PL166218B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL

Info

Publication number
PL166218B1
PL166218B1 PL91295891A PL29589191A PL166218B1 PL 166218 B1 PL166218 B1 PL 166218B1 PL 91295891 A PL91295891 A PL 91295891A PL 29589191 A PL29589191 A PL 29589191A PL 166218 B1 PL166218 B1 PL 166218B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
taxol
amino
oxy
formula
synthesized
Prior art date
Application number
PL91295891A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295891A1 (en
Inventor
David G I Kingston
Zhi-Yang Zhao
Original Assignee
Virginia Tech Intell Prop
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virginia Tech Intell Prop filed Critical Virginia Tech Intell Prop
Publication of PL295891A1 publication Critical patent/PL295891A1/xx
Publication of PL166218B1 publication Critical patent/PL166218B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych taksolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza acetyl, a R oznacza grupe o wzorze -(CHy )n-CO-NH-(CH2)z-SO2O-M, w którym M oznacza atom wodoru, atom metalu alkali- cznego lub grupe amoniowa, n oznacza 1-3, y oznacza 1-2, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas y oznacza 2, a z oznacza 2-3, zna- mienny tym, ze taksol poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze HOOC-(CHy )n - CO-NH-(CH2)z-SO2-M, w którym n, y i z maja wyzej podane znaczenie, a M oznacza grupe amoniowa, po czym w powstalym zwiazku ewentualnie przeprowadza sie grupe amoniowa w atom wodoru lub metalu alkalicznego. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu rozpuszczalnych w wodzie, wykazujących działanie przeciwnowotworowe. W szczególności sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne taksolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza acetyl, a R oznacza grupę o wzorze -(CHy)n-CO-NH-(CH2)z-SO2O-M, w którym M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub grupę amoniową, n oznacza 1-3, y oznacza 1-2, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas y oznacza 2, a z oznacza 2-3.
Taksol jest występującym w przyrodzie dwuterpenoidem, będącym potencjalnie doskonałym lekiem przeciwrakowym. Taksol wykazałjuż działanie w przypadku kilku rodzajów nowotworów. Po razy pierwszy związek ten wyizolowali i zbadali jego budowę Wani i współpracownicy, J. Am. Chem. Soc., 1971, 93,2325. Taksol wykryto w korze cisu Taxus brevifolia, a także T. baccata i T. cuspidata.
Biologiczne działanie taksolu łączy się z jego wpływem na podział komórek. Taksol sprzyja powstawaniu mikrotubul tworzących wrzeciono mitotyczne podczas podziału komórki. Taksol zapobiega jednak depolimeryzacji tubuliny tworzącej mikrotubule wrzeciona mitotycznego, niezbędne dla nastąpienia podziału komórki, tak więc powoduje on zatrzymanie tego podziału. Mechanizm działania taksolu jest unikalny, gdyż polega on na tworzeniu polimerów tubulinowych, podczas gdy inne leki przeciwrakowe, takie jak winblastyna i kolchicyna, zapobiegają powstawaniu mikrotubul.
Ze względu na ograniczoną dostępność taksolu, którego nie udało się do tej pory zsyntetyzować, nie stanowił on przedmiotu powszechnych badań. Wstępne próby wykazały, że taksol może mieć pewien marginalny wpływ w leczeniu ostrej białaczki i czerniaka, a ponadto odnotowano jego działanie w przypadku innych nowotworów. Badania McGuire'a i współpracowników, Ann. Int. Med., 1989,111,273-279, wykazały aktywność taksolu w przypadku lekoopornego raka jajników. Ze względu jednak na niską rozpuszczalność taksolu w wodzie trzeba go było podawać w postaci wlewów rozcieńczonych wodnymi roztworami dekstrozy.
Należy wziąć pod uwagę fakt, iż w pierwszej fazie badań klinicznych sam taksol nie dawał nadmiernych efektów toksycznych, natomiast ostre reakcje uczuleniowe wystąpiły pod wpływem emulgatorów podawanych wraz z taksolem w związku z jego słabą rozpuszczalnością w wodzie. W co najmniej jednym przypadku nastąpiła śmierć pacjenta spowodowana działaniem tych emulgatorów. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na rozpuszczalne w wodzie pochodne taksolu, które zachowałyby działanie przeciwnowotworowe i przeciwrakowe związku macierzystego.
166 218
Taksol jest związkiem o budowie przedstawionej wzorem 2 i widmie NMR przedstawionym na figurze. Sygnały taksolu są wyraźnie rozdzielone i mieszczą się w zakresie 1,0-8,2 ppm. Dla uproszczenia widmo podzielono na trzy regiony: pierwszy pomiędzy 1,0 - 2,5 ppm, utworzony przez mocne sygnały od trzech protonów grup metylowej i octanowej oraz złożone multiplety pochodzące od niektórych grup metylenowych, drugi pomiędzy 2,5 i 7,0 ppm, zawierający sygnały pochodzące od większości protonów w szkielecie i łańcuchu bocznym taksolu, oraz trzeci pomiędzy 7,0 i 8,2 ppm, zawierający sygnały pochodzące od protonów aromatycznych ugrupowań benzoesanu C-2, fenylu C-3' i benzamidu C-3'. Piki w widmie NMR w figurze oznaczono zgodnie z numeracją atomów węgla w cząsteczce taksolu, do których są przyłączone protony dające sygnały.
Magri i Kingston, Journal of Natural Products, vol. 51, nr 2, str. 298-306, marzec - kwiecień 1988, donieśli o biologicznej aktywności taksoli podstawionych w pozycjach C-2' i C-7 w celu nadania im lepszej rozpuszczalności w wodzie. Zsyntetyzowano 2'-(t-butylodwumetylosililo)taksol i stwierdzono, że jest on zasadniczo nieaktywny, co uznano za wskazówkę, iż dla biologicznej aktywności taksolu konieczna jest wolna grupa hydroksylowa w pozycji 2' taksolu. Podstawniki acylowe w pozycji 2',2'-acetylotaksolu i 2',7'-dwuacetylotaksolu ulegały z łatwością hydrolizie in vivo i oba te związki wykazały aktywność w próbie biologicznej na hodowli komórek. Nietrwałość podstawników acylowych w pozycji 2' sugerowała, iż 2'-acetylotaksole mogą służyć jako proleki taksolu, to znaczy związki wykazujące działanie biologiczne dopiero po biotransformacji.
Magri i Kingston wytworzyli dwie pochodne taksolu o zwiększonej rozpuszczalności w wodzie, to jest 2'-(0-alanylo)taksol o wzorze 3 i 2'-sykcynylotaksol o wzorze 4. Stwierdzono, że 2'-(e-alanylo)taksol jest aktywny in vivo i in vitro, lecz nietrwały. 2'-Sukcynylotaksol, wytworzony działaniem bezwodnika bursztynowego na taksol, miał znacznie obniżoną wartość wskaźnika P-388 in vivo w porównaniu z taksolu. Tak więc wysiłki badaczy skoncentrowały się na poszukiwaniu innych pochodnych taksolu, które nie wykazywałyby nietrwałości lub braku aktywności in vivo i in vitro.
Deutsch i współpracownicy, J. Med. Chem., 1989, 32, 788-792, podali że sole 2'-sukcynylotaksolu i 2'-glutarylotaksolu mają lepsze właściwości przeciwnowotworowe w porównaniu z wolnymi kwasami. Ponieważ badacze ci uważali, iż sole z różnymi przeciwjonami często mają znacznie różniące się właściwości, zsyntetyzowali oni i przebadali wiele różnych soli 2'-podstawionego taksolu. Sole· z trójmetyloaminą i N-metyloglukaminą były znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie i były aktywniejsze od soli sodowych. Stwierdzono także, że pewna grupa soli 2'-glutarylotaksolu jest aktywniejsza od analogów 2'-sukcynylotaksolowych. W szczególności sól powstała przez sprzęganie 2'-glutarylotaksolu z 3-dwumetyloamino-1-propyloaminą z użyciem N,N'-karbonylodwuimidazolu (CDI) wykazała dobrą rozpuszczalność i bioaktywność.
Oprócz zwiększenia rozpuszczalności i aktywności taksolu, pożądane jest także wytworzenie pochodnych taksolu o zwiększonej trwałości dla wydłużenia okresu ich przechowywania. Uważa się, iż sole· estrów · taksolu są bardzo podatne na hydrolizę zasadową, a grupy nadające rozpuszczalność w wodzie, takie jak ugrupowania soli karboksylowych lub soli amin, są raczej zasadowe. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na syntetyczne obojętne, rozpuszczalne w wodzie pochodne taksolu o aktywności równej aktywności taksolu lub wyższej od niej. Sole typu sulfonianów organicznych są raczej obojętne lub słabo zasadowe, a zatem takie sole taksolu powinny mieć podwyższoną trwałość. Ponadto, ze względu na trudności związane z syntezą karboksylanowych i aminowych soli estrów taksolu jest pożądane znalezienie tańszych, rozpuszczalnych w wodzie pochodnych taksolu oraz opracowanie sposobów ich wytwarzania. Zapotrzebowanie to spełnia sposób według wynalazku.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że taksol poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze HOOC-(CHy)n-CO—NH-(CH2)z-SO2-M, w którym n, y i z mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza grupę amoniową, po czym w powstałym związku ewentualnie przeprowadza się grupę amoniową w atom wodoru lub metalu alkalicznego.
Związki o wzorze 1 mają wysoką rozpuszczalność w wodzie i wykazują działanie przeciwbiałaczkowe, przeciwnowotworowe i/lub przeciwrakowe.
166 218
Równoważne związkom wytworzonym sposobem według wynalazku są rozpuszczalne w wodzie pochodne taksolu będące pochodnymi 2'-akryloilotaksolu i 2'-0-acetylotaksolu zawierającymi jeden lub większą liczbę łańcuchów bocznych lub podstawników w pierścieniu. Podstawnikami mogą być grupy nie wywołujące znaczącej zmiany właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, np. -H, -OH, -OR, -NR, -Ar lub = O.
Stosowany w sposobie według wynalazku taksol pochodził z National Cancer Institute, St. Zjedn. Ameryki. Widma1H NMR i13C-NMR wykonano przy użyciu spektrometru Brucker 270SY 270 MHZ, a widma 2D-NMR przy użyciu spektrometru Brucker WP200 200 MHZ. Przesunięcia chemiczne wyrażono w częściach na milion (ppm) względem TMS (czterometylosilanu) w przypadku widm 1H-NMR, zaś wzorcem w przypadku widm nC-NMR było przesunięcie dla chloroformu przy 77,0 ppm lub dla TMS przy 0 ppm. Widma wykonywano dla próbek w CDCI3 lub CD3OD, w temperaturze pokojowej. Widma masowe wykonywano przy użyciu masowego spektrometru gazowego Finnegan-MAT 112 i spektrometru masowego VG 7070 HF wyposażonego w system przetwarzania danych, źródło FAB i źródło EI/CI. Widma NMR i widma masowe są wielce użyteczne w badaniu taksolu i jego pochodnych, a widma IR i UV dostarczają dodatkowych informacji potwierdzających budowę tych związków. W badaniach stosowano także spektrofotometry Perkin-Elmer 710 B (IR) i Perkin-Elmer 330 (UV) oraz polarymetr Perkin-Elmer. Badania metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) prowadzono w urządzeniu złożonym z pompy Waters M6000, zaworu inżektorowego Rheodyne, kolumny Waters Radial-Pak RLM-100 RP-8 i detektora Waters 440 UV.
Rozpuszczalność związków o wzorze 1 w wodzie wyznaczono określając współczynnik podziału między oktanol-1 i wodę. Do pomiarów stosowano oktanol nasycony wodą destylowaną i wodę destylowaną nasyconą oktanolem. Pomiary wykazały, że sól sodowa 2'-({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu jest studziewięćdziesięciojednokrotnie bardziej rozpuszczalna w wodzie niż taksol, a sól sodowa 2'-({<4[[3-sulfopropylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu jest utuouiemnautokrotnie bardziej rozpuszczalna w wodzie niż taksol.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. W kolbie o pojemności 25ml wyposażonej w mieszadło umieszczono 206mg taksolu, 2,9 mg 4sdwumetyloaminopirydyny (DMAP) i 49 mg bezwodnika bursztynowego. Dodano 2,0 ml bezwodnej pirydyny i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Dodano kilka mililitrów wody i wytrącił się biały osad tworzący nieprzejrzystą zawiesinę. Następnie dodano kilka mililitrów dwuchlorometanu dla wyekstrahowania produktów, a po dodaniu 1 ml stężonego HCl biała zawiesina zniknęła. Warstwę dwuchlorometanową wysuszono siarczanem sodowym, który odsączono, a przesącz odparowano. TLC (CHaCb/MeOH, 7:1) wykazała, że pozostały tylko ślady pirydyny. Usunięto je przez kilkakrotne dodawanie heptanu i odparowywane. Otrzymano 218 mg (96,6%) sukcynylotaksolu, którego widmo NMR odpowiadało widmu podanemu w literaturze. Budowę potwierdzono także stosując homojądrową spektroskopię korelacyjną (2D-NMR HOMO COSY).
W kolbie rozpuszczono 250 mg tauryny w minimalnej ilości wody i do roztworu dodano 1 ml wodnego roztworu wodorotlenku czterobutyloamoniowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem odparowano do sucha. Suchy produkt rozpuszczono w bezwodnym THF (około 15 ml), przesączono i przesącz odparowano do sucha. Suchy produkt rozpuszczono ponownie w 2 ml bezwodnego THF.
Wytwarzanie soli czterobutyloamoniowej 2,-3{4--[2-sulfoetylojamino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu.
Roztwór 2'ssukcynylotakuolu otrzymany przez rozpuszczenie 122 mg 2-sukcynylotakso!u w około 4 ml THF i 50 //i trójetyloaminy, ochłodzono do około 0°C. Po dodaniu 50 μΐ chloromrówczanu izobutylu mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 15 minut i dodano 0,5 ml soli czterobutyloamoniowej tauryny w postaci roztworu THF (równoważnik 91 mg soli czterobutyloamoniowej tauryny). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, monitorując przebieg reakcji metodą TLC z użyciem EtOAc/MeOH (2:1). Miesza166 218 ninę reakcyjną przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (złoże 300 X 15 mm) z użyciem dwuchlorometanu/metanolu(7:1). Otrzymano 168 mg(100%soliczterobutyloamoniowej 2'-({4{(2--tdfc»tyloPiumino]-1,4-dwuketobutylo }oksy)taksolu.
Sól czterobutyloamoniową przeprowadzono w sól sodową umieszczając 160 mg soli czterobutyloamoniowej w zlewce z żywicą jonowymienną Dowex 50 w postaci Na+ (około 3 ml żywicy w 3 ml odjonizowanej wody). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a potem przepuszczono ją przez małą kolumnę zawierającą 2 ml żywicy w postaci Na+, stosując odjonizowaną wodę jako rozpuszczalnik. Roztwór poddano destylacji azeotropowej z acetonitrylem i otrzymano 122mg (91,7%) soli sodowej 2'-({4-[(2--ulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu o wzorze 5. Temperatura topnienia: 17^^175°C; [a]2°D = -29,8° (0,0055, MeOH);IR (KBr) 3450, 3000, 1760, 1730, 1660, 1560,1400, 1260, 1190, 1500 cm'1; UV λ MeOH max: 279 nm (ε 649), 271 nm (ε 8920), 228 nm (ε 12824); MS (FAB): 1034 (MNa+), 1012 (MH+).
Widma NMR produktu przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Widmo NMR
Pozycja _
Przesunięcie 1H (ppm względem TMS) Przesunięcie 1®C (ppm względemTMS)
1 2 3
C-1 79
C-2 5,66 (d, 7) 76,6
C-3 3,8 (d, 7) 47,2
C-4 81,6
C-5 5,02 (d, 9)
C-6 2,52 m 36
C-1 4,35 m 77,3
C-8 58,8
C-9 204,8
C-10 6,43 s 72,8
C-11 132,6
C-12 75,9
C-13 6,05 (t, 8) 75,9
C-14 2,14 m 36,2
C-15 44,1
C-16 1,18 s 26,8
C-17 1,18 s 21
C-18 1,94 s 14,9
C-19 1,67 s 10,2
C-20 4,23 72
C-1' 173,4
C-2' 5,46 (d, 7) 75,8
C-3' 5,8 (dd, 7,7) 55
N-H 7,27 (t, 7)
CHe(OAc) 2,2 s 22,2
CH3(OAc) 2,4 s 23,3
Bz 7,4-8,1 m 126,8-138,i
CO(OAc) 170,2
CO(OAc) 170,2
CO(OBz) 167,2
CO(NBz) 171,2
C-1 173,1
C-2 2,72 m 30
C-3 2,52 m 30
C-4 173,1
C-1' 3,58 47
C-2' 2,96 m 51
N-H 3,58 (t, 7)
Sól czterobutyloamoniową tauryny można łatwo poddać reakcji z innymi 2'-0-acylotaksolami, takimi jak 2'-glutarylotaksol. 2'-Glutarylotaksol można łatwo wytworzyć zastępując bezwodnik bursztynowy bezwodnikiem glutarowym. Uważa się, iż inne związki z grupy kwasów
166 218 szczawiowych i inne bezwodniki mogą reagować z taksolem w sposób mniej więcej taki sam, jak związki ujawnione tu szczegółowo. W pewnych przypadkach 2'-glutarylotaksol może być korzystniejszy od innych 2'-0-acylotaksoli w postaci kwasu. Grupę tworzącą sól można zastąpić atomem wodoru, metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
Przykład II. Do roztworu 280 mg kwasu 3-amino-1-sulfopropionowego w wodzie destylowanej dodano 1 ml wodorotlenku czterobutyloamoniowego. Roztwór mieszano w 60°C przez 1 godzinę, a potem odparowano do sucha. Produkty rozpuszczono w około 15 ml THF i nadmiar kwasu 3-amino-1-sulfopropionowego odsączono. Przesącz odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 2 ml bezwodnego THF. Roztwór 130 mg 2'-sukcynylotaksolu i 50 μΊ trójetyloaminy w 4 ml bezwodnego THF ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 50μ1 chloromrówczanu izobutylu i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 15 minut. Po dodaniu 0,6 ml soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-amino-l-sulfopropionowego w THF, (odpowiednik 108 mg soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-amino-1-sulfopropionowego) mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, monitorując przebieg reakcji metodą TLC z użyciem octanu etylu/metanolu (4:1). Mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano, a produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (złoże 3(00X15 mm) z użyciem dwuchlorometanu/metanolu (10:1). Otrzymano 128 mg (71,2%) jednorodnej soli czterobutyloamoniowej taksolu. Sól czterobutyloamoniową przeprowadzono w sól sodową umieszczając 120mg soli czterobutyloamoniowej 2'-({‘;4-(3-sulfopropylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu w zlewce z żywicą jonowymienną Dowex 50 w postaci Na+ (około 3 ml żywicy w 3 ml odjonizowanej wody). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a potem przepuszczono ją przez małą kolumnę zawierającą 2 ml żywicy w postaci Na+, stosując odjonizowaną wodę jako rozpuszczalnik. Roztwór poddano destylacji azeotropowej z acetonitrylem i otrzymano 84mg (79,3%) soli sodowej 2'-({‘4[(3--uh'opropylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu o wzorze 6. Temperatura topnienia: 168-169°C; [a]20D = -29° (0,001, MeOH);IR (KBr) 3480, 3000, 1760, 1740, 1660, 1550, 1400, 1260, 1050 cm’1 UV λ MeOH max: 279 nm (ε 974), 271 nm (ε 1240), 228 nm (ε 12719); MS (FAB): 1119 (MNa+), 1097 (MH+).
Widma NMR produktu przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Pozycja Widmo NMR
Przesunięcie Ή (ppm względem TMS) Przesunięcie UC (ppm względemTMS)
1 2 3
C-1 *
C-2 5,63 (d, 7) 74,8
C-3 3,8 (d, 7) 46
C-4 80,8
C-5 4,99 (d, 9) 84,2
C-6 2,5 m 34,7
C-7 4,34 m 75,9
C-8 57,5
C-9 204,2
C-10 6,44 s 71,3
C-11 131,6
C-12 141,2
C-13 6,05 (t, 8) 75,2
C-14 2,14 m 35,7
C-15 42,8
C-16 1,16 s 25,6
C-17 1,16 s 19,4
C-18 1,93 s 13,6
C-19 1,67 s 8,9
C-20 4,21 s 70,8
166 218
1 2 3
C-1' 172
C-2' 5,44 (d, 7) 74,2
C-3' 5,79 (dd, 7,7) 53,6
N-H 7,25 (t, 7)
CHs(OAc) 2,2 s 20,9
CH3(OAc) 2,4 s 21,6
Bz 7,4-8,1 m 126,8-138,1
CO(OAc) 169
CO(OAc) 170,2
CO(OBz) 166,4
CO(NBz) 170,2
C-1 171,9
C-2 2,75 (t, 7) 29
C-3 2,54 (t, 7) 29,8
C-4 171,9
C-1' 3,25 m 37,9
C-2' 1,98 m 28,3
C-3' 2,85 (t, 7) **
* W stosunku do sygnału CHCI3 ** W stosunku do sygnału MeOH
Atom sodu można przeprowadzić w atom wodoru lub inną grupę tworzącą sól, taką jak atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych albo grupa amoniowa.
Przykład III. Rozpuszczalność taksolu w wodzie określono rozpuściwszy 1,6 mg taksolu w mg destylowanej wody nasyconej oktanolem-1 w 60 ml rozdzielaczu i dodawszy 10 ml oktanolu-1 nasyconego wodą destylowaną. Zawartość rozdzielacza wytrząśnięto i odstawiono na 30 minut do rozdzielenia się faz. Wykonano widmo UV przy 228 nm warstwy wodnej i organicznej, przy czym warstwę alkoholową rozcieńczono pięciokrotnie przed pomiarem. W ten sam sposób oceniono rozpuszczalność w wodzie, w porównaniu z rozpuszczalnością taksolu, 0,8 mg soli sodowej 2'-({4--(2-sulfoeeylo)amino]-l,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu i 0,7 mg soli sodowej 2'-({4-[(3-sulfopropyk))amino]-ł,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Związek Rozpuszczalność względna
Taksol 1
sól sodowa 2'-({4- ((2ssuffoetyfo)amino] -1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu 191
sól sodowa 2'-({4- ((3-sulfopropylo)amino] -1,4-jwjketobutylo}oksy)taksolu 118
166 218
AcO QH
OH AcO 20 ocoąH5
Wzór 2
NHCCH^SC^Na
Wzór 5
NH(CH2)3S03Na
Wzór 6
FIG.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza acetyl, a R oznacza grupę o wzorze -(CHy)n-CO-NH-(CH2)z-SO2O-M, w którym M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub grupę amoniową, n oznacza 1-3, y oznacza 1-2, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas y oznacza 2, a z oznacza 2-3, znamienny tym, że taksol poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze HOOC-(CHy)n-CO-NH-(CH2)z-SO2-M, w którym n, y i z mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza grupę amoniową, po czym w powstałym związku ewentualnie przeprowadza się grupę amoniową w atom wodoru lub metalu alkalicznego.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znaraieany tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Ac i R mają wyżej podane znaczenie, przy czym w grupie R y oznacza 2, n oznacza 2 i z oznacza 2, taksol poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOOC(CH 2)2CONH(CH 2)2SO2M, w którym M ma znaczenie, podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Ac i R mają wyżej podane znaczenie, przy czym w grupie R y oznacza 2, n oznacza 2, a z oznacza 3, taksol poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOOC(CH2)2CONH(CH 2)3SO 2M, w którym M ma znaczenie, podane w zastrz. 1.
    * * *
PL91295891A 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL PL166218B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/573,731 US5059699A (en) 1990-08-28 1990-08-28 Water soluble derivatives of taxol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295891A1 PL295891A1 (en) 1993-03-08
PL166218B1 true PL166218B1 (pl) 1995-04-28

Family

ID=24293168

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91295892A PL166242B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
PL91295891A PL166218B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
PL91295890A PL166224B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
PL91291546A PL166213B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91295892A PL166242B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91295890A PL166224B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
PL91291546A PL166213B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5059699A (pl)
EP (1) EP0473326A1 (pl)
JP (1) JPH0699410B2 (pl)
KR (1) KR0132157B1 (pl)
CN (1) CN1059337A (pl)
AU (2) AU645340B2 (pl)
CA (1) CA2049160C (pl)
CS (1) CS263291A3 (pl)
EG (1) EG19914A (pl)
FI (1) FI913651A7 (pl)
HU (1) HU210326B (pl)
IE (1) IE913015A1 (pl)
IL (1) IL99183A0 (pl)
MX (2) MX9100832A (pl)
MY (1) MY107794A (pl)
NO (1) NO913007L (pl)
NZ (1) NZ239377A (pl)
OA (1) OA10035A (pl)
PL (4) PL166242B1 (pl)
PT (1) PT98787A (pl)
RU (2) RU2059630C1 (pl)
TW (1) TW209214B (pl)
YU (1) YU144891A (pl)
ZA (1) ZA916450B (pl)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469868A (en) * 1982-05-24 1984-09-04 Warner-Lambert Company Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6011056A (en) * 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
WO1993014787A1 (en) * 1992-01-31 1993-08-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Taxol as a radiation sensitizer
US6080777A (en) * 1992-01-31 2000-06-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Taxol as a radiation sensitizer
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
IT1254515B (it) * 1992-03-06 1995-09-25 Indena Spa Tassani di interesse oncologico, loro metodo di preparazione ed uso
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
AU4406793A (en) * 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5364947A (en) * 1992-07-02 1994-11-15 Hauser Chemical Research, Inc. Process for separating cephalomannine from taxol using ozone and water-soluble hydrazines or hydrazides
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5789189A (en) * 1993-09-24 1998-08-04 The Regents Of The University Of California Inhibition of cyst formation by cytoskeletal specific drugs
FR2697019B1 (fr) * 1992-10-15 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5356927A (en) * 1992-12-02 1994-10-18 Thomas Jefferson University Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections
US5631278A (en) * 1992-12-02 1997-05-20 Thomas Jefferson University Methods of killing protozoal parasites
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co 7β, 8β - METHANO-TAXOLS, THEIR PREPARATION AND ANTINEOPLASTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
CZ292993B6 (cs) * 1992-12-23 2004-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Způsob přípravy taxanu nesoucího oxazolinový postranní řetězec a taxan tímto způsobem připravený
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
MX9308012A (es) * 1992-12-24 1994-08-31 Bristol Myers Squibb Co Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen.
RU2136673C1 (ru) * 1992-12-24 1999-09-10 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
NZ262679A (en) * 1993-02-22 1997-08-22 Vivorx Pharmaceuticals Inc Compositions for in vivo delivery of pharmaceutical agents where the agents are contained in a polymeric shell
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
US6066747A (en) * 1993-03-05 2000-05-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
WO1994020089A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
US5336684A (en) * 1993-04-26 1994-08-09 Hauser Chemical Research, Inc. Oxidation products of cephalomannine
HU213200B (en) * 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
ES2205663T3 (es) * 1993-06-11 2004-05-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
AU8052194A (en) * 1993-10-20 1995-05-08 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
DE69527346T2 (de) 1994-01-11 2003-02-13 The Scripps Research Institute, La Jolla Sich selbst bildende taxo-diterpenoid nanostrukturen
AU697626B2 (en) * 1994-01-11 1998-10-15 Scripps Research Institute, The Water soluble onium salt of taxo-diterpenoid
US5731334A (en) * 1994-01-11 1998-03-24 The Scripps Research Institute Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs
AU698382B2 (en) * 1994-01-11 1998-10-29 Scripps Research Institute, The Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5677470A (en) 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
EP0788493A1 (en) * 1994-10-28 1997-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5489589A (en) * 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
ATE309235T1 (de) * 1995-09-12 2005-11-15 Zeneus Pharma Ltd Hydrolyse-einleitende hydrophobe taxane derivate
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
EP1229030B1 (en) * 1995-09-12 2005-11-09 Zeneus Pharma Limited Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivates
US6051600A (en) * 1995-09-12 2000-04-18 Mayhew; Eric Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
CN1304058C (zh) 1996-03-12 2007-03-14 Pg－Txl有限公司 水溶性紫杉醇产品
AU724499B2 (en) 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5696152A (en) * 1996-05-07 1997-12-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Taxol composition for use as organ preservation and cardioplegic agents
IT1283633B1 (it) * 1996-05-10 1998-04-23 Indena Spa Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
GB9705903D0 (en) 1997-03-21 1997-05-07 Elliott Gillian D VP22 Proteins and uses thereof
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP2272504A3 (en) 1997-06-27 2014-02-26 Abraxis BioScience, LLC Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
PT1023050E (pt) * 1997-06-27 2013-12-04 Abraxis Bioscience Llc Novas formulações de agentes farmacológicos, métodos para a sua preparação e métodos para a sua utilização
DE69805860T2 (de) 1998-08-21 2003-01-02 Pharmachemie B.V., Haarlem Wasserlösliche ähnliche verbindungen und medicament-vorstufe von paclitaxel
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
CN1088703C (zh) * 1999-09-17 2002-08-07 漆又毛 水溶性紫杉醇衍生物
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
CN1098846C (zh) * 2000-04-20 2003-01-15 复旦大学 紫杉醇的多羟基水溶性衍生物及其制备方法
US6395771B1 (en) * 2000-05-31 2002-05-28 Dabur Research Foundation Paclitaxel derivatives for the treatment of cancer
CZ2003837A3 (cs) * 2000-09-22 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
CA2440935A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
ES2387562T3 (es) * 2001-03-23 2012-09-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Conjugados alcohol graso-medicamento
EP1427407A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc FAT AMIN DRUG CONJUGATES
DE60220519T2 (de) * 2001-04-20 2007-09-27 The University Of British Columbia, Vancouver Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
PL368945A1 (pl) * 2001-11-30 2005-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Solwaty paklitakselu
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US8003122B2 (en) * 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
MX2010011165A (es) * 2008-04-10 2011-02-22 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de derivados de taxano hidrofobos y sus usos.
US8273404B2 (en) * 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
JP2013530993A (ja) 2010-07-02 2013-08-01 アンジオケム インコーポレーテッド 治療用コンジュゲートのための短く且つｄ−アミノ酸を含有するポリペプチドおよびその使用
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
CN108686203A (zh) 2012-04-04 2018-10-23 哈洛齐梅公司 使用抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷的组合疗法
CN103044363B (zh) * 2012-04-17 2015-04-22 湘北威尔曼制药股份有限公司 紫杉醇衍生物及其制备与应用
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
WO2015018380A2 (en) 2014-07-03 2015-02-12 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang)Co., Ltd. Therapeutic nanoparticles and the preparation methods thereof
AU2016326747A1 (en) 2015-09-25 2018-03-01 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
CN106800542A (zh) * 2016-12-31 2017-06-06 辰欣药业股份有限公司 一种亲水性紫杉醇类化合物及其制备方法
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
CN115385875B (zh) * 2022-07-18 2023-06-13 中国药科大学 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW209214B (pl) 1993-07-11
RU2059630C1 (ru) 1996-05-10
NO913007D0 (no) 1991-08-01
IL99183A0 (en) 1992-07-15
CS263291A3 (en) 1992-05-13
PL295892A1 (en) 1993-03-08
CA2049160A1 (en) 1992-03-01
FI913651A7 (fi) 1992-02-29
AU8274591A (en) 1992-03-05
RU2043346C1 (ru) 1995-09-10
PL295890A1 (en) 1993-03-08
JPH04230676A (ja) 1992-08-19
CN1059337A (zh) 1992-03-11
KR0132157B1 (ko) 1998-04-17
JPH0699410B2 (ja) 1994-12-07
NZ239377A (en) 1993-09-27
US5059699A (en) 1991-10-22
MY107794A (en) 1996-06-15
HU912755D0 (en) 1992-01-28
PT98787A (pt) 1992-07-31
NO913007L (no) 1992-03-02
CA2049160C (en) 1997-11-18
PL166242B1 (pl) 1995-04-28
PL166224B1 (pl) 1995-04-28
US5352805A (en) 1994-10-04
MX9100832A (es) 1992-04-01
IE913015A1 (en) 1992-03-11
PL295891A1 (en) 1993-03-08
AU645340B2 (en) 1994-01-13
EG19914A (en) 1996-06-30
HU210326B (en) 1995-03-28
HUT59119A (en) 1992-04-28
KR920004370A (ko) 1992-03-27
ZA916450B (en) 1994-09-26
AU654085B1 (en) 1994-10-20
PL166213B1 (pl) 1995-04-28
OA10035A (en) 1996-10-14
FI913651A0 (fi) 1991-07-31
PL291546A1 (en) 1993-01-25
YU144891A (sh) 1994-01-20
MX9205895A (es) 1994-04-29
EP0473326A1 (en) 1992-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166218B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
US5278324A (en) Water soluble derivatives of taxol
US5411984A (en) Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5817840A (en) Water soluble taxol derivatives
Tammara et al. Morpholinoalkyl ester prodrugs of diclofenac: synthesis, in vitro and in vivo evaluation
PL186770B1 (pl) Pochodne kolchicyny, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
KR100406739B1 (ko) 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제조성물
US6344571B2 (en) Water soluble analogs and prodrugs of paclitaxel
KR20000010894A (ko) 탁센유도체들과 그 제조방법 및 이들을 함유한 제제
RU2264393C2 (ru) Конденсированные производные тиоколхицина и баккатина в качестве противоопухолевых агентов
US6815462B2 (en) Carbohydrate derivatives of paclitaxel and docetaxel, method for producing same and uses thereof
Zhao Studies on water-soluble taxol derivatives
Hong et al. Synthesis of new azide: 1, 3, 5,-tris [(azidomethyl) dinitromethyl] benzene
EP3493851A1 (en) Novel scaffolds for intracellular compound delivery for the detection of cancer cells
KR20070110643A (ko) 도파민 수용체 및 그 제조방법