JPH04230295A - テストステロンリダクターゼ阻害剤である新規な１７β−ヒドロキシベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン類 - Google Patents
テストステロンリダクターゼ阻害剤である新規な１７β−ヒドロキシベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン類Info
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- JPH04230295A JPH04230295A JP3147091A JP14709191A JPH04230295A JP H04230295 A JPH04230295 A JP H04230295A JP 3147091 A JP3147091 A JP 3147091A JP 14709191 A JP14709191 A JP 14709191A JP H04230295 A JPH04230295 A JP H04230295A
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- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は新規な１７β−ヒドロキシベンゾ
イル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン類及び関連化合物及びそのような化合物をテストス
テロン−５α−リダクターゼ阻害剤として使用すること
を開示する。
イル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン類及び関連化合物及びそのような化合物をテストス
テロン−５α−リダクターゼ阻害剤として使用すること
を開示する。
【０００２】本分野では、尋常性ざ瘡、脂漏、女性粗毛
症、男性様禿頭及び良性前立腺肥大のようなある種の望
ましくない生理的発現がテストステロン又は類似のアン
ドロゲンホルモンの過剰蓄積による代謝系における高ア
ンドロゲン性刺激の結果であることが判明している。ア
ンドロゲン過剰による望ましくない結果を治療するため
の化学療法剤を提供する初期の試みはそれ自身好ましく
ないホルモン活性を有する数種のステロイド系抗アンド
ロゲンの発見となった。例えばエストロゲンはアンドロ
ゲンの作用を抑えるだけでなく、同時に女性化させる作
用も有している。非ステロイド系抗アンドロゲン類、例
えば４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチ
ルアニリドも開発された。ネリ（Ｎｅｒｉ）等、Ｅｎｄ
ｏ．第９１巻、Ｎｏ．２（１９７２年）参照。しかしこ
れらの生成物はホルモン作用を有しないが天然のアンド
ロゲンとその受容部位で競合するので末梢的には活性で
あり、従って男性患者や女性患者の男の胎児を女性化さ
せる傾向がある。より最近になってある種標的臓器にお
けるアンドロゲン活性の主な伝達物質は５α−ジヒドロ
テストステロンであり、この化合物はテストステロン−
５α−リダクターゼの作用によって標的臓器内で局部的
に形成されるということが当業界で知られるようになっ
てきた。従ってテストステロン−５α−リダクターゼの
阻害剤は、アンドロゲン過剰刺激の徴候を予防又は軽減
するものであると想定され証明されている。ナイフェ（
Ｎａｙｆｅ）等、スイロイド第１４巻、２６９頁（１９
６９年）は試験管内においてメチル４−アンドロステン
−３−オン−１７β−カルボキシレートがテストステロ
ン−５α−リダクターゼ阻害剤であることを証明してい
る。次いでホイヒト（Ｖｏｉｇｔ）及びヒシア（Ｈｓｉ
ａ）（エンドクリノロジー、第９２巻、１２１６頁（１
９７３年）、カナダ特許第９７０，６９２号）は上記エ
ステルとその元の基体の遊離酸である４−アンドロステ
ン−３−オン−１７β−カルボン酸は共に試験管内にお
いてテストステロン−５α−リダクターゼの強い阻害剤
であることを証明している。更に彼らはテストステロン
又は５α−ジヒドロテストステロンを局所適用するとア
ンドロゲン依存性皮脂構造である雌のハムスターの側腹
器官の巨大化の原因となることを証明している。しかし
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸又
はそのメチルエステルを同時に投与するとテストステロ
ンによって生じる応答を阻止したが、５α−ジヒドロテ
ストステロンによって生じる応答は阻止しなかった。こ
れらの結果は、これらの化合物がテストステロン−５α
−リダクターゼの阻害能によって抗アンドロゲン性を示
すということを示したものであると説明されている。
症、男性様禿頭及び良性前立腺肥大のようなある種の望
ましくない生理的発現がテストステロン又は類似のアン
ドロゲンホルモンの過剰蓄積による代謝系における高ア
ンドロゲン性刺激の結果であることが判明している。ア
ンドロゲン過剰による望ましくない結果を治療するため
の化学療法剤を提供する初期の試みはそれ自身好ましく
ないホルモン活性を有する数種のステロイド系抗アンド
ロゲンの発見となった。例えばエストロゲンはアンドロ
ゲンの作用を抑えるだけでなく、同時に女性化させる作
用も有している。非ステロイド系抗アンドロゲン類、例
えば４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチ
ルアニリドも開発された。ネリ（Ｎｅｒｉ）等、Ｅｎｄ
ｏ．第９１巻、Ｎｏ．２（１９７２年）参照。しかしこ
れらの生成物はホルモン作用を有しないが天然のアンド
ロゲンとその受容部位で競合するので末梢的には活性で
あり、従って男性患者や女性患者の男の胎児を女性化さ
せる傾向がある。より最近になってある種標的臓器にお
けるアンドロゲン活性の主な伝達物質は５α−ジヒドロ
テストステロンであり、この化合物はテストステロン−
５α−リダクターゼの作用によって標的臓器内で局部的
に形成されるということが当業界で知られるようになっ
てきた。従ってテストステロン−５α−リダクターゼの
阻害剤は、アンドロゲン過剰刺激の徴候を予防又は軽減
するものであると想定され証明されている。ナイフェ（
Ｎａｙｆｅ）等、スイロイド第１４巻、２６９頁（１９
６９年）は試験管内においてメチル４−アンドロステン
−３−オン−１７β−カルボキシレートがテストステロ
ン−５α−リダクターゼ阻害剤であることを証明してい
る。次いでホイヒト（Ｖｏｉｇｔ）及びヒシア（Ｈｓｉ
ａ）（エンドクリノロジー、第９２巻、１２１６頁（１
９７３年）、カナダ特許第９７０，６９２号）は上記エ
ステルとその元の基体の遊離酸である４−アンドロステ
ン−３−オン−１７β−カルボン酸は共に試験管内にお
いてテストステロン−５α−リダクターゼの強い阻害剤
であることを証明している。更に彼らはテストステロン
又は５α−ジヒドロテストステロンを局所適用するとア
ンドロゲン依存性皮脂構造である雌のハムスターの側腹
器官の巨大化の原因となることを証明している。しかし
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸又
はそのメチルエステルを同時に投与するとテストステロ
ンによって生じる応答を阻止したが、５α−ジヒドロテ
ストステロンによって生じる応答は阻止しなかった。こ
れらの結果は、これらの化合物がテストステロン−５α
−リダクターゼの阻害能によって抗アンドロゲン性を示
すということを示したものであると説明されている。
【０００３】多数の４−アザステロイド化合物が知られ
ている。例えば米国特許第２，２２７，８７６号、同第
３，２３９，４１７号、同第３，２６４，３０１号及び
第３，２８５，９１８号、仏特許第１，４６５，５４４
号、ドーレンボス（Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ）及びソロモン
ス（Ｓｏｌｏｍｏｎｓ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．
第６２巻、４号、６３８〜６４０頁（１９７３年）、ド
ーレンボス及びブラウン（Ｂｒｏｗｎ），Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｓｃｉ．第６０巻８号、１２３４〜１２３５頁（１
９７１年）及びドーレンボス及びキム（Ｋｉｍ），Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６３巻４号、６２０〜６２２頁
（１９７４年）参照。更に米国特許第４，３７７，５８
４号及び同第４，２２０，７７５号、同第４，８５９，
６８１号、同第４，７６０，０７１号及びラスムッソン
（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ）等の論文Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．第２７巻、１６９０〜１７０１頁（１９８４年）及び
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２９巻、２９９８〜２３１５
頁（１９８６年）、米国特許第４，８４５，１０４号（
カーリン（Ｃａｒｌｉｎ）等）、及び米国特許第４，７
３２，８９７号（カイネリ（Ｃａｉｎｅｌｌｉ）等）は
アンドロゲン過剰症状の治療に有用であると言われてい
る４−アザ−１７β−置換−５α−アンドロスタン−３
−オン類を記載している。しかしこれらの引用文献はい
ずれも本発明の新規な１７β−Ｎ−置換フェニルカルボ
ニル−４−アザ−５α−アンドロステン−１−エン−３
−オン類が非常に強力なテストステロン−５α−リダク
ターゼ阻害剤として有用性があることを示唆していない
。
ている。例えば米国特許第２，２２７，８７６号、同第
３，２３９，４１７号、同第３，２６４，３０１号及び
第３，２８５，９１８号、仏特許第１，４６５，５４４
号、ドーレンボス（Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ）及びソロモン
ス（Ｓｏｌｏｍｏｎｓ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．
第６２巻、４号、６３８〜６４０頁（１９７３年）、ド
ーレンボス及びブラウン（Ｂｒｏｗｎ），Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｓｃｉ．第６０巻８号、１２３４〜１２３５頁（１
９７１年）及びドーレンボス及びキム（Ｋｉｍ），Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６３巻４号、６２０〜６２２頁
（１９７４年）参照。更に米国特許第４，３７７，５８
４号及び同第４，２２０，７７５号、同第４，８５９，
６８１号、同第４，７６０，０７１号及びラスムッソン
（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ）等の論文Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．第２７巻、１６９０〜１７０１頁（１９８４年）及び
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２９巻、２９９８〜２３１５
頁（１９８６年）、米国特許第４，８４５，１０４号（
カーリン（Ｃａｒｌｉｎ）等）、及び米国特許第４，７
３２，８９７号（カイネリ（Ｃａｉｎｅｌｌｉ）等）は
アンドロゲン過剰症状の治療に有用であると言われてい
る４−アザ−１７β−置換−５α−アンドロスタン−３
−オン類を記載している。しかしこれらの引用文献はい
ずれも本発明の新規な１７β−Ｎ−置換フェニルカルボ
ニル−４−アザ−５α−アンドロステン−１−エン−３
−オン類が非常に強力なテストステロン−５α−リダク
ターゼ阻害剤として有用性があることを示唆していない
。
【０００４】本発明を要約すると、本発明は新規な１７
β−置換フェニルカルボニル−４−アザ−５α−アンド
ロステン−１−エン−３−オン類及び関連化合物、その
製造方法、活性成分としてこの新規な化合物を包含して
いる医薬製剤及びこの新規な化合物又はその医薬製剤で
テストステロン−５α−リダクターゼを阻害してアンド
ロゲン過剰症状を治療する方法に関する。
β−置換フェニルカルボニル−４−アザ−５α−アンド
ロステン−１−エン−３−オン類及び関連化合物、その
製造方法、活性成分としてこの新規な化合物を包含して
いる医薬製剤及びこの新規な化合物又はその医薬製剤で
テストステロン−５α−リダクターゼを阻害してアンド
ロゲン過剰症状を治療する方法に関する。
【０００５】本発明によれば式
【化３】
｛式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選択される。Ｒ
２は保護されたＯＨを含む−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｍは１〜４であり、
ｎは１〜３である）の１個以上で置換されたフェニルで
ある。 但しＣ１〜Ｃ４アルキルは上の酸素含有ラジカルの１個
が存在する場合のみ存在する。点線は存在することがで
きる二重結合を表わす。｝で表わされる１７β−置換フ
ェニルカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン化合物及びその医薬的に使用し得る塩
及びエステルが提供される。 本発明の新規な１７β
−アシル化合物の好ましい実施態様は式
２は保護されたＯＨを含む−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｍは１〜４であり、
ｎは１〜３である）の１個以上で置換されたフェニルで
ある。 但しＣ１〜Ｃ４アルキルは上の酸素含有ラジカルの１個
が存在する場合のみ存在する。点線は存在することがで
きる二重結合を表わす。｝で表わされる１７β−置換フ
ェニルカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン化合物及びその医薬的に使用し得る塩
及びエステルが提供される。 本発明の新規な１７β
−アシル化合物の好ましい実施態様は式
【化４】
（式中Ｒは水素、メチル又はエチルである。Ｒ２はフェ
ニル環の２，３，４，又は５位が１個以上の−ＯＨ基で
置換されたフェニルである。）によって表わされる。
ニル環の２，３，４，又は５位が１個以上の−ＯＨ基で
置換されたフェニルである。）によって表わされる。
【０００６】本発明の代表的な化合物としては次のもの
がある。１７β−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β
−（３−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−３−オン、１７β−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン、１７β−（４−ヒドロキシ
メチルフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン、１７β−（２−ヒドロキシエチルフ
ェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン、１７β−（４−メトキシフェニル
）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、１７β−（４−カルボキシメチルフェニル）−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７
β−（４−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−４−メチ
ル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β
−（３−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−４−メチル
−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−アザ−４−メ
チル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７
β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−
４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オン、１７β−（４−ヒドロキシメチルフェニル
）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン、１７β−（２−ヒドロキシエチルフェ
ニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（４−メトキ
シフェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン、１７β−（４−カルボキシ
メチルフェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（４−カルボ
キシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン及び上で命名された化合物の各々におい
て４−水素置換基がメチル又はエチルラジカルで置換さ
れた化合物。
がある。１７β−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β
−（３−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−３−オン、１７β−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン、１７β−（４−ヒドロキシ
メチルフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン、１７β−（２−ヒドロキシエチルフ
ェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン、１７β−（４−メトキシフェニル
）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、１７β−（４−カルボキシメチルフェニル）−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７
β−（４−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−４−メチ
ル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β
−（３−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−４−メチル
−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−アザ−４−メ
チル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７
β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−
４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン
−３−オン、１７β−（４−ヒドロキシメチルフェニル
）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン、１７β−（２−ヒドロキシエチルフェ
ニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（４−メトキ
シフェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン、１７β−（４−カルボキシ
メチルフェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（４−カルボ
キシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン及び上で命名された化合物の各々におい
て４−水素置換基がメチル又はエチルラジカルで置換さ
れた化合物。
【０００７】またアダマンチル又はノルボルナニル部分
に塩基性又は酸性基が存在する医薬的に使用し得る塩又
はエステルも本発明の範囲内に含まれる。酸性置換基即
ち−ＣＯＯＨが存在する場合、投薬形として使用するた
めにアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム
塩等を生成することができる。塩基性基即ちアミノ基が
存在する場合、これらの酸性塩、即ち塩酸塩、臭化水素
酸塩、酢酸塩、パモエート等を投薬形として使用するこ
とができる。また−ＣＯＯＨ基が存在する場合、医薬的
に使用し得るエステル例えば酢酸塩、マレイン酸塩、ピ
バロイルオキシメチル等及び持続放出又は前駆体製剤と
して使用するために溶解度又は加水分解特性を変化させ
る当業界で既知のエステルを使用することができる。
に塩基性又は酸性基が存在する医薬的に使用し得る塩又
はエステルも本発明の範囲内に含まれる。酸性置換基即
ち−ＣＯＯＨが存在する場合、投薬形として使用するた
めにアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム
塩等を生成することができる。塩基性基即ちアミノ基が
存在する場合、これらの酸性塩、即ち塩酸塩、臭化水素
酸塩、酢酸塩、パモエート等を投薬形として使用するこ
とができる。また−ＣＯＯＨ基が存在する場合、医薬的
に使用し得るエステル例えば酢酸塩、マレイン酸塩、ピ
バロイルオキシメチル等及び持続放出又は前駆体製剤と
して使用するために溶解度又は加水分解特性を変化させ
る当業界で既知のエステルを使用することができる。
【０００８】本発明の新規な式Ｉの化合物は式
【化５】
１７β−（カルボメトキシ）−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オンで表わされる既知のステロイドエス
テルから出発する方法によって製造され、（１）該出発
物質を脱水素してＡ−環の１，２位に二重結合を有する
対応する化合物を生成し、（２）１７−カルボメトキシ
置換基を１７β−アシル置換基に変換し、所望される場
合、（３）Ａ−環窒素をアルキル化して４−メチル又は
４−エチル置換基をＡ−環に導入する段階を含む。脱水
素工程に対して４−アザ窒素は置換されていないことが
好ましい。脱水素工程は例えばジクロロジシアノベンゾ
キノンを含むドーリング（Ｄｏｌｌｉｎｇ）等の方法（
ＪＡＣＳ（１９８８年）第１１０巻、３３１８〜３３１
９頁）に従って行なうことができる。段階（２）は１工
程以上の化学工程からなり、所望される場合、段階（１
）の前又は段階（１）又は段階（３）の後に行なうこと
ができる。本発明の工程によれば、本発明の生成物は（
１）還流しているクロロベンゼン中１７β−アルコキシ
カルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
ン化合物（ＩＩＩ）をベンゼンセレン酸無水物のような
脱水素剤と加熱して１７β−アルコキシカルボニル−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｉ
Ｖ）を生成させ、（２）工程（１）で生成した５α−ア
ンドロスタ−１−エン−３−オン化合物をジメチルホル
ムアミドのような中性溶媒中無水条件下で水素化ナトリ
ウムと反応させ、得られた反応混合液をヨウ化アルキル
（メチル又はエチル）と接触させて対応する１７β−ア
ルコキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５α−
アンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｖ）を生成させ、
（３）次いで該１７β−アルコキシカルボニル−４−ア
ルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンを水性メタノール性水酸化カリウムのような強塩
基で還流温度において加水分解し、次いで酸性にし、得
られたステロイド酸１７β−カルボキシ−４−アルキル
−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
（ＶＩ）を分離し、（４）次いで該ステロイド酸を不活
性溶媒中トリフェニルホスフィンと２，２’−ジピリジ
ルジスルフィドと還流することにより、その対応する２
−チオピリジルエステルに変換し、生成物１７β−（２
−ピリジルチオカルボニル）−４−アルキル−４−アザ
−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（ＶＩＩ）
をシリカによるクロマトグラフィーによって分離し、（
５）次いで該ピリジルチオエステルをテトラヒドロフラ
ン中Ｒ２−Ｌｉ又はｐ−メトキシフェニル−マグネシウ
ムクロリドのようなＲ２ＭｇＸ（Ｘ−Ｃｌ、Ｂｒ）グリ
ニヤール試薬と反応させて所望の生成物例えば１７β−
（ｐ−メトキシフェニルカルボニル）−４−アルキル−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（
ＶＩＩＩ）を生成させ、これをシリカゲルによるクロマ
トグラフィーで分離することによって生成される。この
反応がＲ２ＭｇＸ又はｐ−メトキシフェニルマグネシウ
ムクロリドの代わりにＲ２−Ｌｉ化合物を用いて行なう
とフェニルがＲ２である対応する１７β−（置換ベンゾ
イル）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−３−オンが製造される。
ロスタン−３−オンで表わされる既知のステロイドエス
テルから出発する方法によって製造され、（１）該出発
物質を脱水素してＡ−環の１，２位に二重結合を有する
対応する化合物を生成し、（２）１７−カルボメトキシ
置換基を１７β−アシル置換基に変換し、所望される場
合、（３）Ａ−環窒素をアルキル化して４−メチル又は
４−エチル置換基をＡ−環に導入する段階を含む。脱水
素工程に対して４−アザ窒素は置換されていないことが
好ましい。脱水素工程は例えばジクロロジシアノベンゾ
キノンを含むドーリング（Ｄｏｌｌｉｎｇ）等の方法（
ＪＡＣＳ（１９８８年）第１１０巻、３３１８〜３３１
９頁）に従って行なうことができる。段階（２）は１工
程以上の化学工程からなり、所望される場合、段階（１
）の前又は段階（１）又は段階（３）の後に行なうこと
ができる。本発明の工程によれば、本発明の生成物は（
１）還流しているクロロベンゼン中１７β−アルコキシ
カルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
ン化合物（ＩＩＩ）をベンゼンセレン酸無水物のような
脱水素剤と加熱して１７β−アルコキシカルボニル−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｉ
Ｖ）を生成させ、（２）工程（１）で生成した５α−ア
ンドロスタ−１−エン−３−オン化合物をジメチルホル
ムアミドのような中性溶媒中無水条件下で水素化ナトリ
ウムと反応させ、得られた反応混合液をヨウ化アルキル
（メチル又はエチル）と接触させて対応する１７β−ア
ルコキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５α−
アンドロスタ−１−エン−３−オン（Ｖ）を生成させ、
（３）次いで該１７β−アルコキシカルボニル−４−ア
ルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンを水性メタノール性水酸化カリウムのような強塩
基で還流温度において加水分解し、次いで酸性にし、得
られたステロイド酸１７β−カルボキシ−４−アルキル
−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
（ＶＩ）を分離し、（４）次いで該ステロイド酸を不活
性溶媒中トリフェニルホスフィンと２，２’−ジピリジ
ルジスルフィドと還流することにより、その対応する２
−チオピリジルエステルに変換し、生成物１７β−（２
−ピリジルチオカルボニル）−４−アルキル−４−アザ
−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（ＶＩＩ）
をシリカによるクロマトグラフィーによって分離し、（
５）次いで該ピリジルチオエステルをテトラヒドロフラ
ン中Ｒ２−Ｌｉ又はｐ−メトキシフェニル−マグネシウ
ムクロリドのようなＲ２ＭｇＸ（Ｘ−Ｃｌ、Ｂｒ）グリ
ニヤール試薬と反応させて所望の生成物例えば１７β−
（ｐ−メトキシフェニルカルボニル）−４−アルキル−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（
ＶＩＩＩ）を生成させ、これをシリカゲルによるクロマ
トグラフィーで分離することによって生成される。この
反応がＲ２ＭｇＸ又はｐ−メトキシフェニルマグネシウ
ムクロリドの代わりにＲ２−Ｌｉ化合物を用いて行なう
とフェニルがＲ２である対応する１７β−（置換ベンゾ
イル）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−３−オンが製造される。
【０００９】グリニヤール試薬Ｒ２ＭｇＸは本発明の範
囲内に含まれる化合物全てに対して用いることができ、
当業者は容易に合成することができる。例えばＲ２がヒ
ドロキシフェニルである場合、これは適当なブロモフェ
ノール例えばｐ−ブロモフェノールから出発し、フェノ
ールの−ＯＨを通常の保護基例えばトリオルガノシリル
即ちｔ−ブチルジメチルシリルで保護し、グリニヤール
反応を行ない、次ぎにシリル基を例えば還流水性フッ化
テトラブチルアンモニウムを用いて脱保護して誘導する
ことができる。
囲内に含まれる化合物全てに対して用いることができ、
当業者は容易に合成することができる。例えばＲ２がヒ
ドロキシフェニルである場合、これは適当なブロモフェ
ノール例えばｐ−ブロモフェノールから出発し、フェノ
ールの−ＯＨを通常の保護基例えばトリオルガノシリル
即ちｔ−ブチルジメチルシリルで保護し、グリニヤール
反応を行ない、次ぎにシリル基を例えば還流水性フッ化
テトラブチルアンモニウムを用いて脱保護して誘導する
ことができる。
【００１０】Ｒ２がヒドロキシエチルフェニルである場
合には同様の保護方法を適当なヒドロキシアルキルブロ
モフェノール、例えばｐ−ヒドロキシメチルブロモベン
ゼン又はｐ−ヒドロキシエチルブロモベンゼンから出発
して同様に行なうことができる。Ｒ２がカルボキシフェ
ニルである場合、これは上記の通り生成される適当なヒ
ドロキシメチルベンゼン例えばｐ−ブロモ−ヒドロキシ
メチルベンゼンをクロム酸酸化して得ることができる。 Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである場合、適当なブ
ロモ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルベンゼン例えばｐ−メト
キシブロモベンゼンをグリニヤール反応に使用する。本
発明に有用な適当なグリニヤール試薬を生成する他のハ
ロ置換ベンゼン類はこの開示から当業者に明らかになる
であろう。
合には同様の保護方法を適当なヒドロキシアルキルブロ
モフェノール、例えばｐ−ヒドロキシメチルブロモベン
ゼン又はｐ−ヒドロキシエチルブロモベンゼンから出発
して同様に行なうことができる。Ｒ２がカルボキシフェ
ニルである場合、これは上記の通り生成される適当なヒ
ドロキシメチルベンゼン例えばｐ−ブロモ−ヒドロキシ
メチルベンゼンをクロム酸酸化して得ることができる。 Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである場合、適当なブ
ロモ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルベンゼン例えばｐ−メト
キシブロモベンゼンをグリニヤール反応に使用する。本
発明に有用な適当なグリニヤール試薬を生成する他のハ
ロ置換ベンゼン類はこの開示から当業者に明らかになる
であろう。
【００１１】本発明で用いられる“保護されたヒドロキ
シ”とは“有機合成における保護基”テオドラＷ．グリ
ーネ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）、ウィリ
ー−インターサイエンス、１９８１年、ニューヨークに
記載される当業界において通常の保護基によって保護す
ることができるアルコール又はカルボン酸の−ＯＨ基を
意味する。保護基はトリオルガノシリル基、例えばｔ−
ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフ
ェニルメチルシリル等が好適である。本明細書で用いら
れる“Ｃ１〜Ｃ４アルキル”とはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル及びｔ−ブチルを含む直鎖又は分枝鎖アルキル
を意味する。 本発明の方法によれば、対応する１７β−ベンゾイル−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンＸ
Ｖは１７β（アルコキシカルボニル）−４−アザ−５α
−アンドロステン−３−オン（ＩＶ）から上述の一連の
反応工程を繰り返すことにより容易に製造されるが、工
程２即ち４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンをナトリウムアミドで次いでヨウ化メチル又はエ
チルで処理する反応は省略する。Ａ環の窒素に置換基と
して水素のみを有する本発明の化合物を製造する更に別
の方法によればＡ環の二重結合は工程の最終段階として
導入される。従って１７β−アルコキシカルボニル−４
−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（ＩＩＩ）を
対応するステロイド酸に加水分解し、次いでこれを対応
するチオ−ピリジルエステル、１７β−（２−ピリジル
チオカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−
１−オン（Ｘ）に変換し、次いでこのエステルをＲ２Ｍ
ｇＸ又はＲ２Ｌｉ化合物（Ｒ２は上で定義した通りであ
る）で処理して１７β−（置換ベンゾイル）−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン（ＸＩ）を生成させ
、これを上述したように脱水素して化合物ＸＩＶ、１７
β−（アシル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オンを生成させる。上述の反応は次の構造略
図で図式的に表わされる。
シ”とは“有機合成における保護基”テオドラＷ．グリ
ーネ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）、ウィリ
ー−インターサイエンス、１９８１年、ニューヨークに
記載される当業界において通常の保護基によって保護す
ることができるアルコール又はカルボン酸の−ＯＨ基を
意味する。保護基はトリオルガノシリル基、例えばｔ−
ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフ
ェニルメチルシリル等が好適である。本明細書で用いら
れる“Ｃ１〜Ｃ４アルキル”とはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル及びｔ−ブチルを含む直鎖又は分枝鎖アルキル
を意味する。 本発明の方法によれば、対応する１７β−ベンゾイル−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンＸ
Ｖは１７β（アルコキシカルボニル）−４−アザ−５α
−アンドロステン−３−オン（ＩＶ）から上述の一連の
反応工程を繰り返すことにより容易に製造されるが、工
程２即ち４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンをナトリウムアミドで次いでヨウ化メチル又はエ
チルで処理する反応は省略する。Ａ環の窒素に置換基と
して水素のみを有する本発明の化合物を製造する更に別
の方法によればＡ環の二重結合は工程の最終段階として
導入される。従って１７β−アルコキシカルボニル−４
−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（ＩＩＩ）を
対応するステロイド酸に加水分解し、次いでこれを対応
するチオ−ピリジルエステル、１７β−（２−ピリジル
チオカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−
１−オン（Ｘ）に変換し、次いでこのエステルをＲ２Ｍ
ｇＸ又はＲ２Ｌｉ化合物（Ｒ２は上で定義した通りであ
る）で処理して１７β−（置換ベンゾイル）−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オン（ＸＩ）を生成させ
、これを上述したように脱水素して化合物ＸＩＶ、１７
β−（アシル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オンを生成させる。上述の反応は次の構造略
図で図式的に表わされる。
【化６】
Ｘは２−ピリジルチオである。Ｒ２は本明細書に記載さ
れる通りである。式中Ｘは２−ピリジルチオカルボニル
置換基であり、Ｒ２は上で定義した通りである。
れる通りである。式中Ｘは２−ピリジルチオカルボニル
置換基であり、Ｒ２は上で定義した通りである。
【００１２】上述の方法に従って製造される本発明の化
合物は既に説明したようにテストステロン−５α−リダ
クターゼを特異的に阻害する能力によって強力な抗アン
ドロゲン物質である。
合物は既に説明したようにテストステロン−５α−リダ
クターゼを特異的に阻害する能力によって強力な抗アン
ドロゲン物質である。
【００１３】またＩのケトン還元生成物、式
【化７】
｛式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選択される。Ｒ
２は保護ヒドロキシを含む−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（
ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｍは１〜４であり、ｎは１〜３で
ある）の１個以上で置換されたフェニルである。但しＣ
１〜Ｃ４アルキルは上の酸素含有ラジカルの１個が存在
する場合のみ存在する。点線は存在することができる二
重結合を表わす。｝で表わされる第２アルコール及びそ
の医薬的に使用し得る塩及びエステルも本発明の範囲内
である。
２は保護ヒドロキシを含む−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（
ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｍは１〜４であり、ｎは１〜３で
ある）の１個以上で置換されたフェニルである。但しＣ
１〜Ｃ４アルキルは上の酸素含有ラジカルの１個が存在
する場合のみ存在する。点線は存在することができる二
重結合を表わす。｝で表わされる第２アルコール及びそ
の医薬的に使用し得る塩及びエステルも本発明の範囲内
である。
【００１４】これらの化合物はＡ環のアミドカルボニル
又は存在する場合には１，２二重結合を還元せずにＲ２
に結合したカルボニルを通常のナトリウムボロヒドリド
還元することによって生成させることができる。Ｒ２フ
ェニルがカルボニル官能基を含む場合にはこれを選択的
に保護し、ボロヒドリド還元後常法によって再生するこ
とができる。ボロヒドリド還元は例えば水又は水性メタ
ノール中室温から５０℃までの温度で行なうことができ
、次いで生成物を分離し、常法で精製することができる
。これらの化合物もまた５αリダクターゼ阻害剤として
有効である。
又は存在する場合には１，２二重結合を還元せずにＲ２
に結合したカルボニルを通常のナトリウムボロヒドリド
還元することによって生成させることができる。Ｒ２フ
ェニルがカルボニル官能基を含む場合にはこれを選択的
に保護し、ボロヒドリド還元後常法によって再生するこ
とができる。ボロヒドリド還元は例えば水又は水性メタ
ノール中室温から５０℃までの温度で行なうことができ
、次いで生成物を分離し、常法で精製することができる
。これらの化合物もまた５αリダクターゼ阻害剤として
有効である。
【００１５】従って本発明は特に本発明の新規な化合物
を局所投与することによって尋常性、ざ瘡脂漏及び女性
粗毛症のアンドロゲン過剰症状を治療する方法及び経口
又は非経口投与によって上の全ての症状並びに良性前立
腺肥大を治療する方法を提供することに関する。従って
本発明は本発明の新規な治療方法に使用するのに適当な
局所、経口及び非経口用医薬製剤を提供することに関す
る。
を局所投与することによって尋常性、ざ瘡脂漏及び女性
粗毛症のアンドロゲン過剰症状を治療する方法及び経口
又は非経口投与によって上の全ての症状並びに良性前立
腺肥大を治療する方法を提供することに関する。従って
本発明は本発明の新規な治療方法に使用するのに適当な
局所、経口及び非経口用医薬製剤を提供することに関す
る。
【００１６】本発明の化合物を有効成分として含有する
良性前立腺肥大の治療用組成物は、全身系投与には通常
の賦形剤と調製した広範囲の治療用投薬形を用いること
ができる。例えば錠剤カプセル剤、液剤又は懸濁液剤と
して経口投与する、又は静脈注射によって投与すること
ができる。本製品の日用量は５０〜２，０００ｍｇの広
範囲にわたって異なってよい。組成物は治療する患者の
症状の用量に合わせられるように有効成分５，１０，２
５，５０，１００，１５０，２５０及び５００ｍｇを含
有する数字を表示した錠剤として供給することが好まし
い。この薬剤の有効量は通常体重１ｋｇ当り１日約１〜
５０ｍｇの用量レベルである。好ましい範囲は体重１ｋ
ｇ当り１日約１〜７ｍｇである。この投薬量は本製品の
毒性を示す量より十分に低い。
良性前立腺肥大の治療用組成物は、全身系投与には通常
の賦形剤と調製した広範囲の治療用投薬形を用いること
ができる。例えば錠剤カプセル剤、液剤又は懸濁液剤と
して経口投与する、又は静脈注射によって投与すること
ができる。本製品の日用量は５０〜２，０００ｍｇの広
範囲にわたって異なってよい。組成物は治療する患者の
症状の用量に合わせられるように有効成分５，１０，２
５，５０，１００，１５０，２５０及び５００ｍｇを含
有する数字を表示した錠剤として供給することが好まし
い。この薬剤の有効量は通常体重１ｋｇ当り１日約１〜
５０ｍｇの用量レベルである。好ましい範囲は体重１ｋ
ｇ当り１日約１〜７ｍｇである。この投薬量は本製品の
毒性を示す量より十分に低い。
【００１７】本発明の生成物を含有するカプセル剤は本
発明の有効化合物を乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、デンプン、タルク又は他の担
体と混合し、この混合物をゼラチンカプセル中に入れる
ことによって調製することができる。錠剤は有効成分を
リン酸カルシウム、乳糖、コーンスターチ又はステアリ
ン酸マグネシウムのような通常の打錠用成分と混合して
調製することができる。液体形態としては合成及び天然
ゴム例えばトラガカント、アラビアゴム、メチルセルロ
ース等のような適当に香味をつけた懸濁剤又は分散剤と
調製したものである。使用することができる他の分散剤
としてはグリセリン等がある。非経口投与用には滅菌懸
濁剤及び液剤が望ましい。静脈投与が望まれるときには
一般に適当な保存剤を含有する等張製剤が望まれる。
発明の有効化合物を乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、デンプン、タルク又は他の担
体と混合し、この混合物をゼラチンカプセル中に入れる
ことによって調製することができる。錠剤は有効成分を
リン酸カルシウム、乳糖、コーンスターチ又はステアリ
ン酸マグネシウムのような通常の打錠用成分と混合して
調製することができる。液体形態としては合成及び天然
ゴム例えばトラガカント、アラビアゴム、メチルセルロ
ース等のような適当に香味をつけた懸濁剤又は分散剤と
調製したものである。使用することができる他の分散剤
としてはグリセリン等がある。非経口投与用には滅菌懸
濁剤及び液剤が望ましい。静脈投与が望まれるときには
一般に適当な保存剤を含有する等張製剤が望まれる。
【００１８】尋常性ざ瘡、脂漏、女性の粗毛症を治療す
る場合、本発明の化合物は局所投与に適した薬理学的に
使用し得る担体と組合わせた有効成分を包含している医
薬組成物の処方で投与される。これらの局所医薬組成物
は皮膚投与に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエアロゾ
ル製剤とすることができる。本発明の化合物を含有する
局所医薬組成物は通常有効化合物約０．１〜１５％好ま
しくは約５％を賦形剤約９５％と混和して包含する。
る場合、本発明の化合物は局所投与に適した薬理学的に
使用し得る担体と組合わせた有効成分を包含している医
薬組成物の処方で投与される。これらの局所医薬組成物
は皮膚投与に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエアロゾ
ル製剤とすることができる。本発明の化合物を含有する
局所医薬組成物は通常有効化合物約０．１〜１５％好ま
しくは約５％を賦形剤約９５％と混和して包含する。
【００１９】本発明の新規な１７β−置換フェニルカル
ボニル化合物の製造方法は既に一般的な形として記載し
たが、次の実施例によって更に具体的に説明される。
ボニル化合物の製造方法は既に一般的な形として記載し
たが、次の実施例によって更に具体的に説明される。
【００２０】保護シリル誘導体の一般製造方法１．０モ
ルのフェノール又はその誘導体又は１モルのアルコール
を乾燥塩化メチレン１．５リットルで処理する。この澄
明溶液に３．０モルの乾燥イミダゾール／Ｎ２を加える
。この澄明溶液を０℃／Ｎ２に冷却し、乾燥塩化メチレ
ン３００．０ ｍｌ中２．０モルのｔ−ブチルジメチル
クロロシランを０℃／Ｎ２で滴下する。滴下が終わるこ
ろに沈殿が生じる。氷浴を除き反応を室温／Ｎ２で一晩
進行させる。濾過し、ケークをＣＨ２Ｃｌ２冷溶液で洗
浄し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得る。 粗生成物はシリカゲルカラムに通過させることによって
容易に精製された（シリカゲル１００ｇ当り粗生成物１
ｇ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いる）。この方法は
フェノール及びアルコールに対して約９９％純度のシリ
ル誘導体を得る。
ルのフェノール又はその誘導体又は１モルのアルコール
を乾燥塩化メチレン１．５リットルで処理する。この澄
明溶液に３．０モルの乾燥イミダゾール／Ｎ２を加える
。この澄明溶液を０℃／Ｎ２に冷却し、乾燥塩化メチレ
ン３００．０ ｍｌ中２．０モルのｔ−ブチルジメチル
クロロシランを０℃／Ｎ２で滴下する。滴下が終わるこ
ろに沈殿が生じる。氷浴を除き反応を室温／Ｎ２で一晩
進行させる。濾過し、ケークをＣＨ２Ｃｌ２冷溶液で洗
浄し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得る。 粗生成物はシリカゲルカラムに通過させることによって
容易に精製された（シリカゲル１００ｇ当り粗生成物１
ｇ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いる）。この方法は
フェノール及びアルコールに対して約９９％純度のシリ
ル誘導体を得る。
【００２１】実施例１
メチル３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−１７β−カルボキシレート クロロベンゼン２．０９リットル中に懸濁したメチル３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７−カ
ルボキシレート＊８３．７ｇとベンゼンセレン酸無水物
１２６．５ｇを２時間加熱還流した。還流凝縮器を蒸留
塔につけ替え、この混合液を徐々に蒸留して反応中（２
時間）に生成した水を除去した。この溶液を蒸発させる
と湿った残留物１９８ｇが残った。この残留物をジクロ
ロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＮａＣ
ｌ飽和溶液で洗浄し、次に乾燥、蒸発させると１７２．
４ｇが残った。この物質を、シリカゲル２．５６ｋｇ上
で最初にジクロロメタン（５リットル）次に４：１のジ
クロロメタン−アセトンで溶離するクロマトグラフィー
処理した。所望の生成物を上の混合溶媒８リットルで溶
離し、真空中で蒸発させて５３．４ｇを得た。これをジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥すると上の標記生成物４
９．５ｇ、ｍ．ｐ．２７８〜２８０℃が残った。＊ラス
ムッソン、ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）及びアー
ス（Ａｒｔｈ）米国特許第４，３７７，５８４号、１９
８３年３月２２日参照。
−エン−１７β−カルボキシレート クロロベンゼン２．０９リットル中に懸濁したメチル３
−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７−カ
ルボキシレート＊８３．７ｇとベンゼンセレン酸無水物
１２６．５ｇを２時間加熱還流した。還流凝縮器を蒸留
塔につけ替え、この混合液を徐々に蒸留して反応中（２
時間）に生成した水を除去した。この溶液を蒸発させる
と湿った残留物１９８ｇが残った。この残留物をジクロ
ロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＮａＣ
ｌ飽和溶液で洗浄し、次に乾燥、蒸発させると１７２．
４ｇが残った。この物質を、シリカゲル２．５６ｋｇ上
で最初にジクロロメタン（５リットル）次に４：１のジ
クロロメタン−アセトンで溶離するクロマトグラフィー
処理した。所望の生成物を上の混合溶媒８リットルで溶
離し、真空中で蒸発させて５３．４ｇを得た。これをジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥すると上の標記生成物４
９．５ｇ、ｍ．ｐ．２７８〜２８０℃が残った。＊ラス
ムッソン、ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）及びアー
ス（Ａｒｔｈ）米国特許第４，３７７，５８４号、１９
８３年３月２２日参照。
【００２２】実施例２
Ｓ−（２−ピリジル）−３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスタ−１−エン−１７β−チオカルボキシレー
ト 上の実施例１で得た生成物２５．０ｇの懸濁液をＫＯＨ
１２．５ｇで５：１のＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ１５０．０ｍ
ｌ中還流条件下で４時間／Ｎ２けん化した。この混合液
を２５℃に冷却し、ｐＨ＜２まで酸性にした。水（１７
５ｍｌ）を攪拌しながら加えると結晶性沈殿が残り、こ
れを集めて水で洗浄した。乾燥後、生成物の重量は２５
ｇ、分解によるｍ．ｐ．３１３〜３１５℃であった。こ
の粗生成物である乾燥酸（２３．０ｇ）をトルエン２１
０ｍｌに懸濁し、この懸濁液にトリフェニルホスフィン
（５６．０ｇ）と２．２’−ジピリジルジスルフィド（
４８．３ｇ）を加え、この混合液を２４℃で一晩／Ｎ２
攪拌した。この反応混合液をシリカゲル（１．３ｋｇ）
のカラムに負荷し、１：１（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）
で溶離した。所望のチオエステルは遅れて溶出し、これ
をエーテルですすいだ後、上の標記生成物３６．８ｇ、
ｍ．ｐ．２３２〜２３５℃を得た。
アンドロスタ−１−エン−１７β−チオカルボキシレー
ト 上の実施例１で得た生成物２５．０ｇの懸濁液をＫＯＨ
１２．５ｇで５：１のＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ１５０．０ｍ
ｌ中還流条件下で４時間／Ｎ２けん化した。この混合液
を２５℃に冷却し、ｐＨ＜２まで酸性にした。水（１７
５ｍｌ）を攪拌しながら加えると結晶性沈殿が残り、こ
れを集めて水で洗浄した。乾燥後、生成物の重量は２５
ｇ、分解によるｍ．ｐ．３１３〜３１５℃であった。こ
の粗生成物である乾燥酸（２３．０ｇ）をトルエン２１
０ｍｌに懸濁し、この懸濁液にトリフェニルホスフィン
（５６．０ｇ）と２．２’−ジピリジルジスルフィド（
４８．３ｇ）を加え、この混合液を２４℃で一晩／Ｎ２
攪拌した。この反応混合液をシリカゲル（１．３ｋｇ）
のカラムに負荷し、１：１（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）
で溶離した。所望のチオエステルは遅れて溶出し、これ
をエーテルですすいだ後、上の標記生成物３６．８ｇ、
ｍ．ｐ．２３２〜２３５℃を得た。
【００２３】実施例３
１７β−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−アザ−５
−α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．グ
リニヤール試薬の製造 乾燥ＴＨＦ２０．０ｍｌ中乾燥活性マグネシウム片１．
２２ｇを懸濁した液に、ＴＨＦ１０．０ｍｌ中１−ブロ
モ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゼン（ｐ
−ブロモフェノールから上で詳述した一般方法によって
製造）５．６ｇをＮ２下で加えた。この反応を超音波浴
中２４〜３０℃の温度で行なった。十分に攪拌したこの
混合液に１，２−ジブロモエタン１５０μｌ〜２００μ
ｌをＮ２下で加えた。この反応を２８℃ Ｎ２下で１〜
１１／２ 時間進行させた。生成したグリニヤール試薬
の濃度は乾燥ＴＨＦ３０．０ｍｌ中１９．５ミリモルで
あった。
−α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．グ
リニヤール試薬の製造 乾燥ＴＨＦ２０．０ｍｌ中乾燥活性マグネシウム片１．
２２ｇを懸濁した液に、ＴＨＦ１０．０ｍｌ中１−ブロ
モ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゼン（ｐ
−ブロモフェノールから上で詳述した一般方法によって
製造）５．６ｇをＮ２下で加えた。この反応を超音波浴
中２４〜３０℃の温度で行なった。十分に攪拌したこの
混合液に１，２−ジブロモエタン１５０μｌ〜２００μ
ｌをＮ２下で加えた。この反応を２８℃ Ｎ２下で１〜
１１／２ 時間進行させた。生成したグリニヤール試薬
の濃度は乾燥ＴＨＦ３０．０ｍｌ中１９．５ミリモルで
あった。
【００２４】実施例２で得たステロイド（１．０２ｇ、
２．４９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２０．０ｍｌに懸濁し
、−８０℃に冷却し、このステロイド懸濁液に上で製造
したグリニヤール（１１．５ｍｌ、３当量）を注射器に
より５〜１０分かけＮ２下で加えた。この反応を−８０
℃ Ｎ２下で１時間、次に−１０℃で更に１時間 Ｎ２
下で進行させた。この反応溶液を塩化メチレン１０．０
ｍｌで稀釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でｐＨ４まで急
冷した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで３回、飽和塩化ナト
リウムで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、真空下
で蒸発させて黄色固形物を得た。酢酸エチルから結晶化
すると生成物６０７ｍｇ、ｍ．ｐ．２４８〜２４９℃を
得た。 分析：Ｃ３１Ｈ４５Ｏ３ＮＳｉに対する計算値：Ｃ，７
３．３２； Ｈ，８．９３； Ｎ，２．７５ 実測値：Ｃ，７３．２７； Ｈ，８．９９； Ｎ，２．
７５ ＦＡＢ：実測値５０８；計算値５０８
２．４９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２０．０ｍｌに懸濁し
、−８０℃に冷却し、このステロイド懸濁液に上で製造
したグリニヤール（１１．５ｍｌ、３当量）を注射器に
より５〜１０分かけＮ２下で加えた。この反応を−８０
℃ Ｎ２下で１時間、次に−１０℃で更に１時間 Ｎ２
下で進行させた。この反応溶液を塩化メチレン１０．０
ｍｌで稀釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でｐＨ４まで急
冷した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで３回、飽和塩化ナト
リウムで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、真空下
で蒸発させて黄色固形物を得た。酢酸エチルから結晶化
すると生成物６０７ｍｇ、ｍ．ｐ．２４８〜２４９℃を
得た。 分析：Ｃ３１Ｈ４５Ｏ３ＮＳｉに対する計算値：Ｃ，７
３．３２； Ｈ，８．９３； Ｎ，２．７５ 実測値：Ｃ，７３．２７； Ｈ，８．９９； Ｎ，２．
７５ ＦＡＢ：実測値５０８；計算値５０８
【００２５】Ｂ．脱シリル化
上の工程Ａで得た生成物１．３ｇを乾燥ＴＨＦ２０．０
ｍｌに溶解した。−５℃に冷却し、氷酢酸４３７μｌを
Ｎ２下で加えた。−５℃においてこの冷却溶液にフッ化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３．０ｍｌをＮ２雰囲
気下で注射器により加えた。この反応液を０〜５℃／Ｎ
２で１１／２〜２時間攪拌しながら進行させた。この反
応混合液を酢酸エチル／重炭酸ナトリウム飽和溶液の２
層混合液に０℃で注ぎ入れた。水層を分離し更にＥｔＯ
Ａｃで３回、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層
を合わせＨ２Ｏで３回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回
洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、真空下で蒸発乾固した
。粗生成物を酢酸エチルで結晶化して９７７．９ｍｇを
得、更にメタノールから再結晶して上の標記生成物８４
２．３ｍｇ、ｍ．ｐ．２９６〜２９７℃を得た。 分析：Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ３・１／３Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７５．１５； Ｈ，７．９８； Ｎ，３．５１ 実測値：Ｃ，７５．１３； Ｈ，７．７６； Ｎ，３．
５４ （質量スペクトル）ＦＡＢ：実測値３９４；計算値３９
４
ｍｌに溶解した。−５℃に冷却し、氷酢酸４３７μｌを
Ｎ２下で加えた。−５℃においてこの冷却溶液にフッ化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３．０ｍｌをＮ２雰囲
気下で注射器により加えた。この反応液を０〜５℃／Ｎ
２で１１／２〜２時間攪拌しながら進行させた。この反
応混合液を酢酸エチル／重炭酸ナトリウム飽和溶液の２
層混合液に０℃で注ぎ入れた。水層を分離し更にＥｔＯ
Ａｃで３回、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機層
を合わせＨ２Ｏで３回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回
洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、真空下で蒸発乾固した
。粗生成物を酢酸エチルで結晶化して９７７．９ｍｇを
得、更にメタノールから再結晶して上の標記生成物８４
２．３ｍｇ、ｍ．ｐ．２９６〜２９７℃を得た。 分析：Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ３・１／３Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７５．１５； Ｈ，７．９８； Ｎ，３．５１ 実測値：Ｃ，７５．１３； Ｈ，７．７６； Ｎ，３．
５４ （質量スペクトル）ＦＡＢ：実測値３９４；計算値３９
４
【００２６】実施例４
１７β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン３−オ
ン Ａ．グリニヤール試薬の製造 乾燥ＴＨＦ６．０ｍｌ中乾燥活性マグネシウム片２６０
．０ｍｇの懸濁液にＴＨＦ４．０ｍｌ中１−ブロモ−３
，５−ジメチル−４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキ
シベンゼン（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール
から上述の一般方法によって製造）６２８．０ｍｇをＮ
２下で加えた。この反応を超音波浴中２４〜３０℃の温
度で反応させた。十分に攪拌されたこの混合液に１，２
−ジブロモエタン４０μｌをＮ２で滴下した。この反応
を２時間／Ｎ２進行させた。こうして生成したグリニヤ
ール試薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１０．０ｍｌ中２ミリモル
であった。
ル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン３−オ
ン Ａ．グリニヤール試薬の製造 乾燥ＴＨＦ６．０ｍｌ中乾燥活性マグネシウム片２６０
．０ｍｇの懸濁液にＴＨＦ４．０ｍｌ中１−ブロモ−３
，５−ジメチル−４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキ
シベンゼン（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール
から上述の一般方法によって製造）６２８．０ｍｇをＮ
２下で加えた。この反応を超音波浴中２４〜３０℃の温
度で反応させた。十分に攪拌されたこの混合液に１，２
−ジブロモエタン４０μｌをＮ２で滴下した。この反応
を２時間／Ｎ２進行させた。こうして生成したグリニヤ
ール試薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１０．０ｍｌ中２ミリモル
であった。
【００２７】実施例２で得たステロイド（２０５．０ｍ
ｇ、０．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ３．０ｍｌに懸濁し
、−８０℃に冷却し、上で製造したグリニヤール７．５
ｍｌをステロイド懸濁液に５〜１０分かけてＮ２下で注
射器により加えた。この反応液を−８０℃／Ｎ２で１時
間、次に−１０℃で更に１時間Ｎ２下で進行させた。 この反応を１Ｎ ＨＣｌで反応を停止させ、クロロホ
ルムで希釈した。有機層を合わせＨ２Ｏで３回、飽和塩
化ナトリウムで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
、真空中で濃縮した。粗残留物をエーテルで洗浄して生
成物１２１．７ｍｇを得た。粗生成物を７０：３０（Ｃ
ＨＣｌ３−アセトン）に溶解し、テフロン（アクロディ
スクＣＲ）により濾過し、シリカゲルによる分取用ＨＰ
ＬＣ（ウォーターズプレッブ−パック）で精製し、７０
：３０（ＣＨＣｌ３−アセトン）で溶離した。主成分を
酢酸エチルから再結晶化して生成物５２．０ｍｇ、ｍ．
ｐ．２４５〜２４５．５℃を得た。 分析：Ｃ３３Ｈ４９Ｏ３ＮＳｉに対する計算値：Ｃ，７
３．９６； Ｈ，９．２３； Ｎ，２．６１ 実測値：Ｃ，７４．０６； Ｈ，９．３３； Ｎ，２．
６４ （質量スペクトル）ＦＡＢ：実測値５３６；計算値５３
６
ｇ、０．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ３．０ｍｌに懸濁し
、−８０℃に冷却し、上で製造したグリニヤール７．５
ｍｌをステロイド懸濁液に５〜１０分かけてＮ２下で注
射器により加えた。この反応液を−８０℃／Ｎ２で１時
間、次に−１０℃で更に１時間Ｎ２下で進行させた。 この反応を１Ｎ ＨＣｌで反応を停止させ、クロロホ
ルムで希釈した。有機層を合わせＨ２Ｏで３回、飽和塩
化ナトリウムで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
、真空中で濃縮した。粗残留物をエーテルで洗浄して生
成物１２１．７ｍｇを得た。粗生成物を７０：３０（Ｃ
ＨＣｌ３−アセトン）に溶解し、テフロン（アクロディ
スクＣＲ）により濾過し、シリカゲルによる分取用ＨＰ
ＬＣ（ウォーターズプレッブ−パック）で精製し、７０
：３０（ＣＨＣｌ３−アセトン）で溶離した。主成分を
酢酸エチルから再結晶化して生成物５２．０ｍｇ、ｍ．
ｐ．２４５〜２４５．５℃を得た。 分析：Ｃ３３Ｈ４９Ｏ３ＮＳｉに対する計算値：Ｃ，７
３．９６； Ｈ，９．２３； Ｎ，２．６１ 実測値：Ｃ，７４．０６； Ｈ，９．３３； Ｎ，２．
６４ （質量スペクトル）ＦＡＢ：実測値５３６；計算値５３
６
【００２８】Ｂ．シリル誘導体の脱保護上のＡで得た生
成物５４．０ｍｇを乾燥ＴＨＦ（１．３ｍｌ）に溶解し
た。この澄明溶液を０℃に冷却し、氷酢酸２９μｌを注
射器によりＮ２下で加えた。上の溶液にフッ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム１７２μｌを０℃で注射器によ
りＮ２下で滴下した。この反応液を０℃／Ｎ２で１ １
／２時間進行させた。この反応混合液を氷／ＮａＨＣＯ
３飽和溶液とＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。数分間攪拌した
。層を分離し、Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで３回、ＣＨＣｌ
３で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏで３回、飽
和ＮａＣｌで３回洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過、真空下で蒸発乾固して５２．２ｍｇを得た。 生成物をＥｔＯＡｃから結晶化して上の標記生成物２２
．５ｍｇ、ｍ．ｐ．３０５〜３０６℃を得た。Ｃ２７Ｈ
３５Ｏ３Ｎに対する（質量スペクトル）ＦＡＢ：計算値
４２２；実測値４２２
成物５４．０ｍｇを乾燥ＴＨＦ（１．３ｍｌ）に溶解し
た。この澄明溶液を０℃に冷却し、氷酢酸２９μｌを注
射器によりＮ２下で加えた。上の溶液にフッ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム１７２μｌを０℃で注射器によ
りＮ２下で滴下した。この反応液を０℃／Ｎ２で１ １
／２時間進行させた。この反応混合液を氷／ＮａＨＣＯ
３飽和溶液とＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。数分間攪拌した
。層を分離し、Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで３回、ＣＨＣｌ
３で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏで３回、飽
和ＮａＣｌで３回洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過、真空下で蒸発乾固して５２．２ｍｇを得た。 生成物をＥｔＯＡｃから結晶化して上の標記生成物２２
．５ｍｇ、ｍ．ｐ．３０５〜３０６℃を得た。Ｃ２７Ｈ
３５Ｏ３Ｎに対する（質量スペクトル）ＦＡＢ：計算値
４２２；実測値４２２
【００２９】実施例５
１７β−（４−メトキシベンゾイル）−４−アザ−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．グリニ
ヤール試薬の製造 ＴＨＦ８．０ｍｌ中乾燥活性Ｍｇ片２５８．０ｍｇをＮ
２下で懸濁し、乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ中ｐ−ブロモアニ
ソール７４８．０ｍｇを加えた。この反応を超音波浴中
２４〜３０℃／Ｎ２で行なわせた。十分に攪拌したこの
混合液に触媒として１，２−ジブロモエタン３０．０μ
ｌを滴下した。この反応液を２８℃で１〜２時間進行さ
せた。生成したグリニヤール試薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１
０．０ｍｌ中４ミリモルであった。
−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．グリニ
ヤール試薬の製造 ＴＨＦ８．０ｍｌ中乾燥活性Ｍｇ片２５８．０ｍｇをＮ
２下で懸濁し、乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ中ｐ−ブロモアニ
ソール７４８．０ｍｇを加えた。この反応を超音波浴中
２４〜３０℃／Ｎ２で行なわせた。十分に攪拌したこの
混合液に触媒として１，２−ジブロモエタン３０．０μ
ｌを滴下した。この反応液を２８℃で１〜２時間進行さ
せた。生成したグリニヤール試薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１
０．０ｍｌ中４ミリモルであった。
【００３０】実施例２で得たステロイド（２０５．０ｍ
ｇ、０．５０ミリモル）をＴＨＦ２．０ｍｌに懸濁し、
−７８℃に冷却し、上で製造したグリニヤール試薬（３
．７５ｍｌ、３当量）をこのステロイド懸濁液に５〜１
０分かけて次に−１０℃で更に１時間／Ｎ２で注射器に
より加えた。得られた反応混合液は澄明溶液であり、こ
れを０〜５℃に冷却しクロロホルムで希釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌで反応を停止させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで２
回、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過、真空中で蒸発させた。粗生成物をエーテルで
洗浄し、ＥｔＯＡｃから結晶化して生成物１１０ｍｇ、
ｍ．ｐ．３０５〜３０６℃を得た。溶離液として７０：
３０（ＣＨＣｌ３：アセトン）を用いるＴＬＣプレート
（２０ｃｍ×２０ｃｍ×１０００μｍ）によるクロマト
グラフィー分離によって更に精製した。ＥｔＯＡｃから
再結晶して上の標記生成物７８．５６ｍｇ、ｍ．ｐ．３
０５〜３０６℃（分解）を得た。（質量スペクトル）Ｆ
ＡＢ：計算値４０８；実測値４０８
ｇ、０．５０ミリモル）をＴＨＦ２．０ｍｌに懸濁し、
−７８℃に冷却し、上で製造したグリニヤール試薬（３
．７５ｍｌ、３当量）をこのステロイド懸濁液に５〜１
０分かけて次に−１０℃で更に１時間／Ｎ２で注射器に
より加えた。得られた反応混合液は澄明溶液であり、こ
れを０〜５℃に冷却しクロロホルムで希釈し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌで反応を停止させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで２
回、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過、真空中で蒸発させた。粗生成物をエーテルで
洗浄し、ＥｔＯＡｃから結晶化して生成物１１０ｍｇ、
ｍ．ｐ．３０５〜３０６℃を得た。溶離液として７０：
３０（ＣＨＣｌ３：アセトン）を用いるＴＬＣプレート
（２０ｃｍ×２０ｃｍ×１０００μｍ）によるクロマト
グラフィー分離によって更に精製した。ＥｔＯＡｃから
再結晶して上の標記生成物７８．５６ｍｇ、ｍ．ｐ．３
０５〜３０６℃（分解）を得た。（質量スペクトル）Ｆ
ＡＢ：計算値４０８；実測値４０８
【００３１】実施例６
１７−β−（３−ヒドロキシベンゾイル）−４−アザ−
５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．グ
リニヤール試薬の製造 乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ中乾燥活性Ｍｇ片２３０．０ｍｇ
の懸濁液に乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌ中１−ブロモ−３−ｔ
−ブチルジメチル−シリルオキシベンゼン（３−ブロモ
フェノールから上述の一般方法で製造）７２２．５ｍｇ
をＮ２下で加えた。反応は超音波浴中２４〜３０℃の温
度でＮ２下で行なった。十分に攪拌したこの混合液に１
，２−ジブロモエタン２０．０μｌをＮ２下で滴下した
。この反応液を２８℃／Ｎ２で２１／２時間進行させた
。 生成したグリニヤール試薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１０．０
ｍｌ中２．５２ミリモルであった。
５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．グ
リニヤール試薬の製造 乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ中乾燥活性Ｍｇ片２３０．０ｍｇ
の懸濁液に乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌ中１−ブロモ−３−ｔ
−ブチルジメチル−シリルオキシベンゼン（３−ブロモ
フェノールから上述の一般方法で製造）７２２．５ｍｇ
をＮ２下で加えた。反応は超音波浴中２４〜３０℃の温
度でＮ２下で行なった。十分に攪拌したこの混合液に１
，２−ジブロモエタン２０．０μｌをＮ２下で滴下した
。この反応液を２８℃／Ｎ２で２１／２時間進行させた
。 生成したグリニヤール試薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１０．０
ｍｌ中２．５２ミリモルであった。
【００３２】実施例２で得たステロイド（２０５．０ｍ
ｇ、０．５ミリモル）をＴＨＦ２．０ｍｌに懸濁し、−
７８℃に冷却し、上で製造したグリニヤール試薬（６．
０ｍｌ、３当量）をこのステロイド懸濁液に５〜１０分
かけて注射器によりＮ２下で加え次に−１０℃／Ｎ２で
更に１時間攪拌した。この澄明反応混合液を１Ｎ ＨＣ
ｌで０〜−５℃において１０．０分間反応を停止させ、
ＣＨＣｌ３で希釈した。合わせた有機層をＨ２Ｏで３回
、飽和ＮａＣｌで３回洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し
、真空中で濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲ
ルカラムにより精製し、７０：３０（ＣＨＣｌ３−アセ
トン）で溶離した。所望の生成物はシリル誘導体１７β
−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）
−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オンとして５８．０ｍｇが得られた。
ｇ、０．５ミリモル）をＴＨＦ２．０ｍｌに懸濁し、−
７８℃に冷却し、上で製造したグリニヤール試薬（６．
０ｍｌ、３当量）をこのステロイド懸濁液に５〜１０分
かけて注射器によりＮ２下で加え次に−１０℃／Ｎ２で
更に１時間攪拌した。この澄明反応混合液を１Ｎ ＨＣ
ｌで０〜−５℃において１０．０分間反応を停止させ、
ＣＨＣｌ３で希釈した。合わせた有機層をＨ２Ｏで３回
、飽和ＮａＣｌで３回洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し
、真空中で濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリカゲ
ルカラムにより精製し、７０：３０（ＣＨＣｌ３−アセ
トン）で溶離した。所望の生成物はシリル誘導体１７β
−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）
−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オンとして５８．０ｍｇが得られた。
【００３３】Ｂ．脱保護
上のシリル誘導体５７．６ｍｇを乾燥ＴＨＦ３．０ｍｌ
に溶解した。この溶液を０℃に冷却し氷酢酸２０μｌを
注射器により加えた。この澄明溶液に（ｎ−ブチル）４
ＮＦ１３０．０μｌを注射器により加え、反応を０℃で
１時間Ｎ２下で進行させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ
で３回、次にクロロホルムで３回抽出した。有機層を合
わせＨ２Ｏで３回、ＮａＣｌ飽和溶液で３回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発させて粗生成物
５７．１１ｍｇを得た。７０：３０（ＣＨＣｌ３−アセ
トン）で溶離するＴＬＣ（１プレート、２０ｃｍ×２０
ｃｍ×２５０μｍシリカゲル）により粗生成物をクロマ
トグラフィー処理して上の標記生成物４４．５ｍｇを得
た。ＥｔＯＡｃから再結晶して２９．３０ｍｇ、ｍ．ｐ
．２７９〜２８０℃を得た。 分析：Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ３・８Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，７３．６０； Ｈ，８．０６； Ｎ，３．４３ 実測値：Ｃ，７３．２６； Ｈ，８．２２； Ｎ，３．
２８ （質量スペクトル）ＦＡＢ：計算値３９４；実測値３９
４
に溶解した。この溶液を０℃に冷却し氷酢酸２０μｌを
注射器により加えた。この澄明溶液に（ｎ−ブチル）４
ＮＦ１３０．０μｌを注射器により加え、反応を０℃で
１時間Ｎ２下で進行させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ
で３回、次にクロロホルムで３回抽出した。有機層を合
わせＨ２Ｏで３回、ＮａＣｌ飽和溶液で３回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発させて粗生成物
５７．１１ｍｇを得た。７０：３０（ＣＨＣｌ３−アセ
トン）で溶離するＴＬＣ（１プレート、２０ｃｍ×２０
ｃｍ×２５０μｍシリカゲル）により粗生成物をクロマ
トグラフィー処理して上の標記生成物４４．５ｍｇを得
た。ＥｔＯＡｃから再結晶して２９．３０ｍｇ、ｍ．ｐ
．２７９〜２８０℃を得た。 分析：Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ３・８Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ，７３．６０； Ｈ，８．０６； Ｎ，３．４３ 実測値：Ｃ，７３．２６； Ｈ，８．２２； Ｎ，３．
２８ （質量スペクトル）ＦＡＢ：計算値３９４；実測値３９
４
【００３４】実施例７
１７−β−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイル）−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合
成 Ａ．グリニヤール溶液の製造 乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌ中乾燥活性Ｍｇ片１００．０ｍｇ
（４ミリモル）をＮ２下で懸濁した液に、１−ブロモ−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゼン（
４−ブロモベンジルアルコールから上述の一般方法によ
って製造）７５３．０ｍｇを加えた。反応を超音波浴中
２４〜３０℃の温度でＮ２下で行なった。十分に攪拌し
たこの混合液に１，２−ジブロモエタン２０μｌをＮ２
下で加えた。反応を２８℃／Ｎ２で２時間進行させた。 生成したグリニヤールの濃度は乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌ中
２．５ミリモルであった。
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合
成 Ａ．グリニヤール溶液の製造 乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌ中乾燥活性Ｍｇ片１００．０ｍｇ
（４ミリモル）をＮ２下で懸濁した液に、１−ブロモ−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゼン（
４−ブロモベンジルアルコールから上述の一般方法によ
って製造）７５３．０ｍｇを加えた。反応を超音波浴中
２４〜３０℃の温度でＮ２下で行なった。十分に攪拌し
たこの混合液に１，２−ジブロモエタン２０μｌをＮ２
下で加えた。反応を２８℃／Ｎ２で２時間進行させた。 生成したグリニヤールの濃度は乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌ中
２．５ミリモルであった。
【００３５】Ｂ．グリニヤール反応
実施例２で得たステロイド（２０５．０ｍｇ、０．５ミ
リモル）をＴＨＦ２．０ｍｌに懸濁して−７８℃に冷却
し、上で製造したグリニヤール（３．０ｍｌ、３当量）
をこのステロイド懸濁液に５〜１０分かけて注射器によ
りＮ２下で加えた。この反応を−８０℃／Ｎ２で１時間
次に−１０℃／Ｎ２で更に１時間進行させた。澄明な反
応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで０〜−５℃において反応停止
させ、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、
水で３回、飽和ＮａＣｌで３回、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過、真空中で蒸発乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃか
ら結晶化してシリル生成物１３７．８ｍｇを得た。（質
量スペクトル）ＦＡＢ：計算値：５２２；実測値：５２
２．０
リモル）をＴＨＦ２．０ｍｌに懸濁して−７８℃に冷却
し、上で製造したグリニヤール（３．０ｍｌ、３当量）
をこのステロイド懸濁液に５〜１０分かけて注射器によ
りＮ２下で加えた。この反応を−８０℃／Ｎ２で１時間
次に−１０℃／Ｎ２で更に１時間進行させた。澄明な反
応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで０〜−５℃において反応停止
させ、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、
水で３回、飽和ＮａＣｌで３回、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過、真空中で蒸発乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃか
ら結晶化してシリル生成物１３７．８ｍｇを得た。（質
量スペクトル）ＦＡＢ：計算値：５２２；実測値：５２
２．０
【００３６】Ｃ．シリル誘導体の脱保護上の工程Ｂで得
た生成物（２３．６７ｍｇ）をＴＨＦ０．５ｍｌとＭｅ
ＯＨ ０．５ｍｌに溶解しＮ２下０℃で冷却した。この
冷却溶液に濃硫酸（９８％）１０μｌを加えた。この反
応液を０℃／Ｎ２で４５分間攪伴した。０℃において
この冷却溶液にＮａＨＣＯ３飽和溶液を徐々に加えた（
３回）。有機層を集め、水で３回、ＮａＣｌ飽和溶液で
３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発
乾固して１０．１８ｍｇを得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ
から結晶化して上の標記生成物６．０ｍｇ、ｍ．ｐ．３
１８〜３２０℃を得た。 分析：Ｃ２６Ｈ３３Ｏ３Ｎ・１／３Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７５．４１； Ｈ，７．９４； Ｎ，３．３８ 実測値：Ｃ，７５．６１； Ｈ，７．８４； Ｎ，３．
１２ （質量スペクトル）ＦＡＢ：計算値４０８；実測値４０
８
た生成物（２３．６７ｍｇ）をＴＨＦ０．５ｍｌとＭｅ
ＯＨ ０．５ｍｌに溶解しＮ２下０℃で冷却した。この
冷却溶液に濃硫酸（９８％）１０μｌを加えた。この反
応液を０℃／Ｎ２で４５分間攪伴した。０℃において
この冷却溶液にＮａＨＣＯ３飽和溶液を徐々に加えた（
３回）。有機層を集め、水で３回、ＮａＣｌ飽和溶液で
３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発
乾固して１０．１８ｍｇを得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ
から結晶化して上の標記生成物６．０ｍｇ、ｍ．ｐ．３
１８〜３２０℃を得た。 分析：Ｃ２６Ｈ３３Ｏ３Ｎ・１／３Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７５．４１； Ｈ，７．９４； Ｎ，３．３８ 実測値：Ｃ，７５．６１； Ｈ，７．８４； Ｎ，３．
１２ （質量スペクトル）ＦＡＢ：計算値４０８；実測値４０
８
【００３７】実施例８
１７β−（４−カルボキシベンゾイル）−４−アザ−５
α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．酸
化 実施例７で得た生成物９０．２ｍｇを氷酢酸２．６３ｍ
ｌに溶解し、この澄明溶液にＣｒＯ３（予めＰ２Ｏ５に
より室温で２日間真空中で乾燥）６９．０ｍｇを加えた
。 一晩攪伴した後、この反応混合液を水で希釈し、冷蔵庫
で一晩熟成した。この反応混合液を濾過し、母液を洗液
を還流条件下水−ＥｔＯＡｃ抽出器を用いて一晩抽出し
た。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発
させた。残留物を熱ＭｅＯＨに溶解し、濾過、真空中で
蒸発させて重量３２．０ｍｇの生成物を得た。ＦＡＢ：
Ｃ２６Ｈ３１Ｏ４Ｎに対する計算値４２２．０；実測値
４２２
α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．酸
化 実施例７で得た生成物９０．２ｍｇを氷酢酸２．６３ｍ
ｌに溶解し、この澄明溶液にＣｒＯ３（予めＰ２Ｏ５に
より室温で２日間真空中で乾燥）６９．０ｍｇを加えた
。 一晩攪伴した後、この反応混合液を水で希釈し、冷蔵庫
で一晩熟成した。この反応混合液を濾過し、母液を洗液
を還流条件下水−ＥｔＯＡｃ抽出器を用いて一晩抽出し
た。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発
させた。残留物を熱ＭｅＯＨに溶解し、濾過、真空中で
蒸発させて重量３２．０ｍｇの生成物を得た。ＦＡＢ：
Ｃ２６Ｈ３１Ｏ４Ｎに対する計算値４２２．０；実測値
４２２
【００３８】Ｂ．精 製
上の生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解すること
によって上の遊離酸を精製した。この澄明溶液をＥｔＯ
Ａｃで３回抽出した。この塩基性水溶液を冷却し、１Ｎ
ＨＣｌで攪伴しながらｐＨ４まで酸性にした。この
反応混合液を０℃で１時間熟成した。これを濾過し、残
留物を冷水で洗浄した。真空中＜０．２ｍｍ圧で１００
℃までで一晩乾燥した。上の標記遊離酸の収量は９．８
５ｍｇであった。ＦＡＢ：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ４Ｎに対する
計算値４２２；実測値４２２ＮＭＲ分析は酸である生成
物を示した。
によって上の遊離酸を精製した。この澄明溶液をＥｔＯ
Ａｃで３回抽出した。この塩基性水溶液を冷却し、１Ｎ
ＨＣｌで攪伴しながらｐＨ４まで酸性にした。この
反応混合液を０℃で１時間熟成した。これを濾過し、残
留物を冷水で洗浄した。真空中＜０．２ｍｍ圧で１００
℃までで一晩乾燥した。上の標記遊離酸の収量は９．８
５ｍｇであった。ＦＡＢ：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ４Ｎに対する
計算値４２２；実測値４２２ＮＭＲ分析は酸である生成
物を示した。
【００３９】Ｃ．上記酸のナトリウム塩上の生成物の酸
Ｂ ４．９ｍｇを熱メタノール２．０ｍｌに溶解した。 この澄明溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（水性）１１．６μｌ
を加えた。この溶液を真空中で蒸発させほぼ乾固し、更
に水２．０ｍｌを加えるとｐＨ７．２１に達した。この
水溶液を凍結乾燥して上の標記生成物のナトリウム塩６
．３ｍｇを得た。
Ｂ ４．９ｍｇを熱メタノール２．０ｍｌに溶解した。 この澄明溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（水性）１１．６μｌ
を加えた。この溶液を真空中で蒸発させほぼ乾固し、更
に水２．０ｍｌを加えるとｐＨ７．２１に達した。この
水溶液を凍結乾燥して上の標記生成物のナトリウム塩６
．３ｍｇを得た。
【００４０】実施例９
１７β−（４−ヒドロキシエチルベンゾイル）−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ
．グリニヤール試薬 乾燥ＴＨＦ１０．０ｍｌ中乾燥活性Ｍｇ片２５２ｍｇを
懸濁した液に１−ブロモ−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチルベンゼン（２−（ｐ−ブロモフェニル）
エタノールから上述の一般方法によって製造）１．２６
ｇ（４ミリモル）を加えた。この反応混合液を超音波振
動器を用いてＮ２下で激しく攪伴した。十分に攪伴した
この混合液に１．２−ジブロモエタノール４０μｌを加
えて上の反応を触媒した。この反応液を３１／２〜４時
間Ｎ２下で進行させた。生成したグリニヤール試薬の濃
度はＴＨＦ１０ｍｌ中４ミリモルであった。
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ
．グリニヤール試薬 乾燥ＴＨＦ１０．０ｍｌ中乾燥活性Ｍｇ片２５２ｍｇを
懸濁した液に１−ブロモ−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチルベンゼン（２−（ｐ−ブロモフェニル）
エタノールから上述の一般方法によって製造）１．２６
ｇ（４ミリモル）を加えた。この反応混合液を超音波振
動器を用いてＮ２下で激しく攪伴した。十分に攪伴した
この混合液に１．２−ジブロモエタノール４０μｌを加
えて上の反応を触媒した。この反応液を３１／２〜４時
間Ｎ２下で進行させた。生成したグリニヤール試薬の濃
度はＴＨＦ１０ｍｌ中４ミリモルであった。
【００４１】Ｂ．グリニヤール反応
実施例２のアザステロイド２０５．０ｍｇ（０．５ミリ
モル）を乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌにＮ２下で懸濁し、−８
０℃に冷却し、上で精製したグリニヤール（３．７５ｍ
ｌ、３当量）をステロイド懸濁液に５〜１０分かけてＮ
２下注射器により入れた。この反応を−８０℃で１時間
、次に−１０℃で更に１時間Ｎ２下で行なった。この反
応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で０〜５℃において反応を停止
させ、ＣＨ２Ｃｌ２１０．０ｍｌで希釈した。有機層を
水（３回）、ＮａＣｌ飽和溶液（３回）で洗浄しＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発乾固した。粗生成物
をＥｔＯＡｃから一晩結晶化して生成物１５２．０ｍｇ
、ｍ．ｐ．２３３〜２３４℃を得た。 分析：Ｃ３３Ｈ４９Ｏ３ＮＳｉ・１／４Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，７３．５５； Ｈ，９．１８； Ｎ，２．
５９ 実測値：Ｃ，７３．４５； Ｈ，８．９４； Ｎ，３．
２１ ＦＡＢ：計算値５３６；実測値；５３６
モル）を乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌにＮ２下で懸濁し、−８
０℃に冷却し、上で精製したグリニヤール（３．７５ｍ
ｌ、３当量）をステロイド懸濁液に５〜１０分かけてＮ
２下注射器により入れた。この反応を−８０℃で１時間
、次に−１０℃で更に１時間Ｎ２下で行なった。この反
応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で０〜５℃において反応を停止
させ、ＣＨ２Ｃｌ２１０．０ｍｌで希釈した。有機層を
水（３回）、ＮａＣｌ飽和溶液（３回）で洗浄しＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発乾固した。粗生成物
をＥｔＯＡｃから一晩結晶化して生成物１５２．０ｍｇ
、ｍ．ｐ．２３３〜２３４℃を得た。 分析：Ｃ３３Ｈ４９Ｏ３ＮＳｉ・１／４Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，７３．５５； Ｈ，９．１８； Ｎ，２．
５９ 実測値：Ｃ，７３．４５； Ｈ，８．９４； Ｎ，３．
２１ ＦＡＢ：計算値５３６；実測値；５３６
【００４２】Ｃ
．脱シリル化 工程Ｂで得た生成物７０．８ｍｇ をメタノール１．４
５ｍｌとＴＨＦ１．４５ｍｌに溶解した。この溶液を０
〜５℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４ ２９μｌをＮ２下注射
器により加えた。この反応液を４５分間Ｎ２下で進行さ
せた。この反応液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で０℃におい
て注意して反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し
た。有機層を分離し、水（３回）次にＮａＣｌ飽和溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発さ
せて粗生成物４３．０ｍｇを得た。粗生成物をシリカゲ
ルカラムにのせて１：１（アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）で
溶離した。分離した生成物を無水メタノールから結晶化
して上の標記生成物２０．０ｍｇ、ｍ．ｐ．２９２〜２
９３℃（分解）を得た。分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｏ３Ｎ・１
／４Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，７５．３１； Ｈ，３
．２５； Ｎ，３．２５実測値：Ｃ，７５．４９； Ｈ
，３．４５； Ｎ，３．４５ ＦＡＢ：計算値４２２；実測値；４２２
．脱シリル化 工程Ｂで得た生成物７０．８ｍｇ をメタノール１．４
５ｍｌとＴＨＦ１．４５ｍｌに溶解した。この溶液を０
〜５℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４ ２９μｌをＮ２下注射
器により加えた。この反応液を４５分間Ｎ２下で進行さ
せた。この反応液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で０℃におい
て注意して反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し
た。有機層を分離し、水（３回）次にＮａＣｌ飽和溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発さ
せて粗生成物４３．０ｍｇを得た。粗生成物をシリカゲ
ルカラムにのせて１：１（アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）で
溶離した。分離した生成物を無水メタノールから結晶化
して上の標記生成物２０．０ｍｇ、ｍ．ｐ．２９２〜２
９３℃（分解）を得た。分析：Ｃ２７Ｈ３５Ｏ３Ｎ・１
／４Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，７５．３１； Ｈ，３
．２５； Ｎ，３．２５実測値：Ｃ，７５．４９； Ｈ
，３．４５； Ｎ，３．４５ ＦＡＢ：計算値４２２；実測値；４２２
【００４３】実
施例１０ １７β−（４−カルボキシメチルベンゾイル）−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ
．酸 化 実施例９で得た生成物１３．０ｍｇを氷酢酸１ｍｌに溶
解した。この澄明溶液にＣｒＯ３（予めＰ２Ｏ５により
真空中室温で乾燥）１０．０ｍｇを加えた。この反応液
を室温で一晩、次に０℃で４８時間進行させた。水７．
０ｍｌを加えて生成物を得、冷蔵庫で一晩結晶化した。 この粗生成物を分離し、冷水で洗浄し、真空中１１０℃
で１ｍｍ圧以下で乾燥した。乾燥粗生成物を１Ｎ水酸化
ナトリウムに溶解し、塩基性溶液を塩化メチレンで３回
抽出した。有機層を分離し、塩基性水溶液を冷却し、１
．５Ｎ塩酸で酸性にした。沈澱を濾過し、水洗、１１０
℃で真空下０．１ｍｍ圧で乾燥した。上の標記生成物の
収量＝７．０ｍｇＦＡＢ計算値、Ｃ２７Ｈ３３Ｏ４Ｎ：
４３６；実測値；４３６
施例１０ １７β−（４−カルボキシメチルベンゾイル）−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ
．酸 化 実施例９で得た生成物１３．０ｍｇを氷酢酸１ｍｌに溶
解した。この澄明溶液にＣｒＯ３（予めＰ２Ｏ５により
真空中室温で乾燥）１０．０ｍｇを加えた。この反応液
を室温で一晩、次に０℃で４８時間進行させた。水７．
０ｍｌを加えて生成物を得、冷蔵庫で一晩結晶化した。 この粗生成物を分離し、冷水で洗浄し、真空中１１０℃
で１ｍｍ圧以下で乾燥した。乾燥粗生成物を１Ｎ水酸化
ナトリウムに溶解し、塩基性溶液を塩化メチレンで３回
抽出した。有機層を分離し、塩基性水溶液を冷却し、１
．５Ｎ塩酸で酸性にした。沈澱を濾過し、水洗、１１０
℃で真空下０．１ｍｍ圧で乾燥した。上の標記生成物の
収量＝７．０ｍｇＦＡＢ計算値、Ｃ２７Ｈ３３Ｏ４Ｎ：
４３６；実測値；４３６
【００４４】実施例１１
１７−β−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成
Ａ．グリニヤール 乾燥ＴＨＦ１０．０ｍｌ中乾燥活性マグネシウム片２８
５ｍｇを懸濁した液に４−ブロモ−１，２−メチレンジ
オキシベンゼン４２８μｌをＮ２下で加えた。（出発物
質はアルドリッチケミカルから購入できる）。この反応
を超音波水浴で２４〜３０℃の温度で行なった。十分に
攪伴したこの混合液に１，２−ジブロモエタン４０μｌ
を触媒としてＮ２下で加え、この反応を２８℃／Ｎ２で
１１／２〜２時間進行させた。生成したグリニヤール試
薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中３．７５ミリモルであ
った。
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成
Ａ．グリニヤール 乾燥ＴＨＦ１０．０ｍｌ中乾燥活性マグネシウム片２８
５ｍｇを懸濁した液に４−ブロモ−１，２−メチレンジ
オキシベンゼン４２８μｌをＮ２下で加えた。（出発物
質はアルドリッチケミカルから購入できる）。この反応
を超音波水浴で２４〜３０℃の温度で行なった。十分に
攪伴したこの混合液に１，２−ジブロモエタン４０μｌ
を触媒としてＮ２下で加え、この反応を２８℃／Ｎ２で
１１／２〜２時間進行させた。生成したグリニヤール試
薬の濃度は乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中３．７５ミリモルであ
った。
【００４５】実施例２で得たステロイド（４１ｍｇ、１
ミリモル）を乾燥ＴＨＦ４．０ｍｌにＮ２下で懸濁し、
−８０℃に冷却し、上で製造したグリニヤール（３当量
）８．０ｍｌをスイロイド懸濁液に５〜１０分かけて注
射器によりＮ２下で加えた。この反応液を８０℃で１時
間、次に−１０℃で更に１時間Ｎ２下で進行させた。 この反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に１Ｎ
ＨＣｌで−５℃において反応を停止させた。有機層を集
め水で３回、ＮａＣｌ飽和溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発乾固した。粗生成物の
精製を溶離液として１：１（ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン）
を用いてシリカゲル５０．０ｇ上で行なって３４７．０
ｍｇを得た。ＦＡＢは４２２を示した：計算値４２２上
の生成物６２．４ｍｇをＥｔＯＡｃから結晶化して生成
物１１．３９ｍｇ、ｍ．ｐ．３２４〜３２５℃を得た。 分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｏ４Ｎ・３／４Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７１．７８； Ｈ，７．５３； Ｎ，３．２２ 実測値：Ｃ，７１．９０； Ｈ，７．５４； Ｎ，３．
２５ Ｃ２６Ｈ３１Ｏ４Ｎに対するＦＡＢは４２２を示した。 計算値４２２
ミリモル）を乾燥ＴＨＦ４．０ｍｌにＮ２下で懸濁し、
−８０℃に冷却し、上で製造したグリニヤール（３当量
）８．０ｍｌをスイロイド懸濁液に５〜１０分かけて注
射器によりＮ２下で加えた。この反応液を８０℃で１時
間、次に−１０℃で更に１時間Ｎ２下で進行させた。 この反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に１Ｎ
ＨＣｌで−５℃において反応を停止させた。有機層を集
め水で３回、ＮａＣｌ飽和溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過、真空中で蒸発乾固した。粗生成物の
精製を溶離液として１：１（ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン）
を用いてシリカゲル５０．０ｇ上で行なって３４７．０
ｍｇを得た。ＦＡＢは４２２を示した：計算値４２２上
の生成物６２．４ｍｇをＥｔＯＡｃから結晶化して生成
物１１．３９ｍｇ、ｍ．ｐ．３２４〜３２５℃を得た。 分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｏ４Ｎ・３／４Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７１．７８； Ｈ，７．５３； Ｎ，３．２２ 実測値：Ｃ，７１．９０； Ｈ，７．５４； Ｎ，３．
２５ Ｃ２６Ｈ３１Ｏ４Ｎに対するＦＡＢは４２２を示した。 計算値４２２
【００４６】Ｂ．メチレンジオキシラン基の開裂工程Ａ
で得た生成物７０．０ｍｇを乾燥１，２−ジクロロエタ
ン２５．０ｍｌに室温、Ｎ２下で溶解した。この溶液を
−１０℃に冷却しＢＢｒ３（ジクロロメタン中１．０Ｍ
溶液）１．０３ｍｌをＮ２雰囲気下で滴下した。この反
応を室温で３１／２〜４時間Ｎ２下で進行させた。Ｎ２
下４時間後、この反応液を−１０℃に冷却し、メタノー
ル１０．０ｍｌで０℃において１０分間かけて反応を停
止させ、次に温度を徐々にＮ２下で室温に戻した。この
反応混合液を真空中で蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡ
ｃで３回抽出した。有機層を水で３回、ＮａＨＣＯ３飽
和溶液で２回、水で３回、最後にＮａＣｌ飽和溶液で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真
空中で濃縮した。粗物質を２枚のシリカゲルプレート（
２０ｃｍ×２０ｃｍ×２５０μｍ）を用い１：１（アセ
トン−塩化メチレン）で溶離してクロマトグラフィーを
行った。ＥｔＯＡｃから再結晶して上の標記生成物５．
０ｍｇ、ｍ．ｐ．２２２〜２２２．５℃を得た。 分析：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ４Ｎ・１／２Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７１．７８； Ｈ，７．６６； Ｎ，３．３５ 実測値：Ｃ，７１．７１； Ｈ，７．７１； Ｎ，３．
３３ ＦＡＢ：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ４Ｎに対する計算値：４１０；
実測値４１０。
で得た生成物７０．０ｍｇを乾燥１，２−ジクロロエタ
ン２５．０ｍｌに室温、Ｎ２下で溶解した。この溶液を
−１０℃に冷却しＢＢｒ３（ジクロロメタン中１．０Ｍ
溶液）１．０３ｍｌをＮ２雰囲気下で滴下した。この反
応を室温で３１／２〜４時間Ｎ２下で進行させた。Ｎ２
下４時間後、この反応液を−１０℃に冷却し、メタノー
ル１０．０ｍｌで０℃において１０分間かけて反応を停
止させ、次に温度を徐々にＮ２下で室温に戻した。この
反応混合液を真空中で蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡ
ｃで３回抽出した。有機層を水で３回、ＮａＨＣＯ３飽
和溶液で２回、水で３回、最後にＮａＣｌ飽和溶液で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真
空中で濃縮した。粗物質を２枚のシリカゲルプレート（
２０ｃｍ×２０ｃｍ×２５０μｍ）を用い１：１（アセ
トン−塩化メチレン）で溶離してクロマトグラフィーを
行った。ＥｔＯＡｃから再結晶して上の標記生成物５．
０ｍｇ、ｍ．ｐ．２２２〜２２２．５℃を得た。 分析：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ４Ｎ・１／２Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７１．７８； Ｈ，７．６６； Ｎ，３．３５ 実測値：Ｃ，７１．７１； Ｈ，７．７１； Ｎ，３．
３３ ＦＡＢ：Ｃ２５Ｈ３１Ｏ４Ｎに対する計算値：４１０；
実測値４１０。
【００４７】実施例１２
１７β−（２−メトキシベンゾイル）−４−アザ−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．グリニ
ヤール 乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌ中乾燥活性マグネシウム片２５８
．０ｍｇを懸濁した液に乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ中のｏ−
ブロモアニソール７７１．０ｍｇをＮ２下で加えた。こ
の反応を超音波水浴中２４〜３０℃の温度で行なった。 十分に攪伴したこの混合液に１，２−ジブロモエタン３
０μｌをＮ２下で加え、この反応を２８℃／Ｎ２で２時
間進行させた。生成したグリニヤール試薬の濃度は乾燥
ＴＨＦ１０．０ｍｌ中４ミリモルであった。
−アンドロスタ−１−エン−３−オンの合成Ａ．グリニ
ヤール 乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌ中乾燥活性マグネシウム片２５８
．０ｍｇを懸濁した液に乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ中のｏ−
ブロモアニソール７７１．０ｍｇをＮ２下で加えた。こ
の反応を超音波水浴中２４〜３０℃の温度で行なった。 十分に攪伴したこの混合液に１，２−ジブロモエタン３
０μｌをＮ２下で加え、この反応を２８℃／Ｎ２で２時
間進行させた。生成したグリニヤール試薬の濃度は乾燥
ＴＨＦ１０．０ｍｌ中４ミリモルであった。
【００４８】実施例２で得たステロイド（２０５ｍｇ、
０．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌにＮ２下で懸
濁し、−７９℃に冷却し、上で製造したグリニヤール（
３当量）４．０ｍｌをこのステロイド懸濁液にＮ２下で
５〜１０分かけて注射器により加えた。この反応混合液
を−８０℃で１時間、０〜２℃で更に１時間Ｎ２下で反
応を進行させた。この反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、次に１Ｎ ＨＣｌ溶液で０℃において反応を停止
させた。有機層を合わせ水で３回、ＮａＣｌ飽和溶液で
３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空中で蒸発
乾固した。この粗物質をＥｔＯＡｃから結晶化して生成
物１２４．５ｇ、ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃を得た。７
０：３０（ＣＨＣｌ３−アセトン）を用いてシリカゲル
カラムにより精製して単一のスポットを示す物質（収量
８３．０ｍｇ、ｍ．ｐ．２４１〜２４１．５）を得た。 分析：Ｃ２６Ｈ３３Ｏ３Ｎに対する 計算値：Ｃ，７６．９１； Ｈ，８．１９； Ｎ，３．
９５ 実測値：Ｃ，７６．３６； Ｈ，８．２６； Ｎ，３．
３５ ＦＡＢ：Ｃ２６Ｈ３３Ｏ３ に対する計算値：４０６；
実測値４０６。
０．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌにＮ２下で懸
濁し、−７９℃に冷却し、上で製造したグリニヤール（
３当量）４．０ｍｌをこのステロイド懸濁液にＮ２下で
５〜１０分かけて注射器により加えた。この反応混合液
を−８０℃で１時間、０〜２℃で更に１時間Ｎ２下で反
応を進行させた。この反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、次に１Ｎ ＨＣｌ溶液で０℃において反応を停止
させた。有機層を合わせ水で３回、ＮａＣｌ飽和溶液で
３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空中で蒸発
乾固した。この粗物質をＥｔＯＡｃから結晶化して生成
物１２４．５ｇ、ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃を得た。７
０：３０（ＣＨＣｌ３−アセトン）を用いてシリカゲル
カラムにより精製して単一のスポットを示す物質（収量
８３．０ｍｇ、ｍ．ｐ．２４１〜２４１．５）を得た。 分析：Ｃ２６Ｈ３３Ｏ３Ｎに対する 計算値：Ｃ，７６．９１； Ｈ，８．１９； Ｎ，３．
９５ 実測値：Ｃ，７６．３６； Ｈ，８．２６； Ｎ，３．
３５ ＦＡＢ：Ｃ２６Ｈ３３Ｏ３ に対する計算値：４０６；
実測値４０６。
【００４９】Ｂ．メトキシ基の開裂
工程Ａで得た生成物１２．７ｍｇ（０．０３ミリモル）
を乾燥塩化メチレン５．０ｍｌにＮ２下で溶解した。−
７９℃２／Ｎ２においてこの澄明溶液にＣＨ２Ｃｌ２中
１ミリモル／ｍｌのＢＢｒ５０μｌを注射器により滴下
した。 この反応液を室温で一晩Ｎ２下で急速に攪伴しながら反
応を進行させた。翌日透明な黄色溶液を得た。この反応
混合溶液を０〜２℃に冷却し水で過剰のＢＢｒ３を加水
分解して反応を停止させた。有機相を希水酸化ナトリウ
ムで３回、水で３回、希ＨＣｌで３回、水で３回、Ｎａ
Ｃｌ飽和溶液で３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し真空中で濃縮乾固した。粗生成物をＥｔＯＡ
ｃから結晶化して、１７β−（２−ヒドロキシメチル−
ベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オンである純粋なシングルスポット物質７．０
ｍｇを得た。Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ２に対するＦＡＢ：計算
値：３９４；実測値３９４。
を乾燥塩化メチレン５．０ｍｌにＮ２下で溶解した。−
７９℃２／Ｎ２においてこの澄明溶液にＣＨ２Ｃｌ２中
１ミリモル／ｍｌのＢＢｒ５０μｌを注射器により滴下
した。 この反応液を室温で一晩Ｎ２下で急速に攪伴しながら反
応を進行させた。翌日透明な黄色溶液を得た。この反応
混合溶液を０〜２℃に冷却し水で過剰のＢＢｒ３を加水
分解して反応を停止させた。有機相を希水酸化ナトリウ
ムで３回、水で３回、希ＨＣｌで３回、水で３回、Ｎａ
Ｃｌ飽和溶液で３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し真空中で濃縮乾固した。粗生成物をＥｔＯＡ
ｃから結晶化して、１７β−（２−ヒドロキシメチル−
ベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オンである純粋なシングルスポット物質７．０
ｍｇを得た。Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ２に対するＦＡＢ：計算
値：３９４；実測値３９４。
【００５０】実施例１３
１７β−（α−ヒドロキシベンジル）−４−アザ−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オン １７β−ベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン（実施例２のチオピリジルエステル
と市販のフェニルマグネシウムプロミド３当量から実施
例３第２段の方法により同様に製造して１７−ベンゾイ
ル誘導体ｍ．ｐ．２９５〜２９６℃を得、ＥｔＯＡｃか
ら結晶化する）５７０ｍｇを無水イソプロパノール８０
ｍｌに懸濁した。この懸濁液にＮａＢＨ４５００．０ｍ
ｇを５度に分けて加えた。この水素化物を全部加えたと
き乾燥ＴＨＦ２０．０ｍｌを注意して加えると、反応混
合液が澄明溶液になった。この反応混合液を室温／Ｎ２
で一晩反応進行させた。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで注
意して反応を停止させＮ２下室温で更に１時間攪伴した
。次に水で希釈しＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層を
合わせＨ２Ｏで３回、ＮａＣｌ飽和溶液で３回洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発させて白色固形物質
重量５７５．０ｍｇを得た。粗物質をＥｔＯＡｃから結
晶化してｍ．ｐ．２９９〜３０１℃である物質３９０．
０ｍｇを得た。更に溶離液として７０：３０（ＣＨＣｌ
３−アセトン）を用いてシリカゲルカラムにより精製し
て上の標記化合物のシングルスポット物質３６０．０ｍ
ｇ、ｍ．ｐ．３０５〜３０６℃を得た。 分析：Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ２に対する 計算値：Ｃ，７９．１７； Ｈ，８．７８； Ｎ，３．
７０ 実測値：Ｃ，７９．２４； Ｈ，８．８５； Ｎ，３．
４８ ＦＡＢ：Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ２に対する計算値：３８０；
実測値３８０。
−アンドロスタ−１−エン−３−オン １７β−ベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン（実施例２のチオピリジルエステル
と市販のフェニルマグネシウムプロミド３当量から実施
例３第２段の方法により同様に製造して１７−ベンゾイ
ル誘導体ｍ．ｐ．２９５〜２９６℃を得、ＥｔＯＡｃか
ら結晶化する）５７０ｍｇを無水イソプロパノール８０
ｍｌに懸濁した。この懸濁液にＮａＢＨ４５００．０ｍ
ｇを５度に分けて加えた。この水素化物を全部加えたと
き乾燥ＴＨＦ２０．０ｍｌを注意して加えると、反応混
合液が澄明溶液になった。この反応混合液を室温／Ｎ２
で一晩反応進行させた。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで注
意して反応を停止させＮ２下室温で更に１時間攪伴した
。次に水で希釈しＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層を
合わせＨ２Ｏで３回、ＮａＣｌ飽和溶液で３回洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発させて白色固形物質
重量５７５．０ｍｇを得た。粗物質をＥｔＯＡｃから結
晶化してｍ．ｐ．２９９〜３０１℃である物質３９０．
０ｍｇを得た。更に溶離液として７０：３０（ＣＨＣｌ
３−アセトン）を用いてシリカゲルカラムにより精製し
て上の標記化合物のシングルスポット物質３６０．０ｍ
ｇ、ｍ．ｐ．３０５〜３０６℃を得た。 分析：Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ２に対する 計算値：Ｃ，７９．１７； Ｈ，８．７８； Ｎ，３．
７０ 実測値：Ｃ，７９．２４； Ｈ，８．８５； Ｎ，３．
４８ ＦＡＢ：Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ２に対する計算値：３８０；
実測値３８０。
【００５１】実施例１４
１７β−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン Ｓ−２−ピリジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン（実施例２）５００．０
ｍｇを乾燥ＴＨＦ４０．０ｍｌに室温／Ｎ２で溶解した
。この溶液をＮ２下で−７８℃に冷却し、この溶液に急
速に攪伴しながらＴＨＦ中１Ｍジブチルアルミニウムヒ
ドリド５．５ｍｌを注射器により徐々に加えた。この反
応液をＮ２下 −７６〜−７８℃で１／２時間進行させ
た。温度を徐々に室温に戻し、この反応混合液を２−１
／２時間Ｎ２下で保持した。次にこの反応液を２Ｎ Ｈ
Ｃｌで０〜５℃において反応を停止させ、次にＣＨＣｌ
３で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで３回、次にＮ
ａＣｌ飽和溶液で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し有機相を真空下で蒸発させて粗生成物２１６．０
ｍｇを得た。この粗生成物を７０：３０（ＣＨＣｌ３−
アセトン）を溶離液として用いるＥ．Ｍ．シリカゲルカ
ラム２０．０ｇによりクロマトグラフィー処理した。シ
ングルスポットを示す物質の収量は上の標記化合物１２
６．３ｍｇ、ｍ．ｐ．２７１〜２７１．５℃であった。 Ｃ１９Ｈ２９Ｏ２Ｎに対する計算値：ＦＡＢ３０４；実
測値３０４ＣＤＣｌ３中のＮＭＲは上の構造を確認した
。
スタ−１−エン−３−オン Ｓ−２−ピリジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オン（実施例２）５００．０
ｍｇを乾燥ＴＨＦ４０．０ｍｌに室温／Ｎ２で溶解した
。この溶液をＮ２下で−７８℃に冷却し、この溶液に急
速に攪伴しながらＴＨＦ中１Ｍジブチルアルミニウムヒ
ドリド５．５ｍｌを注射器により徐々に加えた。この反
応液をＮ２下 −７６〜−７８℃で１／２時間進行させ
た。温度を徐々に室温に戻し、この反応混合液を２−１
／２時間Ｎ２下で保持した。次にこの反応液を２Ｎ Ｈ
Ｃｌで０〜５℃において反応を停止させ、次にＣＨＣｌ
３で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで３回、次にＮ
ａＣｌ飽和溶液で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し有機相を真空下で蒸発させて粗生成物２１６．０
ｍｇを得た。この粗生成物を７０：３０（ＣＨＣｌ３−
アセトン）を溶離液として用いるＥ．Ｍ．シリカゲルカ
ラム２０．０ｇによりクロマトグラフィー処理した。シ
ングルスポットを示す物質の収量は上の標記化合物１２
６．３ｍｇ、ｍ．ｐ．２７１〜２７１．５℃であった。 Ｃ１９Ｈ２９Ｏ２Ｎに対する計算値：ＦＡＢ３０４；実
測値３０４ＣＤＣｌ３中のＮＭＲは上の構造を確認した
。
【００５２】実施例１５
１７β−ホルミル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン １００．０ｍｌの乾燥フラスコに塩化オキサリル（ＣＨ
２Ｃｌ２中２Ｍ）１．３ｍｌを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ５
０．０ｍｌと共にＮ２下で入れた。上の溶液を−７８℃
に冷却し、ＤＭＳＯ ３３８μｌを注射器によりＮ２下
で滴下した。この混合液を−７８℃／Ｎ２で３０分間攪
伴し、上の実施例１４で製造したアルコール即ち１７β
−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン（乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ １５．０ｍ
ｌ中２５６．９ｍｇＮ２下）の溶液を注射器により加え
た。この反応を−７８℃／Ｎ２で１時間進行させた。−
７８℃で１時間後、乾燥トリエチルアミン１ｍｌを速い
速度で加えた。 反応液を攪伴しながらＮ２下で室温に徐々に戻し、次に
得られた黄色溶液を冷水５０．０ｍｌに注ぎ入れた。有
機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、次にＮａＣｌ飽和溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させ
て粗生成物１７２．４ｍｇを得た。この粗生成物を６０
．０ｇのシリカゲルカラムにより７０：３０（ＣＨＣｌ
３−アセトン）を用いてクロマトグラフィーを行い、シ
ングルスポット物質を得た。ＥｔＯＡｃから結晶化して
上の標記化合物３７．７ｍｇ、ｍ．ｐ．２５８〜２５９
℃を得た。
−エン−３−オン １００．０ｍｌの乾燥フラスコに塩化オキサリル（ＣＨ
２Ｃｌ２中２Ｍ）１．３ｍｌを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ５
０．０ｍｌと共にＮ２下で入れた。上の溶液を−７８℃
に冷却し、ＤＭＳＯ ３３８μｌを注射器によりＮ２下
で滴下した。この混合液を−７８℃／Ｎ２で３０分間攪
伴し、上の実施例１４で製造したアルコール即ち１７β
−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン（乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ １５．０ｍ
ｌ中２５６．９ｍｇＮ２下）の溶液を注射器により加え
た。この反応を−７８℃／Ｎ２で１時間進行させた。−
７８℃で１時間後、乾燥トリエチルアミン１ｍｌを速い
速度で加えた。 反応液を攪伴しながらＮ２下で室温に徐々に戻し、次に
得られた黄色溶液を冷水５０．０ｍｌに注ぎ入れた。有
機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、次にＮａＣｌ飽和溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させ
て粗生成物１７２．４ｍｇを得た。この粗生成物を６０
．０ｇのシリカゲルカラムにより７０：３０（ＣＨＣｌ
３−アセトン）を用いてクロマトグラフィーを行い、シ
ングルスポット物質を得た。ＥｔＯＡｃから結晶化して
上の標記化合物３７．７ｍｇ、ｍ．ｐ．２５８〜２５９
℃を得た。
【００５３】実施例１６
ジアステレオ異性体１７β（α−ヒドロキシベンジル）
−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
の合成 上で製造したホルミル誘導体（実施例１５から）２６．
３ｇを乾燥ＴＨＦ７．０ｍｌにＮ２下溶解した。この溶
液を−７８℃にＮ２下で冷却し、乾燥ＴＨＦ中フェニル
マグネシウムプロミド（アルドリッヒ試薬）（３当量）
１３１μｌを注射器により滴下した。この反応を−７８
℃で１時間Ｎ２下で、次に室温で更に１時間Ｎ２下で進
行させた。この反応を２．５Ｎ ＨＣｌで０〜５℃に
おいて停止させ、次にＣＨＣｌ３で希釈した。有機層を
分離し、水で３回、ＮａＣｌ飽和溶液で３回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空中で蒸発乾固して粗生成
物２８．６ｍｇを得た。粗生成物を１μｍテフロンフィ
ルターで濾過し、７０：３０（ＣＨＣｌ３−アセトン）
を用いてホイットマンポーチシル１０カラムによるＨＰ
ＬＣで精製した。ＮＭＲ並びにＨＰＬＣ分析におけるピ
ークの高さはこの生成物がジアステレオ異性体の１：１
の混合物であることを示した。ＦＡＢ質量スペクトルは
両異性体に対して適当なＭ＋＋１即ち３８０単位を示し
た。純度が９９．５％、ｍ．ｐ．２８９〜２８９．５℃
である極性異性体をＥｔＯＡｃから結晶化し、ＴＬＣに
よりシングルスポット物質であることを示した。 分析：Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ２・１／４Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７８．３９； Ｈ，８．８１； Ｎ，３．６５ 実測値：Ｃ，７８．１１； Ｈ，８．６５； Ｎ，３．
５８
−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
の合成 上で製造したホルミル誘導体（実施例１５から）２６．
３ｇを乾燥ＴＨＦ７．０ｍｌにＮ２下溶解した。この溶
液を−７８℃にＮ２下で冷却し、乾燥ＴＨＦ中フェニル
マグネシウムプロミド（アルドリッヒ試薬）（３当量）
１３１μｌを注射器により滴下した。この反応を−７８
℃で１時間Ｎ２下で、次に室温で更に１時間Ｎ２下で進
行させた。この反応を２．５Ｎ ＨＣｌで０〜５℃に
おいて停止させ、次にＣＨＣｌ３で希釈した。有機層を
分離し、水で３回、ＮａＣｌ飽和溶液で３回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空中で蒸発乾固して粗生成
物２８．６ｍｇを得た。粗生成物を１μｍテフロンフィ
ルターで濾過し、７０：３０（ＣＨＣｌ３−アセトン）
を用いてホイットマンポーチシル１０カラムによるＨＰ
ＬＣで精製した。ＮＭＲ並びにＨＰＬＣ分析におけるピ
ークの高さはこの生成物がジアステレオ異性体の１：１
の混合物であることを示した。ＦＡＢ質量スペクトルは
両異性体に対して適当なＭ＋＋１即ち３８０単位を示し
た。純度が９９．５％、ｍ．ｐ．２８９〜２８９．５℃
である極性異性体をＥｔＯＡｃから結晶化し、ＴＬＣに
よりシングルスポット物質であることを示した。 分析：Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ２・１／４Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，７８．３９； Ｈ，８．８１； Ｎ，３．６５ 実測値：Ｃ，７８．１１； Ｈ，８．６５； Ｎ，３．
５８
【００５４】純度が９８％、ｍ．ｐ．３００〜３０１℃
である極性の低い方の異性体はＴＬＣによりシングルス
ポット物質を示した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）において極
性異性体は極性の小さい異性体のＣ−１８のＣＨ３（０
．６９δ）に比べてＣ−１８のＣＨ３が脱遮蔽されてい
る（０．８９δ）ことを示した。他の興味深い観察とし
ては極性異性体ではベンジルプロトンもまた脱遮蔽され
ている｛（４．５δ）に対して（４．９５δ）｝ことで
ある。極性異性体においてＣ−１のオレフィンプロトン
は脱遮蔽効果｛（６．６２δ）に対して（６．８１δ）
｝を示した。上のデータから２つの異性体は明白に異な
る物理的性質を示した。
である極性の低い方の異性体はＴＬＣによりシングルス
ポット物質を示した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）において極
性異性体は極性の小さい異性体のＣ−１８のＣＨ３（０
．６９δ）に比べてＣ−１８のＣＨ３が脱遮蔽されてい
る（０．８９δ）ことを示した。他の興味深い観察とし
ては極性異性体ではベンジルプロトンもまた脱遮蔽され
ている｛（４．５δ）に対して（４．９５δ）｝ことで
ある。極性異性体においてＣ−１のオレフィンプロトン
は脱遮蔽効果｛（６．６２δ）に対して（６．８１δ）
｝を示した。上のデータから２つの異性体は明白に異な
る物理的性質を示した。
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選択される。Ｒ
２は保護されたヒドロキシを含む−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ
４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ
、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｍは１〜４であり、ｎは１
〜３である）の１個以上で置換されたフェニルである。 但しＣ１〜Ｃ４アルキルは上の酸素含有ラジカルの１個
が存在する場合のみ存在する。点線は存在することがで
きる二重結合を表わす。｝で表わされる化合物及びその
医薬的に使用し得る塩又はエステル。 - 【請求項２】 医薬的に使用し得る担体と請求項１記
載の化合物の治療的に有効な量を包含している医薬組成
物。 - 【請求項３】 式 【化２】 ｛式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選択される。Ｒ
２は保護されたヒドロキシを含む−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ
４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ
、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｍは１〜４であり、ｎは１
〜３である）の１個以上で置換されたフェニルである。 但しＣ１〜Ｃ４アルキルは上の酸素含有ラジカルの１個
が存在する場合のみ存在する。点線は存在することがで
きる二重結合を表わす。｝で表わされる化合物及びその
医薬的に使用し得る塩又はエステル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US540966 | 1990-06-20 | ||
| US07/540,966 US5098908A (en) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230295A true JPH04230295A (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=24157648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3147091A Withdrawn JPH04230295A (ja) | 1990-06-20 | 1991-06-19 | テストステロンリダクターゼ阻害剤である新規な１７β−ヒドロキシベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン類 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098908A (ja) |
| EP (1) | EP0462661A3 (ja) |
| JP (1) | JPH04230295A (ja) |
| CA (1) | CA2044922A1 (ja) |
| IE (1) | IE912113A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010516664A (ja) * | 2007-01-17 | 2010-05-20 | テクスコントール エタブリスメント | 炭酸水中に有機化合物を溶解させること、および凍結乾燥させることを含む精製方法 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162332A (en) * | 1990-06-20 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
| US5151430A (en) * | 1990-06-20 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents |
| EP0462665A3 (en) * | 1990-06-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
| WO1993013124A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Glaxo Inc. | Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase |
| GB9210880D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| GB9213901D0 (en) * | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| US5324734A (en) * | 1992-09-15 | 1994-06-28 | Merck & Co., Inc. | Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione |
| US5359071A (en) * | 1993-03-12 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | 15-substituted 4-azasteroids |
| JP3325026B2 (ja) * | 1993-06-28 | 2002-09-17 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ４−アザ−プレグナン５α−レダクターゼアイソザイム１阻害剤 |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
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