JPH04230676A

JPH04230676A - タキソールの水溶性誘導体

Info

Publication number: JPH04230676A
Application number: JP3217092A
Authority: JP
Inventors: David G I Kingston; ディヴィッド　ジー　アイ　キングストン; Zhi-Yang Zhao; ツィ　ヤン　ツァオ
Original assignee: Virginia Tech Intellectual Properties Inc
Current assignee: Virginia Tech Intellectual Properties Inc
Priority date: 1990-08-28
Filing date: 1991-08-28
Publication date: 1992-08-19
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: TW209214B; RU2059630C1; NO913007D0; IL99183A0; CS263291A3; PL295892A1; CA2049160A1; FI913651A7; AU8274591A; RU2043346C1; PL295890A1; CN1059337A; KR0132157B1; JPH0699410B2; NZ239377A; US5059699A; MY107794A; HU912755D0; PT98787A; NO913007L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有するタキ
ソール（ｔａｘｏｌ）の水溶性誘導体に関し、特にスル
ホン化２′−アクリロイルタキソール誘導体、２′−ス
ルホアルキルアミノ−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体及
び２′−エチレングリコール−Ｏ−アシル酸タキソール
誘導体に関する。

【０００２】

【技術的背景】タキソールは、抗癌剤として大きな可能
性を有しかつ幾つかの腫瘍系に活性を示す天然産ジテル
ペノイドである。タキソールは、Ｗａｎｉらによって“
Ｐｌａｎｔ　Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ　Ａｇｅｎｔｓ．　
ＶＩ．　Ｔｈｅ　Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　Ａｎｄ　Ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ　Ｏｆ　Ｔａｘｏｌ，　Ａ　Ｎｏｖｅｌ　
Ａｎｔｉ−Ｌｅｕｋｅｍｉｃ　Ａｎｄ　Ａｎｔｉ−Ｔｕ
ｍｏｒ　Ａｇｅｎｔ　Ｆｒｏｍ　　Ｔａｘｕｓ　ｂｒｅ
ｖｉｆｏｌｉａ”Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
，　１９７１　、９３、２３２５中で初めて単離されか
つその構造が報告された。タキソールは　Ｗｅｓｔｅｒ
ｎ　Ｙｅｗ，　Ｔａｘｕｓ　ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａの茎
の皮中に、並びに　Ｔ．　ｂａｃｃａｔａ　及び　Ｔ．
　ｃｕｓｐｉｄａｔａ　に存在している。

【０００３】タキソールの生物学的活性は細胞分裂に及
ぼすその作用に関係がある。タキソールは細胞分裂中に
有糸分裂紡錘体を生成する微小管の生成を促進する。し
かし、タキソールは、細胞分裂が起こるために不可欠な
紡錘体の微小管を生成するチューブリンの解重合を防止
する。かくして、タキソールは細胞分裂を停止させる。タキソールはチューブリン重合体の生成を促進するが、
ビンブラスチンやコルヒチンのような他の抗癌剤は微小
管の生成を防止するので、タキソールの機構は特異であ
る。

【０００４】タキソールは供給が不充分であり、未だ合
成に成功していないので、タキソールの広範囲の試験は
行われていない。予備的研究は、タキソールが急性の白
血病及び黒色腫に最低限の活性を有する可能性があるこ
とを示しており、かつ他の腫瘍にいくらかの活性が認め
られている。さらに、ＭｃＧｕｉｒｅ　らの研究は、タ
キソールが薬物難治性の卵巣癌に対して活性であること
を発見した。参照文として本明細書に含まれるものとす
る“Ｔａｘｏｌ　：　Ａ　Ｕｎｉｑｕｅ　Ａｎｔｉｎｅ
ｏｐｌａｓｔｉｃ　Ａｇｅｎｔ　Ｗｉｔｈ　Ｓｉｇｎｉ
ｆｉｃａｎｔ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎ　Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ　Ｏｖａｒｉａｎ　Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　Ｎｅｏ
ｐｌａｓｍｓ”、Ａｎｎ．　Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，　１９
８９、１１１　、２７３−２７９　を参照されたい。し
かし、タキソールの水溶性が低いため、投与量をブドウ
糖水溶液で希釈された浸剤として投与しなければならな
かった。

【０００５】第１相の臨床試験に於て、タキソール自体
は過度の毒性作用を示さなかったが、タキソールの低水
溶性を補償するためにタキソールと共に投与された乳化
剤によって重篤なアレルギー反応が起きたことに注目さ
れるべきである。実際に、乳化剤によって誘起されたア
レルギー反応によって少なくとも１人の患者が死亡した
。従って、研究者達は抗腫瘍及び抗癌活性を保持したタ
キソールの水溶性誘導体を製造しようと企画した。

【０００６】図１には、タキソールの構造をタキソール
試料の　１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルと共に示
してある。ＮＭＲシグナルは充分に分離しておりかつ１
．０〜８．２ｐｐｍ　の領域をカバーしている。簡単の
ために、スペクトルは、メチル及びアセテート基の強い
３−プロトンシグナル並びにある種のメチレン基によっ
て生ずる複雑な多重線で形成される１．０〜２．５ｐｐ
ｍ　の第１領域、タキサン（ｔａｘａｎｅ）　骨格及び
側鎖のプロトンのほとんどから観察されるシグナルを示
す２．５〜７．０ｐｐｍ　の第２領域、Ｃ−２ベンゾエ
ート、Ｃ−３′フェニル及びＣ−３′ベンズアミド基の
芳香族プロトンからのシグナルで形成される７．０〜８
．２ｐｐｍ　の第３領域の３領域に分けられる。図１中
のＮＭＲスペクトルのピークは、そのシグナルを生ずる
プロトンが結合しているタキソール構造中の炭素の番号
に従って標識されている。

【０００７】Ｍａｇｒｉ　及びＫｉｎｇｓｔｏｎは水溶
性にするためにＣ−２′及びＣ−７で置換されたタキソ
ールの生物学的活性について報告している。参照文とし
て本明細書に含まれるものとする“Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　
Ｔａｘｏｌｓ，　４．１　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ａｎｄ
　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔｙ　Ｏｆ　Ｔａ
ｘｏｌｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｓｉｄｅ
　Ｃｈａｉｎ，”　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒ
ａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　　Ｖｏｌ．　５１、Ｎｏ．２
、ｐｐ．　２９８−３０６　、Ｍａｒ．−Ａｐｒｉｌ　
１９８８　を参照されたい。２′−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）タキソールが合成されたが、本質的に不活性
であることがわかった。これは、生物学的活性のためにはタキソール側鎖の２′
位の遊離ヒドロキシル基が必要であることを示すものと
とられている。さらに、２′−アセチルタキソール及び
２′，７−ジアセチルタキソールの２′位のアシル置換
基は　ｉｎ　ｖｉｖｏ条件下で容易に加水分解され、両
方とも細胞培養バイオアッセイで活性を示した。２位の
アシル置換基の不安定性は２′−アセチルタキソールが
タキソールのプロドラッグ形として作用し得ることを示
唆している。（一般に、プロドラッグとは生体内変化後
に薬理学的活性を示す化合物である。）Ｍａｇｒｉ　及
びＫｉｎｇｓｔｏｎは水溶性の増加した２種のタキソー
ル、すなわち２′−（β−アラニル）タキソール

【０００８】

【化９】

【０００９】及び２′−スクシニルタキソール

【００１
０】

【化１０】

【００１１】を製造したと報告している。２′−（β−
アラニル）タキソールは　ｉｎ　ｖｉｖｏ及びｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏで活性であることがわかったが、不安定であっ
た。タキソールの無水コハク酸による処理によって製造
される２′−スクシニルタキソールはタキソールに比べ
てずっと低いＰ−３８８　ｉｎ　ｖｉｖｏ活性を示した
。かくして、不安定性でない、あるいは　ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ又はｉｎ　ｖｉｔｒｏで不活性でないタキソールの他
の誘導体に研究努力が集められた。

【００１２】Ｄｅｕｔｓｃｈ　らは、参照文として本明
細書に含まれるものとする“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｏｆ
　Ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ　Ａｎｄ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．　
３．１　Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ　Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ　Ｏｆ　Ｔａｘｏｌ　Ｗｉｔｈ　Ｐｏｔｅｎｔ　Ａｎ
ｔｉｔｕｍｏｒ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ，”　Ｊ．　Ｍｅｄ
．　Ｃｈｅｍ．　１９８９、３２、７８８−７９２　中
で、２′−スクシニルタキソール及び２′−グルタリル
タキソールの塩は遊離酸と比較するとき改良された抗腫
瘍活性を有すると報告している。これらの研究者達は異
なる対イオンでつくられた塩はしばしば実質的に異なる
性質を有すると信じていたので、種々の２′−置換タキ
ソール塩を合成し、試験した。さらに、２′−グルタリ
ルタキソール塩系列はその２′−スクシニルタキソール
同族体より活性が高いことがわかった。特に、Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる２′−
グルタリルタキソールと３−（ジメチルアミノ）−１−
プロピルアミンとのカップリングによって得られるタキ
ソール塩は良好な溶解性及び生物活性を示した。

【００１３】タキソールの溶解性及び生物活性の増加に
加えて、生成したタキソール誘導体はその貯蔵寿命を長
くする増加した安定性を有することが望ましい。タキソ
ールエステルの塩は極めて塩基加水分解されやすいと考
えられており、カルボン酸塩又はアミン塩のような水溶
性化（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ　ｇｒｏ
ｕｐｓ）は塩基性になる傾向がある。かくして、タキソ
ールと同等の若しくは改良された活性をも有する中性の
水溶性タキソール誘導体を合成することが望ましい。有
機スルホン酸塩は中性又はほんの僅かに塩基性である傾
向があるので、タキソールエステルのスルホン酸塩は改
良された安定性を有するはずである。さらに、タキソー
ルエステルのカルボン酸塩及びアミン塩の合成には困難
が伴うので、より安価な水溶性タキソール誘導体及びそ
の製造法を見いだすことが望ましい。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は水溶性タキソ
ール誘導体及びタキソールの水溶性スルホン酸塩の製造
に関する。１つの好ましい実施態様に於て、タキソール
をアクリル酸と反応させて２′−アクリロイルタキソー
ルを生成し、次にこの２′−アクリロイルタキソールを
亜硫酸水素ナトリウムと　Ｍｉｃｈａｅｌ反応を行わせ
てタキソールの２′−スルホエチルエステル塩を生成す
ることによって２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロ
ピル）−オキシ〕タキソールナトリウム塩を製造する。もう１つの好ましい実施態様に於て、２′−スクシニル
タキソール及び２′−グルタリルタキソールのような２
′−Ｏ−アシル酸タキソールをタウリンのテトラブチル
アンモニウム塩との新規反応を行わせて２′−Ｏ−アシ
ル酸タキソールのスルホアルキルアミン塩を製造する。もう１つの好ましい実施態様はアミノスルホン酸塩と無
水コハク酸又は無水グルタル酸との反応、及びその生成
物とタキソールとの反応によるスルホアルキルアミン２
′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体の製造を含む。もう
１つの実施態様では、２′−Ｏ−アシル酸タキソールの
エチレングリコール誘導体を製造する。これらの化合物
は高い水溶性を示し、抗白血病、抗腫瘍及び（又は）抗
癌活性を示す。

【００１５】かくして、本発明の１つの目的は高い生物
活性と安定性とを有するタキソールの水溶性誘導体を製
造することである。本発明のもう１つの目的は２′−ア
クリロイルタキソール及びそのスルホン酸塩誘導体の簡
単かつ安価な製造法を提供することである。本発明のさ
らにもう１つの目的は２′−Ｏ−アシル酸タキソール及
びそのスルホアルキルアミン塩を製造することである。

【００１６】本発明のさらにもう１つの目的は簡単かつ
安価な方法によって２′−Ｏ−アシル酸タキソールのス
ルホアルキルアミン誘導体を製造することである。本発
明のさらにもう１つの目的は２′−Ｏ−アシル酸タキソ
ールのヒドロキシアルコシキ誘導体を製造することであ
る。

【００１７】

【課題を解決するための手段】タキソールは　Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから得た
。　１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは　Ｂ
ｒｕｋｅｒ　２７０ＳＹ　２７０ＭＨｚ分光計で得られ
、２Ｄ−ＮＭＲは　Ｂｒｕｋｅｒ　ＷＰ２００　　２０
０ＭＨｚ　分光計を用いて得られた。化学シフトはすべ
て　１Ｈ−ＮＭＲではＴＭＳから低磁場へのｐｐｍ　で
記録され、１３Ｃ−ＮＭＲ化学シフトは７７．０ｐｐｍ
　のクロロホルムのシフト又は０ｐｐｍ　のＴＭＳシフ
トを基準にしている。試料は、一般に　ＣＤＣｌ３又は
　ＣＤ３ＯＤ中で包囲温度に於て記録される。質量スペ
クトルは、Ｆｉｎｎｅｇａｎ−ＭＡＴ　１１２ガスクロ
マトグラフィー質量分光計及びデータシステム、ＦＡＢ
源、及びＥＩ／ＣＩ源、を備えたＶＧ７０７０ＨＦ質量
分光計を用いて得られた。ＮＭＲ及び質量スペクトルデ
ータは、付加的な構造確認情報を与えるＩＲ及びＵＶの
ような他の方法と共に、タキソール及びその誘導体の研
究に最も有用である。

【００１８】使用した他の分析装置には、Ｐｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ　７１０Ｂ　赤外及び　Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ
ｌｍｅｒ　３３０　ＵＶ−可視分光光度計、及びＰｅｒ
ｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ偏光計が含まれる。ＨＰＬＣは　Ｗ
ａｔｅｒｓ　Ｍ６０００　ポンプ、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ注
入弁、Ｗａｔｅｒｓ　Ｒａｄｉａｌ−Ｐａｋ　ＲＬＭ−
１００　　ＲＰ−８カラム及びＷａｔｅｒｓ４４０ＵＶ
検出器からなる装置で行った。２′−アクリロイルタキソールタキソールをアクリル酸とカップリングさせた後、亜硫
酸水素塩イオンの　Ｍｉｃｈａｅｌ付加を行って２′〔
（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソー
ルナトリウム塩を製造した。クロロ蟻酸イソブチルをカ
ップリング剤として用いてタキソールをアクリル酸と反
応させた。この結果、フラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、１／１ジクロロメタン／酢酸エチル）によ
る精製後９４％の収率で２′−アクリロイルタキソール
を得た。ＴＬＣを用いて、アクリル酸のタキソールへの
カップリングが６０℃に於て１５時間で９０％完了する
ことがわかった。延長された反応時間後、二置換Ｃ−２
′、Ｃ−７生成物は生成しなかった。２′−アクリロイ
ルタキソールのプロトンＮＭＲスペクトルは、Ｃ−２′
プロトンのシグナルが未置換タキソールのＣ−２′プロ
トンの４．７３ｐｐｍ　シフトから５．４６ｐｐｍ　（
ｄ，ｊ＝３）へ低磁場シフトした。この低磁場シフトは
Ｃ−２′ヒドロキシル基のアシル化と一致している。４
．４３ｐｐｍ　のＣ−７プロトンのシグナルは、４．３
８ｐｐｍ　に於ける未置換タキソールＣ−７プロトンと
比べるとき、本質的に不変であるので、Ｃ−７位では反
応が起こらなかったと結論された。質量分光分析はｍ／
ｚ９３０（ＭＮａ＋　）　及び９０８（ＭＨ＋）　にピ
ークを有する９０７の分子量を示した。

【００１９】この２′−アクリロイルタキソールを、次
に亜硫酸水素ナトリウムと　Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応で
反応させた。亜硫酸水素ナトリウムを用いたのは、亜硫
酸水素ナトリウムが良好な求核物質でありかつ反応のた
めの適当なｐＨ条件を与えるからである。　Ｍｉｃｈａ
ｅｌ付加反応生成物のプロトンＮＭＲスペクトルは２′
−アクリロイルタキソールのＮＭＲスペクトルと対照的
であった。ビニルプロトンの存在による２′−アクリロ
イルタキソールのＮＭＲ中のシグナルは　Ｍｉｃｈａｅ
ｌ付加生成物のスペクトル中には存在しなかった。しか
し、３．１４ｐｐｍ　及び２．９３ｐｐｍ　に於ける２
つの三重線は　Ｍｉｃｈａｅｌ付加生成物中に２つの新
しいメチレン基が存在することを示した。　Ｍｉｃｈａ
ｅｌ付加生成物の質量分光分析はｍ／ｚ１０３４（（Ｍ
Ｎａ＋　）　及び１０１２（ＭＨ＋　）　に存在するピ
ークを有する１０１１の分子量を示した。

【００２０】ピリジン及びＤＣＣ（ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド）の存在下に於てタキソールを３−ヒドロ
キシ−３−オキソプロピルスルホン酸と結合させること
による１工程反応で２′−〔（３−スルホ−１−オキソ
プロピル）オキシ〕タキソールナトリウム塩の製造を試
みたが生成物は得られなかった。これは、多分、反応中
間体上のスルホニル基による分子間攻撃によるものであ
る。

【００２１】２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体２′
−スクシニルタキソールをそれぞれタウリン（２−アミ
ノエチルスルホン酸）及び３−アミノプロピルスルホン
酸テトラブチルアンモニウム塩とカップリングさせるこ
とによって２′−｛（〔４−（（２−スルホエチル）ア
ミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソール
ナトリウム塩及び２′｛〔４−（（３−スルホプロピル
）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソ
ールナトリウム塩を製造した。アミノアルキルスルホン
酸を有機溶媒可溶性にするために他の第四アンモニウム
塩を使用することができることに注意されたい。２′−スクシニルタキソールは、ピリジン又はＤＭＰ中
で無水コハク酸をタキソールと室温で２時間反応させて
製造された。タキソールのＮＭＲスペクトルと比べて、
２′−スクシニルタキソールのＮＭＲスペクトルは５．
５１ｐｐｍ　へのＣ−２′プロトンシグナルの低磁場シ
フトを示し、スクシニルプロトンは多重線を約２．６ｐ
ｐｍ　中心にさせた。

【００２２】このスクシニルタキソールを、次に、クロ
ロ蟻酸イソブチルをカップリング剤として用いてタウリ
ンテトラブチルアンモニウム塩と反応させた。７／１ジ
クロロメタン／メタノールを用いるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによる単離後、２′−｛〔
４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキ
ソブチル〕オキシ｝タキソールテトラブチルアンモニウ
ム塩が収率１００％で得られた。この反応は、ＴＬＣで
監視するとき、２時間で８０％しか完了しなかった。収
率１００％を得るためには、長時間の反応時間が必要で
あった。２′−スクシニルタキソールのスルホアルキル
アミン誘導体のＮＭＲスペクトルは２個のメチレン基の
ための３．６ｐｐｍ　及び２．９４ｐｐｍ　に於ける新
しいピークを示した。２′−｛〔４−（（２−スルホエ
チル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タ
キソールのナトリウム塩は２′−｛〔４−（（２−スル
ホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ
｝タキソールテトラブチルアンモニウム塩を　Ｄｏｗｅ
ｘ５０イオン交換カラム（Ｎａ＋　形）中を通して流す
ことによって得られた。このナトリウム塩のＮＭＲスペ
クトルはテトラブチル基のシグナルがないことを示した
。このナトリウム塩の質量分光分析はｍ／ｚ１１０５（
ＭＮａ＋　）　及び１０８３（ＭＨ＋　）　のピークの
存在による１０８２の分子量を示した。

【００２３】２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）
アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソー
ルナトリウム塩はスルホエチルアミノタキソールナトリ
ウム塩のために用いたと同じ方法で製造された。しかし
、タウリンの代わりに３−アミノ−１−スルホプロピオ
ン酸テトラブチルアンモニウム塩を用いた。ＮＭＲスペ
クトルは３−スルホプロピルアミノ誘導体の合成を確認
し、３．２８、１．９８及び２．８７ｐｐｍ　に新しい
ピークが存在し、プロピル部分を形成する３つの追加の
メチレン基を示している。スルホプロピルアミノ−スク
シニルタキソール誘導体のナトリウム塩形は、テトラブ
チルアンモニウム塩を　Ｄｏｗｅｘ５０イオン交換カラ
ム（Ｎａ＋　形）中を通すことによって生成された。ス
ルホプロピルアミノスクシニルタキソール誘導体のナト
リウム塩の質量分光分析は、ｍ／ｚ１１１９（ＭＮａ＋
　）及び１０９７（ＭＨ＋　）　のピークの存在による
１０９６の分子量を示した。

【００２４】アミノスルホン酸と無水物又はジ酸との間
にアミド結合を生成することができ、かつ生成物をタキ
ソールと反応させて水溶性２′−Ｏ−アシル酸タキソー
ル誘導体を生成することができることも意図している。好ましくは、アミノスルホン酸は有機溶媒可溶性塩であ
る。２′−スクシニルタキソールから１工程反応で直接
２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，
４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩
を製造しようとする試みは成功しなかった。２′−スク
シニルタキソールをトリエタノールアミン、クロロ蟻酸
イソブチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、タウリン
、ＤＭＦ及び水と混合した。しかし、タウリンを溶解す
るために所要な水は混合無水物中間体を加水分解して出
発物質へ戻してしまった。非水条件で試みたとき、タウ
リンが有機溶媒に溶解しないので、やはり反応は成功し
なかった。

【００２５】２′−スクシニルタキソールをトリエチル
アミン、クロロ蟻酸イソブチル、ＴＨＦ、２−チオエチ
ルアミン及びジクロロメタンと組み合わせることによっ
て２′−｛〔４−（（２−エタンチオール）アミノ）−
１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールが低収率
で得られた。チオールをメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰ
ＢＡ）及びジクロロメタンで所望のスルホン酸へ酸化し
ようとした試みでは、所望のスルホアルキルアミンスク
シニルタキソール誘導体の認知できる量は得られなかっ
た。

【００２６】スクシニルタキソールのエチレングリコー
ル誘導体スクシニルタキソールをエチレングリコールとカップリ
ングさせることによって２′−｛〔４−（（ヒドロキシ
エチル）オキシ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝
タキソールを製造した。ヒドロキシエチルオキシスクシ
ニルタキソール誘導体は、室温で２０時間の反応時間後
、８３％の収率で得られた。このヒドロキシエチルオキ
シスクシニルタキソール誘導体は、タキソールの２′位
の第二ヒドロキシル基を第一ヒドロキシル基へ変化させ
るために製造された。生成物中のヒドロキシル基はタキ
ソールのＯＨよりも反応性であり、このことが穏やかな
条件下で他のタキソール誘導体の製造を可能にすると仮
定される。エチレングリコール誘導体のＮＭＲスペクト
ルは、このヒドロキシエチルオキシ誘導体の２つの新し
いメチレン基に帰属される３．７ｐｐｍ　及び４．１ｐ
ｐｍ　の新規ピークの存在を示した。質量分光分析はｍ
／ｚ１０２０（ＭＮａ＋　）　及び９９８（ＭＨ＋　）
　のピークの存在による９９７の分子量を示した。

【００２７】２′−γ−アミノブチリルタキソール蟻酸
塩タキソールをＮ−カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）−γ
−アミノ酪酸とカップリングさせた後、アミンの脱保護
を行うことによって２′−γ−アミノブチリルタキソー
ル蟻酸塩を合成した。タキソールを、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）をカップリング剤として用い
て、Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノ酪酸と反応させた。得られ
た２′−ＮＣＢＺ−γ−アミノブチリルタキソールは、
シリカゲル及び３／２ヘキサン／酢酸エチルによる分取
ＴＬＣで精製した後、収率７５％で得られた。ＤＣＣは
水の添加によってジシクロヘキシル尿素へ分解するので
、反応を推進するために用いられた過剰の反応剤に問題
はなく、ジシクロヘキシル尿素及びＮ−ＣＢＺ−γ−ア
ミノ酪酸のほとんどは濾過によって除去された。２′−
Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノブチリルタキソールの脱保護は
、５％Ｐｄ／Ｃを触媒として、かつ蟻酸を水素源として
用いて行われた。蟻酸はＣＢＺ保護基の除去のための活
性形の水素を与え、この反応で２′−γ−アミノブチリ
ルタキソール誘導体は中性形よりもより水溶性である蟻
酸塩として得られる。ＮＭＲで２′−γ−アミノブチリ
ルタキソール蟻酸塩の合成が確認された。しかし、この
化合物はメタノール中で不安定であり、数時間後に分解
してタキソールに戻った。この不安定性のため、２′−
γ−アミノブチリルタキソール蟻酸塩をタキソールのプ
ロドラックとしてそれ以上考えることはできなかった。

【００２８】水溶解度すべての化合物の水溶解度を１−オクタノールと水との
間の分配係数で測定した。水溶解度の測定には、蒸留水
で飽和したオクタノール及びオクタノールで飽和した蒸
留水を用いた。分配実験の結果、２′−〔（３−スルホ
−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソールナトリウム
塩はタキソールより２１０倍水溶性であり、２′−｛〔
４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキ
ソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩はタキソー
ルより１９１倍水溶性であり、かつ２′−｛〔４−（（
３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブチ
ル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩はタキソールより
１１８倍水溶性であった。

【００２９】

【実施例】以下、限定的でない実施例によって本発明の
水溶性タキソール誘導体を製造するための特別な合成法
を示す。実施例中に用いられるすべての技術的及び科学
的用語は当業者が通常理解していると同じ意味を有する
。実施例中に記載する方法及び物質と同様又は等価の方
法及び物質は本発明の実施及び試験に用いることが可能
である。

【００３０】〔実施例１〕アルゴンガス雰囲気下で、２
５ｍｌ丸底フラスコ中で、５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中にトリ
エチルアミン５０μｌ及びアクリル酸３０μｌを溶解し
た。溶液を氷浴中で０℃に冷却後、５０μｌのクロロ蟻酸イ
ソブチルを添加し、１５分かけて室温へ加温した。この
反応混合物へ１００ｍｇのタキソールを添加し、溶液を
６０℃で１５時間撹拌し、ジクロロメタン／酢酸エチル
（２／１）を用いるＴＬＣで監視した。反応中にトリエ
チルアミン塩酸塩が沈澱し、これを濾過によって除去し
た。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル及び１
／１ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。この結果、１００ｍｇ（
９４％）の２′−アクリロイルタキソール：

【００３１
】

【化１１】

【００３２】が得られた。このアクリロイルタキソール
のアクリロイル部分は求核攻撃を受けやすい親電子性β
アルケン炭素原子のために良好な　Ｍｉｃｈａｅｌ受容
体である。かくして、２′−アクリロイルタキソールと
適当な求核物質との反応は２′位に於ける　Ｍｉｃｈａ
ｅｌ付加をもたらす。８５ｍｇ量の２′−アクリロイル
タキソールを約３ｍｌの蒸留イソプロパノールに溶解し
、かつ８４ｍｇのメタ亜硫酸水素ナトリウムを約１ｍｌ
の蒸留水に溶解した。両溶液を一緒に混合し、反応混合
物を６０℃で約１５時間撹拌した。１０／１ジクロロメ
タン／メタノールによるＴＬＣを用いて反応を監視した
。次に、溶媒を減圧下で除去し、水をアセトニトリルと
の共沸によって除去した。２／１ジクロロメタン／イソ
プロパノールによるフラッシュクロマトグラフィーを用
いて生成物を精製した。８３．５ｍｇ（８３．５％）の
収量の２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オ
キシ〕タキソールナトリウム塩：

【００３３】

【化１２】

【００３４】が得られた。生成物の試料についてＮＭＲ
、ＭＳ、ＵＶ及びＩＲ（ＫＢｒ）の分析を行い、かつ融
点を測定し、下記表１及び表２に示すキャラクタリゼー
ションデータ及びＮＭＲデータが得られた。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　表　　１──────────────────
─────────────────　　　　　　　　
２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕
タキソール　　　　　　　　ナトリウム塩のキャラクタ
リゼーションデータ────────────────
───────────────────　ｍ．ｐ．　
　　　　　　　　　　　　　　　１７５−１７６℃〔α
〕２０Ｄ　　　　　　　　　　　　−３０゜（０．００
１２，　ＭｅＯＨ）　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　　　　
　　　　　３５００，　２９５０，　１７６０，　１７
３０，　１６６０，　１３８０，　１２５０，　１１９
０，　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１１００，　８００　ｃｍ　−１　　　ＵＶ　λＭｅＯ
Ｈ　ｍａｘ：　　　　　　２７９　ｎｍ（ε５７９）、
　２７０　ｎｍ（ε８６９）、　２２８　ｎｍ（ε１５
０７２）　ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　　　　　　　　　　
１０３４　（ＭＮａ＋　）　、１０１２　（ＭＨ＋　）
　────────────────────────
───────────

【００３５】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　２────────────────
───────────────────　　　　２′
−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキ
ソール　　　　ナトリウム塩のＮＭＲデータ　　位置　　　　　　　　　１Ｈ　シフト（ＴＭＳから
のｐｐｍ）　　　　　　１３Ｃ　シフト（ＴＭＳからの
ｐｐｍ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　カップ
リング（ヘルツ）─────────────────
──────────────────　　Ｃ−１　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊　　Ｃ
−２　　　　　　　　　　６．２（ｄ，７）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　７５　　Ｃ−３　
　　　　　　　　　３．８２（ｄ，７）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４５．８　　Ｃ−４　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．５　　Ｃ
−５　　　　　　　　　　５．０（ｄ，９）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　８４　　Ｃ−６　
　　　　　　　　　２．４８　　ｍ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３５．２　　Ｃ−
７　　　　　　　　　　４．３５　　ｍ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７６　　Ｃ−
８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５７．
９　　Ｃ−９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２０３．８　　Ｃ−１０　　　　　　　　　　６．４５
　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　７０．８　　Ｃ−１１　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１３１　　Ｃ−１２　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１４１　　Ｃ−１３　　　　　
　　　　　６．０９（ｔ，８）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　７５．４　　Ｃ−１４　　　　　　
　　　　２．４８　　ｍ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３５．８　　Ｃ−１５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３　　Ｃ−１
６　　　　　　　　　　１．１５　　ｓ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．９　　
Ｃ−１７　　　　　　　　　　１．１７　　ｓ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９．
８　　Ｃ−１８　　　　　　　　　　１．９５　　ｓ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１３．８　　Ｃ−１９　　　　　　　　　　１．６７　
　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　９．４　　Ｃ−２０　　　　　　　　　　４
．２１　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　７０．８　　Ｃ−１′　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１７１　　Ｃ−２′　　　　　　　
　５．４５（ｄ，３）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７４　　Ｃ−３′　　　　　　　　５．８４
（ｄ，７）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５３．１　　Ｎ−Ｈ　　　　　　　　　　７．２６（ｔ
，９）　　ＣＨ３（ＯＡｃ）　　　　　　　　２．２　
　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２１　　ＣＨ３（ＯＡｃ）　　　　　　　　
２．４　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２１．９　　Ｂｚ　　　　　　　　
　　　　　７．４−８．１ｍ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１２６．８−１３８．１　　ＣＯ（Ｏ
Ａｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６８．
４　　ＣＯ（ＯＡｃ）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１６９．９　　ＣＯ（ＯＢｚ）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１６６．２　　ＣＯ（ＮＢｚ）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１６８．２　　Ｃ
−１″　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７０．２
　　Ｃ−２″　　　　　　　　２．９３（ｔ８）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９．２　　
Ｃ−３″　　　　　　　　３．１４（ｔ８）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６８．２────
───────────────　　　　＊　　ＣＨＣ
ｌ３　シグナル下 ─────────────────────────
──────────

【００３６】使用したアクリル酸
の代わりに同じく良好な　Ｍｉｃｈａｅｌ受容体である
アクリル酸系列の他の成員を用いることができること及
び塩形成部分が別のアルカリ金属、あるいはテトラブチ
ルアンモニウム基のようなアンモニウム基であってもよ
いことに注意されたい。塩形成部分をＨで置き換え得る
ことも想像される。２′−〔（３−スルホ−１−オキソ
プロピル）オキソ〕タキソールナトリウム塩の生物学的
試験は、この化合物が改良された水溶性を有すると共に
生物活性であることを示した。

【００３７】〔実施例２〕マグネチックスタラーを備え
た２５ｍｌのフラスコ中で、２０６ｍｇ量のタキソール
を２．９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ
）及び４９ｍｇの無水コハク酸と混合した。２．０ｍｌ
量の乾燥ピリジンを添加し、溶液を室温で２．５時間撹
拌した。次に、数ｍｌの水を添加して不透明懸濁液の形
で白色沈澱を生成した。次に、数ｍｌのジクロロメタン
を添加して生成物を抽出した。１ｍｌの濃塩酸を加えて
白色懸濁液を消失させた。硫酸ナトリウムを用いてジク
ロロメタン層を乾燥した後、濾過し、蒸発させた。７／
１　ＣＨ２Ｃｌ２　／ＭｅＯＨによるＴＬＣは残留ピリ
ジンが痕跡のみであることを示した。この残留ピリジン
を、ヘプタンの周期的な添加及びそれに続く蒸発によっ
て除去し、この結果、９６．６％の収率を示す２１８ｍ
ｇのスクシニルタキソールを得た。生成物のプロトンＮ
ＭＲは文献中に示されている値と合った。構造も２Ｄ−
ＮＭＲ　　ＨＯＭＯ　　ＣＯＳＹ〔ホモヌクレア相関分
光分析（ｈｏｍｏｎｕｃｌｅａｒ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉ
ｏｎ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）　〕を用いて確認さ
れた。

【００３８】タウリン、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ　
、は高度に極性の化合物であり、クロロホルムのような
有機溶媒には本質的に不溶である。有機酸のタウリン誘
導体は、過去に於ては　Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａ
ｎｎ　条件（すなわち塩基性水溶液又はエタノール水溶
液中）で酸塩化物をタウリンで処理することによって製
造された。この方法は、タキソールが塩基で容易に加水
分解され、かくして反応条件下で分解するので、タキソ
ールには用いられない。この問題を克服するため、水酸
化テトラブチルアンモニウムへタウリンを添加した後、
未反応物質の除去及び蒸発を行うことを含む新規の方法
が開発された。この方法では、先行技術で用いられるナ
トリウム塩の代わりにタウリンのテトラブチルアンモニ
ウム塩が得られた。タウリンのテトラブチルアンモニウ
ムはジクロロメタンのような有機溶媒中に可溶である。かくして、ＴＨＦ中の２′−スクシニルタキソールとト
リエチルアミンとをクロロ蟻酸イソブチルと反応させて
タキソールタウリン誘導体のテトラブチルアンモニウム
塩を生成することができる。この中間体は混合無水物で
あり、水の存在下で加水分解して出発化合物へ戻ること
に注意されたい。

【００３９】フラスコ中で、最少量の蒸留水を用いて２
５０ｍｇのタウリンを溶解し、この溶液へ１ｍｌの水酸
化テトラブチルアンモニウム水溶液を添加した。溶液を
室温で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。この乾燥生成
物を乾燥ＴＨＦ（約１５ｍｌ）に溶解し、濾過し、濾液
を乾燥するまで蒸発した。次に、乾燥生成物を２ｍｌの
乾燥ＴＨＦに再び溶解した。

【００４０】２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）ア
ミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソール
テトラブチルアンモニウム塩の製造約４ｍｌの乾燥ＴＨＦ及び５０μｌのトリエチルアミン
に１２２ｇの２′−スクシニルタキソールを溶解するこ
とによって生成した２′−スクシニルタキソールの溶液
を約０℃に冷却した。この溶液を次に５０μｌのクロロ
蟻酸イソブチルと混合し、反応混合物を１５分間にわた
って室温へ加温し、タウリンテトラブチルアンモニウム
塩のＴＨＦ溶液０．５ｍｌ（タウリンテトラブチルアン
モニウム塩９１ｍｇと等価）を添加した。タウリンテト
ラブチルアンモニウム塩の添加後、反応混合物を室温で
５時間撹拌し、反応を２／１　　ＥｔＯＡｃ　／ＭｅＯ
ＨによるＴＬＣで監視した。次に、反応混合物を濾過し
、溶媒を蒸発させた。シリカゲル（３００×１５ｍｍ床、７／１　ＣＨ２Ｃｌ
２　／ＭｅＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して１６８ｍｇ（１００％）の２′−｛〔４−
（（２−スルホエチル）−アミノ）−１，４−ジオキソ
ブチル〕オキシ｝タキソールテトラブチルアンモニウム
塩を得た。

【００４１】このテトラブチルアンモニウム塩１６０ｍ
ｇをＮａ＋　形の　Ｄｏｗｅｘ５０イオン交換樹脂（脱
イオン水約３ｍｌ中樹脂約３ｍｌ）が入っているビーカ
ー中に入れることによってナトリウム塩に変化させた。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、この混合物を、
脱イオン水を溶媒として用いて、Ｎａ＋　形の樹脂２ｍ
ｌが入っている小樹脂カラムを通した。

【００４２】溶液をアセトニトリルと共沸させることに
よって１２２ｍｇ（９１．７％）の２′−｛〔４−（（
２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル
〕オキシ｝タキソールナトリウム塩：

【００４３】

【化１３】

【００４４】を得た。キャラクタリゼーションデータを
下記表３に、かつＮＭＲ化学シフトデータを下記表４に
示す。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　３────────────────
───────────────────２′−｛〔４
−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソ
ブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩のキャラクタ
リゼーションデータ────────────────
───────────────────　ｍ．ｐ．　
　　　　　　　　　　　　　　　１７４−１７５℃〔α
〕２０Ｄ　　　　　　　　　　　　−２９．８゜（０．
００５５，　ＭｅＯＨ）　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　　
　　　　　　　３４５０，　３０００，　１７６０，　
１７３０，　１６６０，　１５６０，　１４００，　１
２６０，　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１１９０，　１０５０　ｃｍ−１　　　ＵＶ　λＭ
ｅＯＨ　ｍａｘ：　　　　　　２７９　ｎｍ（ε６４９
）、　２７１　ｎｍ（ε８９２０）　、　２２８　ｎｍ
（ε１２８２４）　ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　　　　　　
　　　　１１０５　（ＭＮａ＋　）　、１０８３　（Ｍ
Ｈ＋　）　────────────────────
───────────────

【００４５】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　４────────────────
───────────────────２′−｛〔４
−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソ
ブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩のＮＭＲデー
タ　　位置　　　　　　　　　１Ｈ　シフト（ＴＭＳか
らのｐｐｍ）　　　　　　１３Ｃ　シフト（ＴＭＳから
のｐｐｍ）　　　　　　　　　　　　　　　　カップリ
ング（ヘルツ）──────────────────
─────────────────　　Ｃ−１　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９　　Ｃ−２
　　　　　　　　　　５．６６（ｄ，７）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７６．６　　Ｃ−３　　
　　　　　　　　３．８（ｄ，７）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４７．２　　Ｃ−４　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８１．６　　Ｃ
−５　　　　　　　　　　５．０２（ｄ，９）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　８５．４　　Ｃ−６
　　　　　　　　　　２．５２　　ｍ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６　　Ｃ−７
　　　　　　　　　　４．３５　　ｍ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７７．３　　Ｃ
−８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５８
．８　　Ｃ−９　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２０４．８　　Ｃ−１０　　　　　　　　　　６．４
３　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７２．８　　Ｃ−１１　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１３２．６　　Ｃ−１２　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１４２．２　　Ｃ−１３
　　　　　　　　　　６．０５（ｔ，８）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７５．９　　Ｃ−１４　
　　　　　　　　　２．１４　　ｍ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３６．２　　Ｃ−
１５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４４
．１　　Ｃ−１６　　　　　　　　　　１．１８　　ｓ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２６．８　　Ｃ−１７　　　　　　　　　　１．１８
　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２１　　Ｃ−１８　　　　　　　　　　１．９
４　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１４．９　　Ｃ−１９　　　　　　　　　　
１．６７　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０．２　　Ｃ−２０　　　　　　　
　　　４．２３　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７２　　Ｃ−１′　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１７３．４　　Ｃ−２′　　　
　　　　　５．４６（ｄ，７）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　７５．８　　Ｃ−３′　　　　　　
　　５．８（ｄｄ，７，７）　　　　　　　　　　　　
　　　　５５　　Ｎ−Ｈ　　　　　　　　　　７．２７
（ｔ，７）　　ＣＨ３（ＯＡｃ）　　　　　　　　２．
２　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２２．２　　ＣＨ３（ＯＡｃ）　　　　
　　　　２．４　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２３．３　　Ｂｚ　　　　
　　　　　　　　　７．４−８．１ｍ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１２６．８−１３８．１　　
ＣＯ（ＯＡｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１７０．２　　ＣＯ（ＯＡｃ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１７０．２　　ＣＯ（ＯＢｚ）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１６７．２　　ＣＯ（Ｎ
Ｂｚ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７１．
２　　Ｃ−１″　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
７３．１　　Ｃ−２″　　　　　　　　２．７２ｍ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３０　　Ｃ−３″　　　　　　　　２．５２ｍ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０　　Ｃ−４″　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１７３．１　　Ｃ−１″′　　　　　　３．５８ｍ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４７　　Ｃ−２″′　　　　　　２．９６ｍ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
１　　Ｎ−Ｈ　　　　　　　　　　３．５８（ｔ，７）
─────────────────────────
──────────

【００４６】タウリンのテトラブ
チルアンモニウム塩は２′−グルタリルタキソールのよ
うな他の２′−Ｏ−アシル酸タキソールと容易に反応す
ることができることに注意されたい。２′−グルタリル
タキソールは、無水コハク酸の代わりに無水グルタル酸
を用いることによって容易に製造することができる。シ
ュウ酸系列の他の成員及び他の無水物は特に記載した化
合物と多かれ少なかれ等価的にタキソールと反応するこ
とができると考えられる。幾つかの場合に、２′−グル
タリルタキソールは他の２′−Ｏ−アシル酸タキソール
の使用よりも好ましいことがあり得ることに注意された
い。さらに、塩形成部分はＨあるいは他のアルカリ金属
又はアルカリ土類金属で置換され得ることも意図される
。

【００４７】〔実施例３〕蒸留水中に２８０ｍｇの３−
アミノ−１−スルホプロピオン酸を含む溶液をつくり、
１ｍｌの水酸化テトラブチルアンモニウムを添加した。この溶液を６０℃で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。生成物を約１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、濾過によって過
剰の３−アミノ−１−スルホプロピオン酸を除去した。濾液を蒸発させ、次の反応のために２ｍｌの乾燥ＴＨＦ
に再溶解した。乾燥ＴＨＦ４ｍｌ中の１３０ｍｇの２′
−スクシニルタキソール及び５０μｌのトリエチルアミ
ンの溶液をつくり、この溶液を０℃に冷却した。クロロ
蟻酸イソブチルの５０μｌ部分を反応混合物へ添加し、
溶液を約１５分間で室温へ暖めた。この後で、３−アミ
ノ−１−スルホプロピオン酸テトラブチルアンモニウム
塩のＴＨＦ溶液０．６ｍｌ（３−アミノ−１−スルホプ
ロピオン酸テトラブチルアンモニウム塩１０８ｍｇと等
価）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、反
応の進行を４／１酢酸エチル／メタノールによるＴＬＣ
で監視した。反応溶液を次に濾過しかつ蒸発させ、生成
物をシリカゲル（３００ｍｍ×１５ｍｍ床、１０／１ジ
クロロメタン／メタノール溶離液使用）を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した。均質なタキソール
のテトラブチルアンモニウム塩が１２８ｍｇ（７１．２
％）の収量で得られた。

【００４８】この２′−｛〔４−（（３−スルホプロピ
ル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキ
ソールテトラブチルアンモニウム塩１２０ｍｇをＮａ＋
　形の　Ｄｏｗｅｘ５０イオン交換樹脂（脱イオン水約
３ｍｌにつき樹脂約３ｍｌ）が入っているビーカー中に
入れることによって、テトラブチルアンモニウム塩をナ
トリウム塩に変化させた。混合物を室温で１．５時間撹
拌した後、脱イオン水を溶媒として用い、Ｎａ＋　形の
樹脂２ｍｌが入っている樹脂カラム中を通した。溶液を
アセトニトリルと共沸させて８４ｍｇ（７９．３％）の
２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）アミノ）−１
，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム
塩：

【００４９】

【化１４】

【００５０】を得た。この化合物のキャラクタリゼーシ
ョンデータを表５に、かつＮＭＲ化学シフトデータを表
６に示す。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　表　　５──────────────────
─────────────────２′−｛〔４−（
（３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブ
チル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩のキャラクタリ
ゼーションデータ─────────────────
──────────────────　ｍ．ｐ．　　
　　　　　　　　　　　　　　１６８−１６９℃〔α〕
２０Ｄ　　　　　　　　　　　　−２９゜（０．００１
，　ＭｅＯＨ）　　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　　　　　
　　　　３４８０，　３０００，　１７６０，　１７４
０，　１６６０，　１５６０，　１４００，　１２６０
，　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０５０　ｃｍ　−１　　　　ＵＶ　λＭｅＯＨ　ｍａｘ
：　　　　　　２７９　ｎｍ（ε９７４）、　２７１　
ｎｍ（ε１２４０）　、　２２８　ｎｍ（ε１２７１９
）　ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　　　　　　　　　　１１１
９　（ＭＮａ＋　）　、１０９７　（ＭＨ＋　）　──
─────────────────────────
────────

【００５１】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　表　　６２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル
）アミノ）−１，４−ジオキソブチル］オキシ｝タキソ
ールナトリウム塩のＮＭＲデータ　　位置　　　　　　
　　　１Ｈ　シフト（ＴＭＳからのｐｐｍ）　　　　　
　１３Ｃ　シフト（ＴＭＳからのｐｐｍ）　　　　　　
　　　　　　　　　　カップリング（ヘルツ）────
─────────────────────────
──────　　Ｃ−１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　＊　　Ｃ−２　　　　　　　　　　
５．６３（ｄ，７）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　７４．８　　Ｃ−３　　　　　　　　　　３．
８（ｄ，７）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４６　　Ｃ−４　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　８０．８　　Ｃ−５　　　　　　　　　　
４．９９（ｄ，９）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８４．２　　Ｃ−６　　　　　　　　　　２．
５　　ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３４．７　　Ｃ−７　　　　　　　　　
　４．３４　　ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　７５．９　　Ｃ−８　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５７．５　　Ｃ−９　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２０４．２　　Ｃ
−１０　　　　　　　　　　６．４４　　ｓ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７１．３
　　Ｃ−１１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１３１．６　　Ｃ−１２　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１４１．２　　Ｃ−１３　　　　　　　　　
　６．０５（ｔ，８）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７５．２　　Ｃ−１４　　　　　　　　　　
２．１４　　ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３５．７　　Ｃ−１５　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４２．８　　Ｃ−１６　
　　　　　　　　　１．１６　　ｓ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．６　　Ｃ−
１７　　　　　　　　　　１．１６　　ｓ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９．４　
　Ｃ−１８　　　　　　　　　　１．９３　　ｓ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３
．６　　Ｃ−１９　　　　　　　　　　１．６７　　ｓ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８．９　　Ｃ−２０　　　　　　　　　　４．２
１　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７０．８　　Ｃ−１′　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１７２　　Ｃ−２′　　　　　　　　５
．４４（ｄ，７）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７４．２　　Ｃ−３′　　　　　　　　５．７９
（ｄｄ，７，７）　　　　　　　　　　　　　　５３．
６　　Ｎ−Ｈ　　　　　　　　　　７．２５（ｔ，７）
　　ＣＨ３（ＯＡｃ）　　　　　　　　２．２　　ｓ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０．９　　ＣＨ３（ＯＡｃ）　　　　　　　　２
．４　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２１．６　　Ｂｚ　　　　　　　　　
　　　　７．４−８．１ｍ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１２６．８−１３８．１　　ＣＯ（ＯＡ
ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６９　　
ＣＯ（ＯＡｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１７０．２　　ＣＯ（ＯＢｚ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１６６．４　　ＣＯ（ＮＢｚ）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１７０．２　　Ｃ−１″
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１７１．９　　Ｃ
−２″　　　　　　　　２．７５（ｔ，７）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２９　　Ｃ−３″　　
　　　　　　２．５４（ｔ，７）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２９．８　　Ｃ−４″　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１７１．９　　Ｃ−１″′　
　　　　　３．２５ｍ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３７．９　　Ｃ−２″′　
　　　　　１．９８ｍ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２８．３　　Ｃ−３″′　
　　　　　２．８５（ｔ，７）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　＊＊──────────────
─────────　　＊　ＣＨＣｌ３シグナル下　　
　　＊＊　ＭｅＯＨ　シグナル下──────────
─────────────────────────
ナトリウムがＨあるいは他のアルカリ又はアルカリ土類
金属及びアンモニウム基のような任意の他の塩形成部分
で置換され得ることは想像される。

【００５２】〔実施例４〕アルゴンガス雰囲気下で乾燥
ＴＨＦ２ｍｌ中に２６ｍｇの２′−スクシニルタキソー
ル及び２０μｌのトリエチルアミンを包む溶液を調製し
、溶液を１℃に冷却した。この溶液へクロロ蟻酸イソブ
チルの１０μｌ部分を添加し、反応混合物を約１５分で
室温へ加温した。加温工程後、５μｌのエチレングリコ
ールを添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、１
：１ジクロロメタン／酢酸エチルによるＴＬＣで反応の
進行を監視した。沈澱を濾過しかつ溶媒を蒸発させるこ
とによって反応を停止させた。粗製生成物を分取ＴＬＣ
（１：３ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製し
、２５ｍｇ（８３．３％）の収量の２′−｛〔４−（（
２−ヒドロキシエチル）オキシ）−１，４−ジオキソブ
チル〕オキシタキソール：

【００５３】

【化１５】

【００５４】を得る。表７にキャラクタリゼーションデ
ータを示しかつ下記表８にＮＭＲ化学シフトデータを示
す。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　表　　７──────────────────
─────────────────２′−｛〔４−（
（２−ヒドロキシエチル）オキシ）−１，４−ジオキソ
ブチル〕オキシ｝タキソールのキャラクタリゼーション
データ──────────────────────
─────────────　ｍ．ｐ．　　　　　　　
　　　　　　　　　１６４−１６５℃〔α〕２０Ｄ　　
　　　　　　　　　　−３２．５゜（０．００２，　Ｍ
ｅＯＨ）　　ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　　　　　　　　
　３５００，　２９５０，　１７６０，　１７４０，　
１６６０，　１３９０，　１２６０，　１１６０，　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０８０
，　１０４０　ｃｍ−１　　　ＵＶ　λＭｅＯＨ　ｍａ
ｘ：　　　　　　２７９　ｎｍ（ε６０９）、　２７２
　ｎｍ（ε８３１）、　２２８　ｎｍ（ε１４４０４）
　ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　　　　　　　　　　１０２０
　（ＭＮａ＋　）　、　９９８　（ＭＨ＋　）　───
─────────────────────────
───────

【００５５】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　８────────────────
───────────────────２′−｛〔４
−（（２−ヒドロキシエチル）オキシ）−１，４−ジオ
キソブチル〕オキシ｝タキソールのＮＭＲデータ　　位置　　　　　　　　　１Ｈ　シフト（ＴＭＳから
のｐｐｍ）　　　　　　１３Ｃ　シフト（ＴＭＳからの
ｐｐｍ）　　　　　　　　　　　　　　　　カップリン
グ（ヘルツ）───────────────────
────────────────　　Ｃ−１　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　７９．１　　Ｃ−
２　　　　　　　　　　５．７（ｄ，７）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７５．８　　Ｃ−３
　　　　　　　　　　３．８（ｄ，７）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４５．８　　Ｃ−４　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８１　　Ｃ
−５　　　　　　　　　　４．９５（ｄ，９）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　８４．３　　Ｃ−６
　　　　　　　　　　２．５６　　ｍ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５．６　　Ｃ
−７　　　　　　　　　　４．４３　　ｍ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５．８　
　Ｃ−８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５８．２　　Ｃ−９　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２０４　　Ｃ−１０　　　　　　　　　　６．２
９　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７２．１　　Ｃ−１１　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１３２　　Ｃ−１２　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１４２．３　　Ｃ−１３　　
　　　　　　　　６．２３（ｔ，８）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７５．８　　Ｃ−１４　　　
　　　　　　　２．４２　　ｍ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３５．６　　Ｃ−１５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３．２
　　Ｃ−１６　　　　　　　　　　１．２３　　ｓ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
６．８　　Ｃ−１７　　　　　　　　　　１．１５　　
ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０．５　　Ｃ−１８　　　　　　　　　　１．９
４　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１４．３　　Ｃ−１９　　　　　　　　　　
１．７０　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　９．８　　Ｃ−２０　　　　　　
　　　　４．１９（ｄ，８）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７２．１　　Ｃ−１′　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１７２．２　　Ｃ−２′　　　　
　　　　５．４８（ｄ，３）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７４．３　　Ｃ−３′　　　　　　　
　５．９７（ｄｄ，３，９）　　　　　　　　　　　　
　　５２．９　　Ｎ−Ｈ　　　　　　　　　　７．１４
（ｄ，９）　　ＣＨ３（ＯＡｃ）　　　　　　　　２．
２５　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２２．１　　ＣＨ３（ＯＡｃ）　　　　　
　　　２．４５　　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２２．８　　Ｂｚ　　　　　　
　　　　　　　７．４−８．１ｍ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１２６．８−１３８．１　　ＣＯ
（ＯＡｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６
８　　ＣＯ（ＯＡｃ）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１６９．９　　ＣＯ（ＯＢｚ）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１６７　　ＣＯ（ＮＢｚ）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１６７．３　　Ｃ−１
″　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７１　　Ｃ−
２″　　　　　　　　２．６５　　ｍ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９　　Ｃ−３
″　　　　　　　　２．７８　　ｍ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２９　　Ｃ−４″
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１７１　　Ｃ−１
″′　　　　　　３．７（ｔ，７）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６６．２　　Ｃ−２″′　
　　　　　４．１　　ｍ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　６１─────────
─────────────────────────
─

【００５６】〔実施例５〕１０ｍｌのフラスコへ、タ
キソール２０ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド４
０ｍｇ、及びＮ−カルボベンジル−γ−アミノ酪酸２０
ｍｇを加えた。これらの反応成分を４ｍｌの乾燥アセト
ニトリル（乾燥アセトニトリルは、アセトニトリルを活
性アルミナを通すことによって得られた）に溶解した。反応混合物を室温で３０時間撹拌した後、溶液を濾過し
て沈澱したジシクロヘキシル尿素を除去した。次に溶媒
を減圧下で除去し、４５：５５ヘキサン／酢酸エチルに
よる分取ＴＬＣによって粗製生成物を分離した。この結
果、１９．１ｍｇ（７５．９％）の純２′−Ｎ−ＣＢＺ
−γ−アミノブチリルタキソールを得た。

【００５７】２′−Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノブチリルタ
キソール６ｍｇを１．５ｍｌのメタノールへ添加するこ
とによって２′−γ−アミノブチリルタキソール蟻酸塩
を合成した。ＣＢＺ−タキソール誘導体の溶解後、１ｍ
ｌの蟻酸を加えて４０％蟻酸／メタノール溶液をつくっ
た。この溶液へ５％Ｐｄ／Ｃ　　５ｍｇを添加し、かつ
室温で２６時間撹拌することによって反応を行った。Ｐ
ｄ／Ｃを濾別しかつ濾液を減圧下で乾燥することによっ
て反応を停止させた。この結果、２′−γ−アミノブチ
リルタキソール蟻酸塩：

【００５８】

【化１６】

【００５９】を得た。数時間後、プロトンＮＭＲ及び２
：１：０．０２ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノー
ルによるＴＬＣは、２′−γ−アミノブチリルタキソー
ル蟻酸塩が分解してタキソールへ戻ったことを示した。〔実施例６〕タキソール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、４−ジメチルアミノピリジン及びクロトン酸を反
応させ、２′−クロトニルタキソールを得た。そのＮＭ
Ｒスペクトルを図２に示す。

【００６０】〔実施例７〕タキソール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン及び桂
皮酸を反応させ、２′−シンナモイルタキソールを得た
。そのＮＭＲスペクトルを図３に示す。〔試験例１〕タキソール１．６ｍｇを６０ｍｌの分液漏
斗中の１−オクタノールで飽和された蒸留水１０ｍｌ中
に溶解し、次に蒸留水で飽和された１−オクタノール１
０ｍｌを添加することによってタキソールの水溶解度を
測定した。漏斗を振盪し、有機相と無機相とが分離する
まで約３０分間放置した。水層及び（又は）オクタノー
ル層について、オクタノール層は測定前に５倍希釈して
、２２８ｎｍに於けるＵＶ吸収測定を行った。

【００６１】上記と同じ方法に従い、０．８ｍｇの２′
−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキ
ソールナトリウム塩、０．８ｍｇの２′−｛〔４−（（
２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル
〕オキシ｝タキソールナトリウム塩及び０．７ｍｇの２
′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，
４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩
のタキソールに対する水溶解度を測定した。その結果を
下記表９に示す。

【００６２】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　９────────────────
───────────────────　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　タキソールに対する誘導
体の水溶解度　　　　化合物　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　相対溶解度───────
─────────────────────────
───　　タキソール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１　　２′−〔（３−ス
ルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　タキソールナトリウム塩
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２１０　　２′−｛〔４−（（２−
スルホエチル）アミノ）−１，４−　　　　　　ジオキ
シブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩　　　　　
　　　　　１９１　　２′−｛〔４−（（３−スルホプ
ロピル）アミノ）−１，４−　　　　　　ジオキシブチ
ル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩　　　　　　　　
　　１１８────────────────────
───────────────

【００６３】表９は、
２′−アクリロイルタキソール誘導体が最高の水溶解度
を有し、タキソールより２１０倍水溶性であることを示
す。タウリン２′−スクシニルタキソール誘導体は２′
−スクシニルタキソールの３−アミノ−１−スルホプロ
ピオン酸誘導体よりずっと大きい水溶解度を有するが、
両化合物共にタキソールより１００倍以上大きい溶解度
を有することに任意されたい。２′−スクシニルタキソールの３−アミノ−１−スルホ
プロピオン酸誘導体の減少した溶解度は恐らく増加した
アルキル鎖長によるものである。

【００６４】〔試験例２〕実施例１〜３で製造した２′
−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキ
ソールナトリウム塩（化合物Ａ）、２′−｛〔４−（（
２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル
〕オキシ｝タキソールナトリウム塩（化合物Ｂ）及び２
′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，
４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩
（化合物Ｃ）のｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞毒性及びｉｎ　ｖ
ｉｖｏ　Ｐ３８８活性を調べた。結果を表１０及び表１
１に示す。

【００６５】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　１０───────────────
────────────────────　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞
毒性　　（ＩＣ５０：μｇ／ｍＬ）　　　化合物　　　
　　　　Ａ５４９　　　　　　Ａ５４９／ＶＰ　　　　
　Ｂ１６−ＰＲＩＭ　　　　　ＨＣＴ−１１６　　　　
　ＨＣＴ／ＶＰ３５────────────────
───────────────────　　タキソー
ル　　　４．７９　　　　　　　＜０．０２　　　　　
　　＜０．０２　　　　　　　　＜０．０２　　　　　
　　　＜０．０２　　　Ａ　　　　　　　　　　　０．
０９　　　　　　　＜０．０２　　　　　　　＜０．０
２　　　　　　　　＜０．０２　　　　　　　　　０．
０３　　　Ｂ　　　　　　　　　　　０．１９　　　　
　　　　０．１１　　　　　　　＜０．０２　　　　　
　　　＜０．０２　　　　　　　　　０．０４　　　Ｃ
　　　　　　　　　　　０．４０　　　　　　　　０．
１９　　　　　　　　０．０２　　　　　　　　＜０．
０２　　　　　　　　　０．０５　─────────
─────────────────────────
──

【００６６】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　１１───────────────
────────────────────　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｉｎ　ｖ
ｉｖｏ　Ｐ３８８活性　　　　化合物　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｔ／Ｃ　（投与量、ｍｇ／Ｋｇ
）────────────────────────
───────────　　タキソール　　　１５５（
１６）　　　　　１３２（８）　　　　　　１５０（４
）　　　Ａ　　　　　　　　　　　１３２（６４）　　
　　　１３６（３２）　　　　　１２７（１６）　　　
　　１１４（８）　　　　　　１０９（４）　　　Ｂ　
　　　　　　　　　　１２７（４８）　　　　　１２３
（２４）　　　　　１１８（１２）　　　　　１１４（
６）　　　　　　１０９（３）　　　Ｃ　　　　　　　
　　　　１３６（４）　　　　　　１３６（２）　　　
　　　１２７（１０）　　　　　１２３（５）　　　　
　　１０９（２．５）　──────────────
──────────────────────　　Ｉ
Ｐインジェクション、スケジュールＱ０１Ｄ　ｘ　５；
１

【００６７】

【発明の効果】かくして、本発明は誘導体にされていな
いタキソールに比べて増加した水溶解度を有しかつ増加
した水溶解度を有するタキソールのある種の従来の誘導
体より長時間安定である新規タキソール誘導体を開示す
る。これらの化合物は本質的に純粋な化合物の高収率を
もたらす新規の方法で製造される。キャラクタリゼーシ
ョンデータ及びＮＭＲ研究は本発明のタキソール誘導体
の構造及び性質を確認する。高い水溶解度と改良された
安定性に加えて、これらの化合物はその生物活性及び抗
腫瘍、抗白血病及び抗癌プロドラッグとしての有用性を
保持している。

【００６８】本発明の水溶性タキソール誘導体の意図さ
れる等価物には、それらに限定されるものではないが、
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲ、−Ａｒ　、又は＝Ｏに
よる他の非妨害部分の置換のような非妨害基（例えば、
本発明のタキソール誘導体の望ましい性質をひどく変化
させない置換基）で置換された１個以上の側鎖又は環置
換基を有するタキソールの２′−アクリロイル及び２′
−Ｏ−アシル酸誘導体が含まれる。

【００６９】以上の教示から、本発明の多くの変更や変
化が可能であることは明らかである。従って、本発明は
特に説明した以外に実施可能であることは言うまでもな
いことである。

【図面の簡単な説明】

【図１】タキソール構造及び対応するタキソール構造に
従って標識されたピークを有するその核磁気共鳴スペク
トルを示す。

【図２】２′−クロトニルタキソールの核磁気共鳴スペ
クトルを示す。

【図３】２′−シンナモイルタキソールの核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　下記一般構造式【化１】（上記構造式中、Ｘ及びＹはＨ、アルカリ及びアリール
からなる群から選ばれ、同一でも異なっていてもよい）
を有するタキソール（ｔａｘｏｌ）の誘導体。
【請求項２】　　Ｘ及びＹがＨである請求項１記載の化
合物。
【請求項３】　　下記一般構造式【化２】（上記構造式中、Ｘ及びＹはＨ、アルキル及びアリール
からなる群から選ばれ、同一でも異なっていてもよく、
かつ、ＭはＨ、アルカリ金属及びアンモニウム基からな
る群から選ばれる）を有するタキソールの水溶性誘導体
。
【請求項４】　　Ｘ及びＹがＨであり、かつＭがＮａで
ある請求項３記載の化合物。
【請求項５】　　下記一般構造式【化３】〔上記構造式中、Ｒは −（ＣＨｙ　）　ｎ　−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｚ　−
ＳＯ２Ｏ−Ｍ　、及び−（ＣＨｙ　）　ｎ　−ＣＯ−Ｏ
−（ＣＨ２）　ｚ　−ＯＨ（ここで、ＭはＨ、アルカリ
金属、及びアンモニウム基からなる群から選ばれ、ｎは
１〜３であり、ｙは１〜２であり、但しｎが１であると
きにはｙは１でないことを条件とし、かつｚは２〜３で
ある）からなる群から選ばれる〕を有するタキソールの
水溶性誘導体。
【請求項６】　　ｙが２であり、ｎが２であり、かつｚ
が２である請求項５記載の化合物。
【請求項７】　　ｙが２であり、ｎが２であり、かつｚ
が３である請求項５記載の化合物。
【請求項８】　　Ｍが第四アンモニウムである請求項５
記載の化合物。
【請求項９】　　タキソールをアクリル酸系列の酸でエ
ステル化する工程（ａ）を含む２′−アクリロイルタキ
ソールの製造法。
【請求項１０】　　工程（ａ）で生成された２′−アク
リロイルタキソールのβビニル部分に於て求核物質と　
Ｍｉｃｈａｅｌ反応を行ってタキソールの水溶性誘導体
を生成する工程（ｂ）をも含み、かつ該求核物質が亜硫
酸水素塩イオン及び亜硫酸塩イオンからなる群から選ば
れ、かつ該水溶性誘導体が下記の一般構造式【化４】〔上記構造式中、Ｒは　−ＣＨＸ−ＣＨＹ−ＳＯ２Ｏ−Ｍ（ここで、Ｘ及
びＹはＨ、アルカリ及びアリールからなる群から選ばれ
、同一でも異なっていてもよく、かつＭはＨ、アルカリ
金属及びアンモニウム基からなる群から選ばれる）であ
る〕を有する請求項９記載の製造法。
【請求項１１】　　該エステル化工程（ａ）をカップリ
ング剤としてのクロロ蟻酸イソブチルの存在下で行う請
求項１０記載の製造法。
【請求項１２】　　工程（ａ）が（ａ１）トリエチルア
ミンと該アクリル酸とをアルゴン雰囲気下でテトラヒド
ロフランに溶解して第１溶液を生成する工程、（ａ２）
第１溶液を約０℃へ冷却する工程、（ａ３）該クロロ蟻
酸イソブチルを該第１溶液と混合して第２溶液を生成し
、かつ該第２溶液をほぼ室温へ加温する工程、（ａ４）
該第２溶液へタキソールを添加して該２′−アクリロイ
ルタキソール誘導体を生成する工程（ａ５）該２′−ア
クリロイルタキソール誘導体を沈澱させかつ乾燥する工
程を含み、かつ工程（ｂ）が（ｂ１）工程（ａ）の該２
′−アクリロイルタキソール誘導体をイソプロパノール
に溶解して第３溶液を生成する工程、（ｂ２）メタ亜硫
酸水素ナトリウムを蒸留水に溶解して第４溶液を生成す
る工程、及び（ｂ３）該第３溶液と該第４溶液とを混合
して該水溶性タキソール誘導体を生成する工程を含む請
求項１１記載の製造法。
【請求項１３】　　２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導
体を有機溶媒可溶性アミノスルホン酸塩と反応させて下
記の一般構造式【化５】〔上記一般構造式中、Ｒは　−（ＣＨ　ｙ　）　ｎ　−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２
）　ｚ　−ＳＯ２Ｏ−Ｍ（ここでＭはアンモニウム基で
あり、ｎは１〜３であり、ｙは１〜２であり、但しｎが
１であるときにはｙは２であることを条件とし、かつｚ
は２〜３である）である〕を有する２′−Ｏ−アシルタ
キソール誘導体を生成する工程（ａ）を含む水溶性タキ
ソール誘導体の製造法。
【請求項１４】　　該２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘
導体が下記の一般構造式【化６】〔上記一般構造式中、Ｒは　−（ＣＨ　ｙ　）　ｎ　−ＣＯ−ＯＨ（ここで、
ｙは１〜２であり、かつｎは１〜３であり、但しｎが１
であるときにはｙは２であることを条件とする）である
〕を有し、かつ工程（ａ）が（ａ１）下記の一般構造式ＮＨ２−（ＣＨ２）　ｚ　−ＳＯ３Ｈ　を有する化合物
をアンモニウム化合物の水溶液と混合して下記の一般構
造式ＮＨ２−（ＣＨ２）　ｚ　−ＳＯ３−Ｍ（上記一般構造
式中、ｚは２〜３であり、かつＭはアンモニウム化合物
である）を有する塩を生成する工程、及び（ａ２）該２
′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体を工程（ａ１）の該
塩と反応させる工程を含む請求項１３記載の製造法。
【請求項１５】　　該アンモニウム基をＨ及びアルカリ
金属からなる群から選ばれる部分に変える工程（ｂ）を
も含む請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】　　タキソールを下記の一般構造式ＨＯ
ＯＣ−（ＣＨｙ　）　ｎ　−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）　
ｚ　−ＳＯ２Ｏ−Ｍ（ここで、Ｍはアンモニウム基であ
り、ｎは１〜３であり、ｙは１〜２であり、但しｎが１
であるときにはｙは２であることを条件とし、かつｚは
２〜３である）を有する化合物と反応させる工程（ａ）
を含み、かつ該反応が下記の一般構造式【化７】〔上記一般構造式中、Ｒは　−（ＣＨ　ｙ　）　ｎ　−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２
）ｚ　−ＳＯ２Ｏ−Ｍ　（ここでＭはアンモニウム基で
あり、ｎは１〜３であり、ｙは１〜２であり、但しｎが
１であるときにはｙは２であることを条件とし、ｚは２
〜３である）である〕を有するタキソール誘導体の生成
をもたらす水溶性タキソール誘導体の製造法。
【請求項１７】　　該アンモニウム基をＨ及びアルカリ
金属からなる群から選ばれる部分に変える工程（ｂ）を
も含む請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】　　２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導
体をアルキレングリコールと反応させて、下記の一般構
造式【化８】〔上記一般構造式中、Ｒは　−（ＣＨ　ｙ　）　ｎ　−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）
　ｚ　−ＯＨ　（ここでｎは１〜３であり、ｙは１〜２
であり、但しｎが１であるときにはｙは２であることを
条件とし、かつｚは２〜３である）である〕を有する２
′−Ｏ−アシルタキソール誘導体を生成する工程を含む
水溶性タキソール誘導体の製造法。
【請求項１９】　　該アルキレングリコールがエチレン
グリコールである請求項１８記載の製造法。