２：１である。

【００２３】このように本発明は上記で定義した式ＩＩ
の化合物を非極性溶媒中、立体障害の大きい有機塩基の
存在下で上記で定義した式ＩＩＩの化合物と反応させる
ことから成ることを特徴とする、上記で定義した式Ｉの
化合物の製造のための特別な変法も含む。

【００２４】変法ｂ）は周知の手順により行う。式ＶＩ
の化合物に対する式ＩＶの化合物のモル比を約２：１に
保って行うのが有利である。反応は式Ｖの第３アミンの
水溶液と共に非極性溶媒中の式ＩＶの化合物を用いて行
う。反応は過剰の式Ｖの第３アミン、特に式ＩＶの化合
物１モル当たり約２−３モルのアミン中で行うのが好ま
しい。使用することができる非極性溶媒は変法ａ）の場
合と同様であり、特にトルエンが好ましい。反応は約−
１０℃から約４０℃の温度で撹拌しながら、−１０℃か
ら−５℃にて反応物を約４０分から６０分かけて加えな
がら開始し、その後温度を１から２時間かけてゆっくり
３０℃から４０℃に上げて行うのが好ましい。アリ−ル
はベンジルであることが好ましい。Ｒ４，Ｒ５及び／又
はＲ６としての低級アルキルは炭素数が１−６であるこ
とが好ましく、特にメチル又はエチル、中でもエチルが
好ましい。

【００２５】式ＩＩの化合物は、好ましくは非極性溶媒
中の式ＩＶ

【００２６】

【化１７】 ［式中、Ｒ２及びＸは上記と同義である］の化合物と式
ＶＩの化合物の、塩基、好ましくはアルカリ金属塩基の
存在下における反応により製造することができる。

【００２７】別法として式ＩＩの化合物は、好ましくは
アルコ−ル溶媒中の式ＶＩＩ

【００２８】

【化１８】 ［式中、Ｒ２は上記と同義である］の化合物と式ＶＩＩ
Ｉ

【００２９】

【化１９】Ｒ１−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＶＩＩＩ ［式中、Ｒ１及びＸは上記と同義である］の化合物の塩
基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩の存在下における反
応、及び指示された場合適した保護を行うことにより製
造することができる。

【００３０】変法ａ）の式ＩＩの出発材料の、式ＩＶの
化合物からの上記製造法を考慮すると、式ＩＶａの化合
物を使用する変法ｂ）は式Ｉのサブグル−プのための変
法ａ）の一容器型であり、従って変法ａ）と本質的に同
一の発明に属することになる。

【００３１】脱保護は従来の方法で行うことができる。 ヒドロキシアルキル置換基のための保護基はいずれのヒ
ドロキシ保護基でも可能であり、例えばモノヒドロキシ
アルキル置換基の場合のｐ−アニシルジフェニルメチル
、及び１，２−及び１，３−ジオ−ルの場合の２，２−
ジメトキシプロパンなどのアセトニド形成剤がある。 カルボキシアルキル置換基の場合の保護基はいずれのカ
ルボキシ保護基も可能であり、低級アルキル、特にｔｅ
ｒｔ−ブチルが好ましい。式Ｉの化合物を製薬上許容で
き生理学的に加水分解可能なエステルの形態で得ること
が望ましい場合、保護カルボキシアルキルは所望のエス
テル形であることができるということは評価されるであ
ろう。

【００３２】得られる式Ｉの化合物は従来の方法で、例
えば蒸発及び／又はカラムクロマトグラフィ−及び／又
は再結晶などにより単離及び精製を行うことができる。 再結晶はメタノ−ル中のトルエンの５％溶液を用いて行
うのが好ましい。

【００３３】式Ｉの化合物はＥ又はＺ幾何異性体の形態
で存在することができる。これらはそのまま調製するこ
ともでき、又は従来の方法で異性体混合物から容易に分
離して回収することもできる。そのような異性体の形態
は本発明の範囲内に含まれる。本発明の好ましい変法に
より、すなわち立体障害の大きい塩基を用いて得た化合
物は主に単一の、多くの場合Ｚ異性体である。

【００３４】その製造法を特別に記載していない限り、
出発材料として使用する化合物は周知であるか又は、例
えば実施例に記載の通り周知の化合物から出発して従来
の方法により製造することができる。

【００３５】以下の実施例は本発明を例証するものであ
る。温度はすべて摂氏である。

【００３６】

【実施例】実施例１：４−ピバロイルベンゾイル−Ｎ−
メトキシ−４−ピバロイルベンズイミデ−ト［式Ｉ：Ｒ
１＝メチル；Ｒ２＝４−ピバロイルフェニル；Ｒ３＝ピ
バロイルベンゾイル］［立体障害の大きい有機塩基を用
いた変法ａ）］２３．５ｇのＮ−メトキシ−４−ピバロ
イルベンズアミド、１６．０ｇのトリエチルアミン、及
び３００ｍｌのトルエンを共に１５分間２０ｏにて撹拌
する。その後混合物を−８ｏに冷却し、２００ｍｌのト
ルエン中の２４．７ｇの４−ピバロイルベンゾイルクロ
リドを−８ｏから−５ｏにて３０分間かけて加える。混
合物を３０分かけてゆっくり２２ｏに温め、その温度で
さらに３０分撹拌する。その後１５分かけて５５ｏに加
熱し、４５ｏから５０ｏを１時間保つ。混合物を２２ｏ
に冷却し、３００ｍｌの水を加える。２０ｏにて１０分
撹拌した後水を捨て、有機相をさらに２回２５０ｍｌづ
つの水を用いて洗浄する。その後トルエン相を蒸発させ
て白色固体とする。標題化合物を得る（融点１０４−１
０４．８ｏ；トルエン／ヘプタン１：２より）。

【００３７】出発材料は以下のようにして得る：ａ）２
１０ｍｌのチオニルクロリド中の８４ｇの４−ピバロイ
ル安息香酸を窒素下で９０分還流する。その後過剰のチ
オニルクロリドを減圧下で除去する。４−ピバロイルベ
ンゾイルクロリド（式ＩＶの化合物）（融点３８−３９
ｏ）を得る。

【００３８】ｂ）５ｏにて６６０ｍｌの１．５Ｎ水酸化
ナトリウム及び６００ｍｌのテトラヒドロフランの混合
物に４８．９ｇのメトキシアミンヒドロクロリド（式Ｖ
Ｉの化合物）を撹拌しながら加える。３０分後、５ｏか
ら１０ｏにて１５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し
た８７．８ｇの４−ピバロイルベンゾイルクロリドを加
える。

【００３９】混合物を５ｏにて３０分撹拌し、テトラヒ
ドロフランを蒸発させてスラリを得る。スラリを５００
ｍｌのメチレンクロリドを用いて４回抽出し、有機層を
合わせて５％の重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
約３００ｍｌに濃縮する。６００ｍｌのヘキサンを加え
てＮ−メトキシ−４−ピバロイルベンズアミド（式ＩＩ
の化合物）（融点１２５−１２６．５ｏ）を結晶化する
。

【００４０】実施例２：４−ピバロイルベンゾイル−Ｎ
−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピバロイルベンズ
イミデ−ト［式Ｉ：Ｒ１＝２−ヒドロキシエチル；Ｒ２
＝４−ピバロイルフェニル；Ｒ３＝４−ピバロイルベン
ゾイル］［水素化カリウムを用いた変法ａ）；脱保護を
行う］ １）２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．２５ｇのＮ
−（２−［ｐ−アニシルジフェニルメチルオキシ］エト
キシ）−４−ピバロイルベンズアミドの溶液に、０ｏに
てヘキサンで洗浄した７００ｍｇの水素化カリウムを加
え、２０分後に２．３ｇの４−ピバロイルベンゾイルク
ロリドを加える。混合物を室温に温め、１時間撹拌した
後５０ｍｌの飽和アンモニウムクロリド中に注ぎ、５０
ｍｌのｔ−ブチルメチルエ−テルで２回抽出する。合わ
せた有機層を５０ｍｌの水、及び５０ｍｌのブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。

【００４１】２）脱保護：粗生成物を０ｏにて３０ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解し、０．７５ｍｌの２Ｎ塩
酸を加える。この混合物を０ｏにて６０時間保存する。 脱保護が完了した後、混合物を１００ｍｌの１０％重炭
酸ナトリウムに注ぎ、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽
出する。合わせた有機層を５０ｍｌの水及び５０ｍｌの
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させて濃縮する。生成物を、溶離剤として１：１ヘキサ
ン／酢酸エチルを用いたクロマトグラフィ−により精製
し、３：１ヘキサン／クロロホルムから再結晶する。標
題化合物を得る（融点１０６ｏ）。

【００４２】出発材料は以下のようにして得る：ａ）１
０ｍｌのエタノ−ル中の４．０ｇのＮ−ヒドロキシ−４
−ピバロイルベンズアミド（式ＶＩＩの化合物）の溶液
に、１ｍｌの水中の７２５ｍｇの水酸化ナトリウムの溶
液を加える。これに１．６７ｍｌの２−ブロモエタノ−
ル（式ＶＩＩＩの化合物）を加え、得られた混合物を５
５ｏに２４時間加熱する。混合物を２０ｏに冷却し、濃
縮し、１０ｍｌのクロロホルムで３回抽出する。 合わせた抽出物を１５ｍｌの水及び１５ｍｌのブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残
留物をメチレンクロリド／ヘキサン１：４から再結晶す
る。Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピバロイル
ベンズアミドを得る。

【００４３】ｂ）保護：５ｍｌのメチレンクロリド及び
３ｍｌのピリジンに溶解した２．８ｇの上記段階ａ）の
生成物の溶液に、０ｏにて３．９２ｇのｐ−アニシルク
ロロジフェニルメタンを加える。混合物を２時間かけて
室温に温め、４０ｍｌのメチレンクロリドで希釈する。 この溶液を５０ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム及び３０
ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、蒸発させて濃縮する。溶離剤として５：１ヘキサン／
酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィ−により残
留物を精製する。保護生成物、Ｎ−（２−［ｐ−アニシ
ルジフェニルメチルオキシ］エトキシ）−４−ピバロイ
ルベンズアミド（式ＩＩの化合物）を得る。実施例３：
４−ピバロイルベンゾイル−Ｎ−メトキシ−４−ピバロ
イルベンズイミデ−ト［式Ｉ：Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３＝実施
例１と同様］［変方ｂ）；一容器］室温にて１０１．３
ｇ（０．３７３モル）のメトキシアミン（式ＶＩの化合
物）ヒドロクロリドの３０．８％水溶液を５００ｍｌの
脱イオン水で希釈する。この溶液に、内部温度が２２ｏ
から３０ｏに保たれる速度で５−１０分かけて１６５．
３ｇ（１．６３６モル）のトリエチルアミン（式Ｖの化
合物）を加える。この溶液を内部温度−７ｏから−１０
ｏに冷却し；１ｌの乾燥トルエン中の４−ピバロイルベ
ンゾイルクロリド（式ＩＶａの化合物；１５０ｇ［０．
７２５モル］の４−ピバロイル安息香酸及び１８０ｍｌ
［２．４７モル］のチオニルクロリドから製造）の溶液
を効果的に撹拌しながらゆっくり、内部温度−５ｏから
−７ｏを保ちながら４５−６０分かけて加える。反応混
合物を２２ｏに温め、その後３３ｏから３５ｏに加熱し
、この温度を更に２０分保つ。層を分離し、有機層を炭
酸ナトリウム飽和水溶液、及びその後脱イオン水で３回
洗浄する。トルエン層を濾過し、有機層を真空中、５５
ｏから６０ｏにてストリッピングし、黄色の油を得、そ
れを５０ｏから５５ｏにて１１００ｍｌのメチルアルコ
−ル及び５７ｍｌのトルエンの混合物に溶解する。溶液
を加熱還流し、撹拌しながら２２ｏに冷却する。２２ｏ
から２５ｏにて撹拌を続け、生成する固体を濾過により
集める。濾塊を６０ｍｌの冷メタノ−ルで洗浄し、固体
を真空中（２５−３０ト−ル）、６０ｏから７０ｏにて
乾燥し、標題化合物（融点１０４．５ｏ）を得る。

【００４４】実施例３ａ：４−ピバロイルベンゾイル−
Ｎ−カルボキシメトキシ−４−ピバロイルベンズイミデ
−ト［式Ｉ：Ｒ１＝カルボキシメチル；Ｒ２＝４−ピバ
ロイルフェニル；Ｒ３＝４−ピバロイルベンゾイル］［
脱保護］ クロロホルムに溶解した５％の三フッ化酢酸溶液５０ｍ
ｌ中の２．３ｇの４−ピバロイルベンゾイル−Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニルメチル）−４−ピバロイルベンズ
イミデ−ト（実施例２５の化合物）を３．５時間室温に
放置する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を１
：４エ−テル／ヘキサンから結晶化する。標題化合物を
得る（融点７２−７４ｏ）。

【００４５】対応する出発材料から類似の方法で以下の
式Ｉの化合物を得る：

【００４６】

【表１】

【００４７】

【表２】

【００４８】

【表３】

【００４９】式Ｉの化合物は興味深い薬理学的活性を有
する。これらは薬剤として使用が指示されている。特に
これらは糖尿病治療及び低血糖活性を有する。

【００５０】糖尿病治療活性は、例えば１日に１ｍｇ／
ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇの薬剤を経口的に与えた雄のＳ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙラットにおける慢性低血糖
スクリ−ニング試験により決定することができる。２−
３月令の、体重が２００−２２０グラムのラットを周囲
温度を２２℃に制御し、１２／１２時間の明／暗サイク
ルを行った室に試験の１週間前から、及び試験中保つ。 慢性スクリ−ニング試験において、ラットには任意に高
脂肪食物を与える。飼育状態で、体重１ｋｇ当たり４０
ｍｇのストレプトゾトシンを尾から注射する。１週間後
、これらのラットは糖尿病であると思われ、２００ｍｇ
／ｄｌ以上の血糖値を与え、終夜の絶食に続いて経口的
にグルコ−スを与えると試験後３時間で耐性試験の血糖
値は４１−８０ｍｇ／ｄｌである。血糖値はＹＳＩクル
コ−ス分析機により決定する。

【００５１】第１日、９：００にラットから食物を取り
除き；尾から最初の血糖値の読み取りを行った後、ビヒ
クル（標準）又は化合物（９ラット／処理）を経口的に
投薬する。６時間後、血糖値を測定し、その直後にラッ
トに再び食物を与える。同一のラットにビヒクル又は薬
剤を１日に１度、連続１１日間与える。第４，８及び１
１日に、投薬後６時間の絶食後、血糖値を決定する。Ｅ
Ｄ５０値はストレプトゾトシンによる血糖値の平均増加
を第１１日において５０％減少させるために必要な化合
物の量である。

【００５２】式Ｉの化合物は上記試験で約１ｍｇ／ｋｇ
から約１００ｍｇ／ｋｇの投薬量にて活性である。

【００５３】低血糖活性は、例えば上記Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、慢性低血糖症決定によ
り決定することができる。第１１日にグルコ−ス試料を
除去した後、ラットを犠牲にして血清を集め、塩化ナト
リウムを用いて密度を１．０６ｇ／ｍｌに調節する。密
度調節血清をＢｅｃｋｍａｎｎ　　Ｌ８−Ｍ超遠心機で
Ｂｅｄｋｍａｎｎ４２．２Ｔｉロ−タ−中、２０℃、４
２，０００ｒｐｍにて２．５時間遠心する。遠心混合物
の底に８０μｌ（ＨＤＬフラクション）を残し、上層９
５μｌ（ＬＤＬフラクション）を分取する。９６ウェル
のマイクロリットルプレ−ト使用用に修正したコレステ
ロ−ルの酵素決定用のＳｉｇｍａ　　Ｄｉａｇｎｏｓｔ
ｉｃ　　キット、手順番号３５２を用いてコレステロ−
ルを決定する。９６ウェル中で２０μｌのキャリブレ−
タ−、標準、又は試料を２００μｌの酵素試薬のアリコ
−トと混合し、周囲温度で１５分インキュベ−トする。 比色マイクロメ−タ−プレ−トリ−ダ−を用いた５００
ｎＭにおける吸収測定により全コレステロ−ル及びＨＤ
Ｌを決定する。ＬＤＬは全コレステロ−ルからＨＤＬを
差し引いて決定する。血清中の全トリグリセリドは微滴
定量プレ−ト分析用に修正したＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　
　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　　Ｒｅ
ａｇｅｎｔｓ　　ｓｅｔ　　Ｒ　　Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒ
ｉｄｅｓ−ＧＢ　　キットを用いて以下のように決定す
る：ボトル２（酵素）及びボトル３（リパ−ゼ＋４−ア
ミノアンチピリン）の内容物をそれぞれ緩衝液を用いて
８ｍｌの希釈し、低温びん中、−９０℃にて２ｍｌのア
リコ−トで保存する。希釈酵素の２ｍｌアリコ−ト、及
び希釈リパ−ゼ＋４−アミノアンチピリン溶液の２ｍｌ
アリコ−トに１０ｍｌの緩衝液を加え、それぞれ作業溶
液１及び２を形成する。 １００μｌの作業溶液１及び２０μｌの希釈血清（１：
１　　血清：食塩）を９６微滴定量プレ−トの各ウェル
に加え、混合し、２０−２５℃にて少なくとも５分イン
キュベ−トする。１００μｌの作業溶液２を各ウェルに
加え、各ウェルの内容物を混合し、再度２０−２５℃に
て少なくとも５分インキュベ−トする。５００ｎｍにて
吸収を測定し、血清中の全トリグリセリド含有量を既知
試料の吸収と比較することによりｍｇ／ｄｌで算出する
。

【００５４】式Ｉの化合物は上記試験において、約１ｍ
ｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの投薬量にて活性であ
る。

【００５５】従って式Ｉの化合物の糖尿病の治療及び血
液中のコレステロ−ル及びトリグリセリド量の低下のた
めの使用が指示される。使用する投薬量は使用する特定
の化合物、投与形態、及び治療するべき状態の重度に依
存して変わるであろう。しかし一般に１日に動物の体重
１ｋｇ当たり約１ｍｇから約１００ｍｇの式（Ｉ）の化
合物を、任意に１日２−４回に分けて、又は持続投薬形
態で投薬すると満足すべき結果が得られる。比較的大き
な哺乳類、例えば人間のような霊長類の場合、１日の全
投薬量は約５ｍｇから約５００ｍｇである。単位投薬形
態は、製薬上許容できる固体又は液体キャリヤ−あるい
は希釈剤と混合した約１ｍｇから約５００ｍｇの活性化
合物から成る。本発明の化合物は上記使用のための周知
の標準的方法に類似の方法で投与することができる。特
定の化合物に適した１日の投薬量はその相対的活性力な
どの多くの因子に依存するであろう。

【００５６】本発明の好ましい化合物、４−ピバロイル
ベンゾイル−Ｎ−メトキシ−４−ピバロイルベンズイミ
デ−ト（実施例１，３及び６）のＥＤ５０は慢性糖尿病
試験において２８ｍｇ／ｋｇと決定された。この化合物
の場合に指示される１日の投薬量は約１００ｍｇから約
５００ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ
ｐ．ｏ．である。

【００５７】上記使用のために式Ｉの化合物はそのまま
、又は従来の製薬キャリヤ−と混合して経口的に又は非
経口的に投与することができる。これらは錠剤、分散性
粉剤、顆粒、カプセル、シロップ、及びエリキサ−の形
態で経口的に投与することができ、溶液、又は懸濁液の
形態で非経口的に投与することができる。これらの製薬
配合物は約９０％までの活性化合物をキャリヤ−又は補
薬と共に含むことができる。

【００５８】以下に示す成分を含むカプセルを従来の方
法により製造することができ、１投薬当たり１又は２カ
プセル、１日に２−４回で、上記の指示における使用を
指示する：

【００５９】

【表４】 表　　２ 　　　　　　　　─────────────────
──────　　　　　　　　　　成分　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量（ｍ
ｇ）　　　　　　　　───────────────
────────　　　　　　　　　　実施例１の化合
物　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　　　　　
　　　　　ラクト−ス　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４４５　　　　　　　　　　コロイドシ
リコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　
　　　　　　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　合計　　７５０ｍｇ　　　　　　　　　　
───────────────────────本発
明は又、遊離の形態、又は製薬上許容できる塩、あるい
は場合によっては製薬上許容でき、生理学的に加水分解
可能なエステルの形態の式Ｉの化合物を製薬上許容でき
るキャリヤ−又は希釈剤と共に含む製薬配合物に関する
。

【００６０】さらに本発明は式Ｉの化合物の薬剤、特に
糖尿病治療薬及び血液コレステロ−ルならびにトリグリ
セリド量の低下剤としての利用も含む。

【００６１】さらに本発明は製薬配合物の製造法におい
て、式Ｉの化合物及び製薬上許容できるキャリヤ−又は
希釈剤を混合することから成ることを特徴とする方法も
含む。さらに本発明はそのような式Ｉの化合物の薬剤の
製造、特に糖尿病の治療及び血液コレステロ−ルならび
にトリグリセリド量の低下のための薬剤の製造への利用
も含む。

【００６２】実施例１，３及び６の化合物が好ましい。 これはＮ−メトキシ−４−ピバロイルベンズイミド酸、
４−ピバロイル安息香酸無水物とも呼ばれる。

【００６３】本発明の主たる特徴及び態様は以下のとお
りである。

【００６４】１．式Ｉ

【００６５】

【化２０】 ［式中、Ｒ１は：　炭素数が１−６のアルキル；少なく
とも２個の炭素原子により二重結合が酸素原子から隔て
られた、炭素数が３−５のアルケニル；水酸基が少なく
とも２個の炭素原子によりＲ１が結合している酸素原子
から隔てれた、最高７個の水酸基を有し炭素数が２−８
のモノ−あるいはポリヒドロキシアルキル；アルコキシ
基が少なくとも２個の炭素原子によりＲ１が結合してい
る酸素原子から隔てられた、アルコキシ基の炭素数が１
−４でアルキレン基の炭素数が２−８であり、最高７個
のアルコキシ基を有するモノ−あるいはポリアルコキシ
アルキル；両者共任意にフェニル環が１個又は独立して
２個の原子番号９−５３のハロゲン、ヒドロキシ、炭素
数が１−４のアルキル、又は炭素数が１−４のアルコキ
シにより置換されたフェニルあるいは炭素数が７−１１
の直鎖フェニルアルキル；炭素数が合計２−６のカルボ
キシアルキル；アルコキシ基の炭素数が１−４であり、
カルボニルアルキル基の炭素数が合計２−６のアルコキ
シカルボニルアルキル；又は４−ピバロイルベンジルで
あり、 Ｒ２は：　炭素数が１−４のアルキル；両者共任意にフ
ェニル環が１個又は独立して２個の原子番号９−５３の
ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１−４のアルキル、又
は炭素数が１−４のアルコキシにより置換された、又は
フェニル環の４位が１個のピバロイルにより置換された
フェニルあるいは炭素数が７−１１の直鎖フェニルアル
キルであり、Ｒ３は：　４−ピバロイルベンゾイルであ
るか、又は： Ｒ２は：　４−ピバロイルフェニルであり、Ｒ３は：　
炭素数が１−４のアルキル；任意にフェニル環が１個又
は独立して２個の原子番号９−５３のハロゲン、ヒドロ
キシ、炭素数が１−４のアルキル、又は炭素数が１−４
のアルコキシにより置換された、又はフェニル環の４位
が１個のピバロイルにより置換された炭素数が７−１１
の直鎖フェニルアルキル；炭素数が合計２−５のアルキ
ルカルボニル；又は任意に１個又は独立して２個の原子
番号９−５３のハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１−４
のアルキル、又は炭素数が１−４のアルコキシにより置
換されたベンゾイルである］で表される遊離の形態の、
あるいは場合によっては製薬上許容でき、生理学的に加
水分解可能なエステルの形態の化合物。

【００６６】２．第１項に記載の化合物において、式Ｉ
ｓ

【００６７】

【化２１】 ［式中、Ｒ１ｓは：炭素数が１−４のアルキル；アリル
；水酸基が少なくとも２個の炭素原子によりＲ１ｓが結
合している酸素原子から隔てられた、炭素数が２−４の
モノ−あるいはジヒドロキシアルキル；２−メトキシエ
チル；フェニル又はベンジル；炭素数が合計２−５のカ
ルボキシアルキル；アルコキシ基の炭素数が１−４であ
り、カルボニルアルキル基の合計炭素数が２−５である
アルコキシカルボニルアルキル；又は４−ピバロイルベ
ンジル；であり、 Ｒ２ｓは：炭素数が１−４のアルキル；又は任意に４位
が１個のピバロイルにより置換されたフェニルでありＲ
３ｓは：４−ピバロイルベンゾイルであるか、あるいは
Ｒ２ｓは：４−ピバロイルフェニルであり、Ｒ３ｓは：
炭素数が合計２−５のアルキルカルボニル；又はベンゾ
イルである］であることを特徴とする化合物。

【００６８】３．第１項に記載の化合物において、Ｉｐ

【００６９】

【化２２】 ［式中、Ｒ１ｐは：炭素数が１−４のアルキル；二重結
合が少なくとも２個の炭素原子により酸素原子から隔て
られた、炭素数が３−５のアルケニル；水酸基が少なく
とも２個の炭素原子によりＲ１が結合している酸素原子
から隔てられた、炭素数が２−６のモノ−、ジ−又はト
リヒドロキシアルキル；アルコキシ基が少なくとも２個
の炭素原子によりＲ１が結合している酸素原子から隔て
られた、アルコキシ基の炭素数が１−４であり、アルキ
レン基の炭素数が２−６であるモノ−、ジ−又はトリア
ルコキシアルキル；あるいは両方共任意にフェニル環が
１個又は独立して２個の、原子番号が９−５３のハロゲ
ン、ヒドロキシ、炭素数が１−４のアルキル、炭素数が
１−４のアルコキシにより置換された、フェニル又は炭
素数が７−１１の直鎖フェニルアルキル；であり、Ｒ２
ｐ及びＲ３ｐは上記でそれぞれＲ２及びＲ３として示さ
れた意味を有する］であることを特徴とする化合物。

【００７０】４．第１項に記載の化合物において、４−
ピバロイルベンゾイル−Ｎ−メトキシ−４−ピバロイル
ベンズイミデ−トであることを特徴とする化合物。

【００７１】５．第１項に記載の化合物において、４−
ピバロイルベンゾイル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ
）−４−ピバロイルベンズイミデ−ト、又は４−ピバロ
イルベンゾイル−Ｎ−カルボキシメトキシ−４−ビバロ
イルベンズイミデ−ト、あるいは式ＩにおいてＲ１，Ｒ
２及びＲ３がそれぞれ ２，３−ジ−ＯＨ−プロピル、４−ピバロイルフェニル
及び４−ピバロイルベンゾイルであるか、イソプロピル
、４−ピバロイルフェニル及び４−ピバロイルベンゾイ
ルであるか、フェニル、４−ピバロイルフェニル及び４
−ピバロイルベンゾイルであるか、ベンジル、４−ピバ
ロイルフェニル及び４−ピバロイルベンゾイルであるか
、アリル、４−ピバロイルフェニル及び４−ピバロイル
ベンゾイルであるか、メチル、フェニル及び４−ピバロ
イルベンゾイルであるか、メチル、ｔ−ブチル及び４−
ピバロイルベンゾイルであるか、メチル、メチル及び４
−ピバロイルベンゾイルであるか、メチル、４−ピバロ
イルフェニル及びピバロイルであるか、メチル、４−ピ
バロイルフェニル及びベンゾイルであるか、メチル、４
−ピバロイルフェニル及びアセチルであるか、エチル、
４−ピバロイルフェニル及び４−ピバロイルベンゾイル
であるか、ｔ−ブチル、４−ピバロイルフェニル及び４
−ピバロイルベンゾイルであるか、２−ＭｅＯ−エチル
、４−ピバロイルフェニル及び４−ピバロイルベンゾイ
ルであるか、メチル、４−ＯＨ−フェニル及び４−ピバ
ロイルベンゾイルであるか、メチル、４−Ｃｌ−フェニ
ル及び４−ピバロイルベンゾイルであるか、メチル、４
−Ｍｅ−フェニル及び４−ピバロイルベンゾイルである
か、メチル、４−ＭｅＯ−フェニル及び４−ピバロイル
ベンゾイルであるか、メチル、４−ピバロイルフェニル
及びベンジルであるか、ｔ−ブトキシカルボニルメチル
、４−ピバロイルフェニル及び４−ピバロイルベンゾイ
ルであるか、ｔ−ブトキシカルボニルプロピル、４−ピ
バロイルフェニル及び４−ピバロイルベンゾイルである
か、ｔ−ブトキシカルボニル−２−プロピル、４−ピバ
ロイルフェニル及び４−ピバロイルベンゾイルであるか
、カルボキシプロピル、４−ピバロイルフェニル及び４
−ピバロイルベンゾイルであるか、２−カルボキシ−２
−プロピル、４−ピバロイルフェニル及び４−ピバロイ
ルベンゾイルであるか、４−ピバロイルベンジル、４−
ピバロイルフェニル及び４−ピバロイルベンゾイルであ
る化合物の遊離又は塩の形態あるいは場合によっては製
薬上許容でき、生理学的に加水分解可能なエステルの形
態であることを特徴とする化合物。

【００７２】６．第１項に記載の化合物の製造法におい
て、 ａ）式ＩＩ

【００７３】

【化２３】 ［式中Ｒ１’は第１項のＲ１と同義であるがヒドロキシ
アルキル又はヒドロキシフェニル置換基のヒドロキシ基
は任意に保護形態であり、 Ｒ２は第１項と同義である］の化合物を式ＩＩＩ

【００
７４】

【化２４】Ｒ３−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＩＩＩ［式中Ｒ３は第１項と同義であり、
Ｘは反応性基；である］の化合物と反応させる、又は ｂ）式Ｉａ

【００７５】

【化２５】 ［式中Ｒ１は第１項と同義であり； Ｒ２ａは４−ピバロイルフェニルであり；Ｒ３ａは４−
ピバロイルベンゾイルである］の化合物の製造の場合、
式ＩＶａ

【００７６】

【化２６】 ［式中、Ｒ２ａ及びＸは本項中の定義と同義である］の
化合物を式Ｖ

【００７７】

【化２７】Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｎ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｖ［式中、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は独
立して低級アルキル又はアリ−ルである］の第３アミン
、及び式ＶＩ

【００７８】

【化２８】Ｈ２Ｎ−ＯＲ１’　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ＶＩ［式中、Ｒ１’は本項中の定義と
同義である］の化合物と反応させ、指示された場合は保
護ヒドロキシアルキル又はヒドロキシフェニル置換基を
脱保護し、得られる式Ｉの化合物を遊離の形態、又は塩
の形態、あるいは製薬上許容でき、生理学的に加水分解
可能なエステルの形態で回収することから成ることを特
徴とする方法。

【００７９】７．第１項に記載の化合物を遊離の、又は
製薬上許容できる塩の形態で、あるいは場合によっては
製薬上そして生理学的に加水分解可能なエステルの形態
で、製薬上許容できるキャリヤ−又は希釈剤と共に含む
ことを特徴とする製薬配合物。

【００８０】８．第７項にに記載の配合物の、薬剤とし
ての利用。

【００８１】９．第７項に記載の化合物の、糖尿病治療
薬及び血中コレステロ−ル及びトリグリセリド低下剤と
しての第８項に記載の利用。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１は：　炭素数が１−６のアルキル；少なく
   とも２個の炭素原子により二重結合が酸素原子から隔て
   られた、炭素数が３−５のアルケニル；水酸基が少なく
   とも２個の炭素原子によりＲ１が結合している酸素原子
   から隔てれた、最高７個の水酸基を有し炭素数が２−８
   のモノ−あるいはポリヒドロキシアルキル；アルコキシ
   基が少なくとも２個の炭素原子によりＲ１が結合してい
   る酸素原子から隔てられた、アルコキシ基の炭素数が１
   −４でアルキレン基の炭素数が２−８であり、最高７個
   のアルコキシ基を有するモノ−あるいはポリアルコキシ
   アルキル；両者共任意にフェニル環が１個又は独立して
   ２個の原子番号９−５３のハロゲン、ヒドロキシ、炭素
   数が１−４のアルキル、又は炭素数が１−４のアルコキ
   シにより置換されたフェニルあるいは炭素数が７−１１
   の直鎖フェニルアルキル；炭素数が合計２−６のカルボ
   キシアルキル；アルコキシ基の炭素数が１−４であり、
   カルボニルアルキル基の炭素数が合計２−６のアルコキ
   シカルボニルアルキル；又は４−ピバロイルベンジルで
   あり、 Ｒ２は：　炭素数が１−４のアルキル；両者共任意にフ
   ェニル環が１個又は独立して２個の原子番号９−５３の
   ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１−４のアルキル、又
   は炭素数が１−４のアルコキシにより置換された、又は
   フェニル環の４位が１個のピバロイルにより置換された
   フェニルあるいは炭素数が７−１１の直鎖フェニルアル
   キルであり、 Ｒ３は：　４−ピバロイルベンゾイルであるか、又は：
   Ｒ２は：　４−ピバロイルフェニルであり、Ｒ３は：　
   炭素数が１−４のアルキル；任意にフェニル環が１個又
   は独立して２個の原子番号９−５３のハロゲン、ヒドロ
   キシ、炭素数が１−４のアルキル、又は炭素数が１−４
   のアルコキシにより置換された、又はフェニル環の４位
   が１個のピバロイルにより置換された炭素数が７−１１
   の直鎖フェニルアルキル；炭素数が合計２−５のアルキ
   ルカルボニル；又は任意に１個又は独立して２個の原子
   番号９−５３のハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１−４
   のアルキル、又は炭素数が１−４のアルコキシにより置
   換されたベンゾイルである］で表される遊離の形態の、
   あるいは場合によっては製薬上許容でき、生理学的に加
   水分解可能なエステルの形態の化合物。
2. 【請求項２】　　請求項１に記載の化合物の製造法にお
   いて、 ａ）式ＩＩ 【化２】 ［式中Ｒ１’は請求項１のＲ１と同義であるがヒドロキ
   シアルキル又はヒドロキシフェニル置換基のヒドロキシ
   基は任意に保護形態であり、 Ｒ２は請求項１と同義である］の化合物を式ＩＩＩ【化
   ３】Ｒ３−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　ＩＩＩ［式中Ｒ３は請求項１と同義であり、Ｘは
   反応性基；である］の化合物と反応させる、又は ｂ）式Ｉａ 【化４】 ［式中Ｒ１は請求項１と同義であり； Ｒ２ａは４−ピバロイルフェニルであり；Ｒ３ａは４−
   ピバロイルベンゾイルである］の化合物の製造の場合、
   式ＩＶａ 【化５】 ［式中、Ｒ２ａ及びＸは本請求項中の定義と同義である
   ］の化合物を式Ｖ 【化６】Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｎ　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　Ｖ［式中、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は独立
   して低級アルキル又はアリ−ルである］の第３アミン、
   及び式ＶＩ【化７】Ｈ２Ｎ−ＯＲ１’　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　ＶＩ［式中、Ｒ１’は本請求
   項中の定義と同義である］の化合物と反応させ、指示さ
   れた場合は保護ヒドロキシアルキル又はヒドロキシフェ
   ニル置換基を脱保護し、得られる式Ｉの化合物を遊離の
   形態、又は塩の形態、あるいは製薬上許容でき、生理学
   的に加水分解可能なエステルの形態で回収することから
   成ることを特徴とする方法。
3. 【請求項３】　　請求項１に記載の化合物を遊離の又は
   製薬上許容できる塩の形態で、あるいは場合によっては
   製薬上そして、生理学的に加水分解可能なエステルの形
   態で、製薬上許容できるキャリヤ−又は希釈剤と共に含
   むことを特徴とする製薬配合物。
4. 【請求項４】　　請求項３に記載の配合物の、薬剤とし
   ての利用。