JPH04230697A - 固相合成によりペプチドを製造する方法 - Google Patents
固相合成によりペプチドを製造する方法Info
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- JPH04230697A JPH04230697A JP3218525A JP21852591A JPH04230697A JP H04230697 A JPH04230697 A JP H04230697A JP 3218525 A JP3218525 A JP 3218525A JP 21852591 A JP21852591 A JP 21852591A JP H04230697 A JPH04230697 A JP H04230697A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
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- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、固相合成によりＣ−末端アザ−
アミノアミドを有するペプチドの製造方法に関するもの
である。
アミノアミドを有するペプチドの製造方法に関するもの
である。
【０００２】本発明の目的は、固相合成によりＣ−末端
アザ−アミノアミドを有するペプチドを製造する低−ラ
セミ化法を開発せんとするものである。
アザ−アミノアミドを有するペプチドを製造する低−ラ
セミ化法を開発せんとするものである。
【０００３】この目的は、本発明によって、スペーサー
をアシル化できる形態に変換し、後者の化合物を適当な
ギ酸誘導体そしてその後適当なアミノヒドラジドと反応
させ、適当な場合は、保護基を塩基−不安定なまたは弱
酸に対して不安定な保護基に変換し、この方法で得られ
たスペーサーを樹脂にカップリングさせ、必要なペプチ
ドをＣ−末端終末から段階的に合成し、その後ペプチド
を樹脂から開裂除去し、そして適当な場合は、それをそ
の生理学的に許容し得る塩に変換することからなる式Ｉ
（Ｘ）ｎ−Ａ−ＮＨ２
（Ｉ）（式中、Ｘは、天然または非天然のアミノ酸、
アザ−アミノ酸またはイミノ酸であり、ｎは１〜５０、
好ましくは１〜３０の整数でありそしてＡはアザ−アミ
ノ酸である）のペプチドおよびその生理学的に許容し得
る塩の製法によって達成される。
をアシル化できる形態に変換し、後者の化合物を適当な
ギ酸誘導体そしてその後適当なアミノヒドラジドと反応
させ、適当な場合は、保護基を塩基−不安定なまたは弱
酸に対して不安定な保護基に変換し、この方法で得られ
たスペーサーを樹脂にカップリングさせ、必要なペプチ
ドをＣ−末端終末から段階的に合成し、その後ペプチド
を樹脂から開裂除去し、そして適当な場合は、それをそ
の生理学的に許容し得る塩に変換することからなる式Ｉ
（Ｘ）ｎ−Ａ−ＮＨ２
（Ｉ）（式中、Ｘは、天然または非天然のアミノ酸、
アザ−アミノ酸またはイミノ酸であり、ｎは１〜５０、
好ましくは１〜３０の整数でありそしてＡはアザ−アミ
ノ酸である）のペプチドおよびその生理学的に許容し得
る塩の製法によって達成される。
【０００４】天然または非天然のアミノ酸は、もしキラ
ルである場合は、ＤまたはＬ形態であることができる。 α−アミノ酸が好ましい。これらの例としては、次のも
のをあげることができる。
ルである場合は、ＤまたはＬ形態であることができる。 α−アミノ酸が好ましい。これらの例としては、次のも
のをあげることができる。
【０００５】Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２Ａ
Ｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、
Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ
、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、
Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）
２、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、
Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅ
ｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡ
ｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌ
ｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒ
ｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ
、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ
、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙ
ｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎ
ｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅ
ｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓ
ｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ
、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ
、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、
Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｎａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、
Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ｔｈｉａ（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒ
ｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌｕｍｅ Ｘ
Ｖ／１ および２、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４参照
）。
Ｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、
Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ
、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、
Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）
２、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、
Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅ
ｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡ
ｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌ
ｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒ
ｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ
、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ
、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙ
ｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎ
ｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅ
ｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓ
ｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ
、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ
、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、
Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｎａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、
Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ｔｈｉａ（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒ
ｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌｕｍｅ Ｘ
Ｖ／１ および２、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４参照
）。
【０００６】アザ−アミノ酸は、中心の−ＣＨＲ−また
は−ＣＨ２−単位が、それぞれ、−ＮＲ−または−ＮＨ
−により置換されている天然または非天然アミノ酸から
誘導される。これらの例としては、アザグリシン、アザ
バリン、アザロイシン、アザイソロイシンおよびアザフ
ェニルアラニンをあげることができる。
は−ＣＨ２−単位が、それぞれ、−ＮＲ−または−ＮＨ
−により置換されている天然または非天然アミノ酸から
誘導される。これらの例としては、アザグリシン、アザ
バリン、アザロイシン、アザイソロイシンおよびアザフ
ェニルアラニンをあげることができる。
【０００７】イミノ酸は、一般に、アミノ基がモノ置換
されている天然または非天然のアミノ酸を意味する。こ
の点に関して、特に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルにより置換
されている化合物をあげることができ、このアルキルは
、場合によっては、モノ−またはジ−不飽和であっても
よくそしてメルカプト、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−ア
ルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオ
キシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アミジノ（これは場
合によっては１、２または３個のＣ１−Ｃ８−アルキル
基により置換されていてもよい）、グアニジノ（これは
場合によっては１個または２個のベンジルオキシカルボ
ニル基によってまたは１、２、３または４個のＣ１−Ｃ
８−アルキル基により置換されていてもよい）、Ｃ１−
Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミ
ノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ７−
Ｃ１５−アルアルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１５−ア
ルアルコキシカルボニルアミノ、 フェニル−Ｃ１−Ｃ
４−アルコキシ、９−フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６
−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、
ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、スルファモイル
からなる系からの３個までの同一または異なる基により
置換されていてもよい。
されている天然または非天然のアミノ酸を意味する。こ
の点に関して、特に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルにより置換
されている化合物をあげることができ、このアルキルは
、場合によっては、モノ−またはジ−不飽和であっても
よくそしてメルカプト、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−ア
ルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルオ
キシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アミジノ（これは場
合によっては１、２または３個のＣ１−Ｃ８−アルキル
基により置換されていてもよい）、グアニジノ（これは
場合によっては１個または２個のベンジルオキシカルボ
ニル基によってまたは１、２、３または４個のＣ１−Ｃ
８−アルキル基により置換されていてもよい）、Ｃ１−
Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミ
ノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ７−
Ｃ１５−アルアルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１５−ア
ルアルコキシカルボニルアミノ、 フェニル−Ｃ１−Ｃ
４−アルコキシ、９−フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６
−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、
ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、スルファモイル
からなる系からの３個までの同一または異なる基により
置換されていてもよい。
【０００８】また、次の群からの複素環式基も、また適
している。ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−
２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸
、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カル
ボン酸、２−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３
−カルボン酸、２−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−
カルボン酸、２−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−カ
ルボン酸、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸、スピロ〔（
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３−ピロリジ
ン−５−カルボン酸、２−アザトリシクロ〔４．３．０
．１６．９〕デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシク
ロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オク
タヒドロイソインドール−１−カルボン酸、２，３，３
ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−カルボン酸、２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘ
キサヒドロインドール−２−カルボン酸、テトラヒドロ
チアゾール−４−カルボン酸、イソキサゾリジン−３−
カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキ
シプロリン−２−カルボン酸。これらは、すべて、場合
によっては置換されていてもよい。
している。ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−
２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸
、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カル
ボン酸、２−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３
−カルボン酸、２−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−
カルボン酸、２−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−カ
ルボン酸、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸、スピロ〔（
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３−ピロリジ
ン−５−カルボン酸、２−アザトリシクロ〔４．３．０
．１６．９〕デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシク
ロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オク
タヒドロイソインドール−１−カルボン酸、２，３，３
ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−カルボン酸、２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘ
キサヒドロインドール−２−カルボン酸、テトラヒドロ
チアゾール−４−カルボン酸、イソキサゾリジン−３−
カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキ
シプロリン−２−カルボン酸。これらは、すべて、場合
によっては置換されていてもよい。
【０００９】
【化４】
【００１０】式Ｉの化合物の塩は、特に、薬学的に利用
できるまたは非毒性の塩を意味する。特に、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の塩、生理学的に許容し得る
アミンとの塩および無機または有機酸、例えばＨＣｌ、
ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、マレイン酸、フマー
ル酸、クエン酸、酒石酸および酢酸との塩が、適当であ
る。
できるまたは非毒性の塩を意味する。特に、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の塩、生理学的に許容し得る
アミンとの塩および無機または有機酸、例えばＨＣｌ、
ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、マレイン酸、フマー
ル酸、クエン酸、酒石酸および酢酸との塩が、適当であ
る。
【００１１】方法は、有利には、式ＩＩ
【化５】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、同一ま
たは異なりて、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ
４−アルコキシ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ
、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＣＯＯＨでありそして少なくとも１個の基は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ
ＯＯＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨで
あり、ｎは１〜６、好ましくは１〜３の整数でありそし
てＲ１は水素またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ６−Ｃ
１２−アリール好ましくはメトキシフェニルである）の
化合物を、この目的に適した溶剤例えばＴＨＦ、アセト
ニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたは
これらの混合物中において、シリル化剤例えば、第３ブ
チルジメチルシリルクロライド、第３ブチルフェニルシ
リルクロライド、トリメチルクロロシラン特にトリメチ
ルクロロシランと反応させそしてその後シリル化化合物
を、クロロギ酸誘導体特に置換されたエステル誘導体を
使用して、式ＩＩＩ
たは異なりて、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ
４−アルコキシ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ
、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＣＯＯＨでありそして少なくとも１個の基は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ
ＯＯＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨで
あり、ｎは１〜６、好ましくは１〜３の整数でありそし
てＲ１は水素またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ６−Ｃ
１２−アリール好ましくはメトキシフェニルである）の
化合物を、この目的に適した溶剤例えばＴＨＦ、アセト
ニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたは
これらの混合物中において、シリル化剤例えば、第３ブ
チルジメチルシリルクロライド、第３ブチルフェニルシ
リルクロライド、トリメチルクロロシラン特にトリメチ
ルクロロシランと反応させそしてその後シリル化化合物
を、クロロギ酸誘導体特に置換されたエステル誘導体を
使用して、式ＩＩＩ
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、
上述した通りでありそしてＲ２は、電子牽引性置換分、
好ましくはニトロおよびハロゲン例えばＦまたはＣｌに
より置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール基である）
の化合物に変換し、この方法で得られた式ＩＩＩの化合
物を、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物が可溶性である溶剤
、例えばＤＭＦ中において、式ＩＶ Ｒ３−Ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ４ （ＩＶ
）（式中、Ｘは、天然または非天然のアミノ酸またはイ
ミノ酸でありそして上述した通りであり、Ｒ３は、塩基
−不安定なまたは弱酸または水素添加に対して不安定な
保護基例えばウレタン保護基（例えばＨｕｂｂｕｃｈ，
Ｋｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ） １９７９，Ｎｏ．３
，１４〜２３頁参照）でありそしてＲ４はＣ１−Ｃ８−
アルキル、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２
−アリール、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ８−ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−
Ｃ８−アルキルまたは水素である）のアミノヒドラジド
と反応させて式Ｖ
上述した通りでありそしてＲ２は、電子牽引性置換分、
好ましくはニトロおよびハロゲン例えばＦまたはＣｌに
より置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール基である）
の化合物に変換し、この方法で得られた式ＩＩＩの化合
物を、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物が可溶性である溶剤
、例えばＤＭＦ中において、式ＩＶ Ｒ３−Ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ４ （ＩＶ
）（式中、Ｘは、天然または非天然のアミノ酸またはイ
ミノ酸でありそして上述した通りであり、Ｒ３は、塩基
−不安定なまたは弱酸または水素添加に対して不安定な
保護基例えばウレタン保護基（例えばＨｕｂｂｕｃｈ，
Ｋｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ） １９７９，Ｎｏ．３
，１４〜２３頁参照）でありそしてＲ４はＣ１−Ｃ８−
アルキル、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２
−アリール、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ８−ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−
Ｃ８−アルキルまたは水素である）のアミノヒドラジド
と反応させて式Ｖ
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ
４およびＹ５は上述した意義を有す）の化合物を得、Ｒ
３が水素添加に対して不安定な保護基好ましくはベンジ
ルオキシカルボニルである場合は、この保護基をＰｄ触
媒上の水素添加により除去し、そして次の反応の前に、
塩基−不安定なウレタン保護基、好ましくはＦｍｏｃま
たは弱酸に対して不安定なウレタン保護基好ましくはＢ
ｐｏｃに変換し、次に式Ｖ（但し、式中、Ｒ１、Ｒ４、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は上述した意義を有
しそしてＲ３は塩基および弱酸に対して不安定なウレタ
ン保護基である）の化合物を、ペプチド化学において慣
用のカップリング試薬を使用して、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ
−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−
ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基を経て樹脂にカップリ
ングさせ、保護基Ｒ３を除去し、塩基−不安定なまたは
弱酸に対して不安定なアミノ保護基により一時的に保護
されたそして場合によっては活性化誘導体の形態にある
天然または非天然アミノ、イミノまたはアザ−アミノ酸
を段階的にカップリングさせそして合成が完了した後に
、式Ｉのペプチドを適度の強酸による処理により樹脂か
ら遊離させ、同時にまたはそれにつづく適当な手段によ
り一時的に導入した側鎖保護基を再び除去するような方
法で実施される。
４およびＹ５は上述した意義を有す）の化合物を得、Ｒ
３が水素添加に対して不安定な保護基好ましくはベンジ
ルオキシカルボニルである場合は、この保護基をＰｄ触
媒上の水素添加により除去し、そして次の反応の前に、
塩基−不安定なウレタン保護基、好ましくはＦｍｏｃま
たは弱酸に対して不安定なウレタン保護基好ましくはＢ
ｐｏｃに変換し、次に式Ｖ（但し、式中、Ｒ１、Ｒ４、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は上述した意義を有
しそしてＲ３は塩基および弱酸に対して不安定なウレタ
ン保護基である）の化合物を、ペプチド化学において慣
用のカップリング試薬を使用して、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ
−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−
ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基を経て樹脂にカップリ
ングさせ、保護基Ｒ３を除去し、塩基−不安定なまたは
弱酸に対して不安定なアミノ保護基により一時的に保護
されたそして場合によっては活性化誘導体の形態にある
天然または非天然アミノ、イミノまたはアザ−アミノ酸
を段階的にカップリングさせそして合成が完了した後に
、式Ｉのペプチドを適度の強酸による処理により樹脂か
ら遊離させ、同時にまたはそれにつづく適当な手段によ
り一時的に導入した側鎖保護基を再び除去するような方
法で実施される。
【００１２】式ＩＶの化合物は、ペプチド化学において
慣用のカップリング法により、天然または非天然のアミ
ノ酸またはイミノ酸を適当なヒドラジンと反応させるこ
とによって製造される。
慣用のカップリング法により、天然または非天然のアミ
ノ酸またはイミノ酸を適当なヒドラジンと反応させるこ
とによって製造される。
【００１３】アルキルは、直鎖状または有枝鎖状である
。相当する説明は、それから誘導された基、例えばアル
コキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノおよびアルカノイルにも適用される。アルキルは、
特にＣ１−Ｃ４−アルキルである。
。相当する説明は、それから誘導された基、例えばアル
コキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノおよびアルカノイルにも適用される。アルキルは、
特にＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１４】シクロアルキルは、また、例えば４−メチ
ルシクロヘキシルまたは２，３−ジメチルシクロペンチ
ルのようなアルキル−置換された基を意味する。
ルシクロヘキシルまたは２，３−ジメチルシクロペンチ
ルのようなアルキル−置換された基を意味する。
【００１５】ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素
、特に弗素または塩素である。
、特に弗素または塩素である。
【００１６】Ｃ６〜Ｃ１２−アリールは、例えば、フェ
ニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。ヘテ
ロアリールは、５−員〜７−員の一環式または８−員〜
１０−員の二環式芳香族環系の基でありそして該基はベ
ンゾ−縮合されていてもよくそして該基はＮ、Ｏ、Ｓ、
ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からの１、２、３ま
たは４個の異なる基を異種元素として含有していてもよ
くそして該基は、１〜６個のヒドロキシルによってまた
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、モノ−、ジ−ま
たはトリ−ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフ
ルオロメチル、ホルミル、カルボキサミド、モノ−また
はジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ニトロ
、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ
１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ７
−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、
カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ
７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ
７−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１
−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル
メトキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ７
−アルコキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホ
ニル、スルホ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、グアニジノ−Ｃ
１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカル
ボニルからなる系からの１、２または３個の同一または
異なる基によって置換されていてもよくそして（または
）オキソによってモノ−、ジ−またはトリ−置換されて
いてもよい。特に、フリル、チエニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、イ
ソダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カ
ルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮合誘導体をあ
げることができる。
ニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。ヘテ
ロアリールは、５−員〜７−員の一環式または８−員〜
１０−員の二環式芳香族環系の基でありそして該基はベ
ンゾ−縮合されていてもよくそして該基はＮ、Ｏ、Ｓ、
ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からの１、２、３ま
たは４個の異なる基を異種元素として含有していてもよ
くそして該基は、１〜６個のヒドロキシルによってまた
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、モノ−、ジ−ま
たはトリ−ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフ
ルオロメチル、ホルミル、カルボキサミド、モノ−また
はジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ニトロ
、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ
１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ７
−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、
カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ
７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ
７−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１
−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル
メトキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ７
−アルコキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホ
ニル、スルホ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、グアニジノ−Ｃ
１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカル
ボニルからなる系からの１、２または３個の同一または
異なる基によって置換されていてもよくそして（または
）オキソによってモノ−、ジ−またはトリ−置換されて
いてもよい。特に、フリル、チエニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、イ
ソダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カ
ルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮合誘導体をあ
げることができる。
【００１７】必要に応じて、副反応を防止するためにま
たは特定なペプチドを合成するために、アミノ酸、アザ
−アミノ酸およびイミノ酸の側鎖の官能基は、主として
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｒ
）、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）、Ａｓｐ（
ＯｔＢｕ）、Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃ
ｍ）、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）、Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）、Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）、Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ
）、Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｃ
ｌ−２）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｓｅｒ（
Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈ
ｒ（ｔＢｕ）を使用して、適当な保護基により追加的に
保護される〔例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８１；Ｈｕｂｂ
ｕｃｈ，Ｋｏｎｔａｋｔｅ （Ｍｅｒｃｋ） １９７９
，Ｎｏ．３， １４〜２３頁 ； Ｂｕｅｌｌｅｓｂａ
ｃｈ，Ｋｏｎｔａｋｔｅ （Ｍｅｒｃｋ） １９８０，
Ｎｏ．１， ２３〜３５頁参照〕。また、側鎖中の官能
基を、例えばＥＰ−Ａ２６３５２１（ＨＯＥ ８６／Ｆ
２５３）に記載されているようにグリコシル化するこ
ともできる。
たは特定なペプチドを合成するために、アミノ酸、アザ
−アミノ酸およびイミノ酸の側鎖の官能基は、主として
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｒ
）、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）、Ａｓｐ（
ＯｔＢｕ）、Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃ
ｍ）、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）、Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）、Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）、Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ
）、Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｃ
ｌ−２）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｓｅｒ（
Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈ
ｒ（ｔＢｕ）を使用して、適当な保護基により追加的に
保護される〔例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８１；Ｈｕｂｂ
ｕｃｈ，Ｋｏｎｔａｋｔｅ （Ｍｅｒｃｋ） １９７９
，Ｎｏ．３， １４〜２３頁 ； Ｂｕｅｌｌｅｓｂａ
ｃｈ，Ｋｏｎｔａｋｔｅ （Ｍｅｒｃｋ） １９８０，
Ｎｏ．１， ２３〜３５頁参照〕。また、側鎖中の官能
基を、例えばＥＰ−Ａ２６３５２１（ＨＯＥ ８６／Ｆ
２５３）に記載されているようにグリコシル化するこ
ともできる。
【００１８】支持物質として使用される樹脂、例えばア
ルコキシベンジルアルコール樹脂、アミノメチル−樹脂
またはベンズヒドリルアミノ−樹脂は、商業的に入手す
ることができるかまたは使用者により製造される。アミ
ノメチル−樹脂、ベンズヒドリルアミノ（ＢＨＡ）−樹
脂およびメチルベンズヒドリルアミノ（ＭＢＨＡ）−樹
脂が好ましい。荷重（ｌｏａｄｉｎｇ）は、アミノ酸分
析および（または）元素分析により決定される。
ルコキシベンジルアルコール樹脂、アミノメチル−樹脂
またはベンズヒドリルアミノ−樹脂は、商業的に入手す
ることができるかまたは使用者により製造される。アミ
ノメチル−樹脂、ベンズヒドリルアミノ（ＢＨＡ）−樹
脂およびメチルベンズヒドリルアミノ（ＭＢＨＡ）−樹
脂が好ましい。荷重（ｌｏａｄｉｎｇ）は、アミノ酸分
析および（または）元素分析により決定される。
【００１９】適当なスペーサーは、例えば Ａｔｈｅｒ
ｔｏｎ， Ｓｈｅｐｐａｒｄ ｉｎ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ
ｉｖｅｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
， １０１−１１７頁（Ｋａｒｇｅｒ、 Ｂａｓｅｌ
１９８１）；ＥＰ−Ａ２６４８０２（ＨＯＥ８６／Ｆ２
５９）、ＥＰ−Ａ２８７８８２（ＨＯＥ８７／Ｆ１０１
）およびＥＰ−Ａ３２２３４８（ＨＯＥ８７／Ｆ３８６
Ｋ）に記載されているスペーサーおよびそれから誘導さ
れた誘導体、例えば保護基が除去されたものを意味する
。４−カルボキシラトプロポキシ−４′−メトキシベン
ズヒドリルアミンおよび５−カルボキシラトエチル−２
，４−ジメトキシ−４′−メトキシベンズヒドリルアミ
ンが好ましい。
ｔｏｎ， Ｓｈｅｐｐａｒｄ ｉｎ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ
ｉｖｅｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
， １０１−１１７頁（Ｋａｒｇｅｒ、 Ｂａｓｅｌ
１９８１）；ＥＰ−Ａ２６４８０２（ＨＯＥ８６／Ｆ２
５９）、ＥＰ−Ａ２８７８８２（ＨＯＥ８７／Ｆ１０１
）およびＥＰ−Ａ３２２３４８（ＨＯＥ８７／Ｆ３８６
Ｋ）に記載されているスペーサーおよびそれから誘導さ
れた誘導体、例えば保護基が除去されたものを意味する
。４−カルボキシラトプロポキシ−４′−メトキシベン
ズヒドリルアミンおよび５−カルボキシラトエチル−２
，４−ジメトキシ−４′−メトキシベンズヒドリルアミ
ンが好ましい。
【００２０】式Ｖのスペーサーおよび他のアミノ酸誘導
体に対するカップリング試薬として、ペプチド合成にお
いて使用されているすべての可能な活性化試薬（例えば
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｖｏ
ｌｕｍｅ ＸＶ／２， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４
参照）、特に例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
またはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドのようなカルボジイミドを使用する
ことができる。このカップリングは、直接、アミノ酸誘
導体を、活性化試薬および適当である場合は、例えば４
−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）（Ｗ． Ｋｏｅｎｉｇ， Ｒ．
Ｇｅｉｇｅｒ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０３（１９
７０） ７８８−７９８）または３−ヒドロキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾトリアジン（ＨＯＯ
ｂｔ）（Ｗ． Ｋｏｅｎｉｇ， Ｒ． Ｇｅｉｇｅｒ，
Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０３（１９７０） ２０３
４−２０４０）のようなラセミ化抑制添加剤と一緒に、
樹脂に加えることにより実施することができる。または
さもなければ、対称無水物またはＨＯＢｔまたはＨＯＯ
ｂｔエステルとしてのアミノ酸誘導体の予備活性化を別
個に行いそして適当な溶剤中の活性化化合物の溶液を、
カップリングできるペプチド−樹脂に加えることができ
る。上述した活性化試薬の１種による式Ｖのスペーサー
およびアミノ酸誘導体のカップリングおよび活性化は、
ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンまたはこれら
の混合物中において実施することができる。活性化され
たアミノ酸誘導体は、通常１．５−倍〜４−倍過剰にお
いて使用される。不完全なカップリングが起こる場合に
おいては、次のアミノ酸のカップリングに対して必要で
ある。ペプチド−樹脂のα−アミノ基を脱ブロックを実
施することなしに、カップリング反応を反復する。
体に対するカップリング試薬として、ペプチド合成にお
いて使用されているすべての可能な活性化試薬（例えば
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｖｏ
ｌｕｍｅ ＸＶ／２， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４
参照）、特に例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
またはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドのようなカルボジイミドを使用する
ことができる。このカップリングは、直接、アミノ酸誘
導体を、活性化試薬および適当である場合は、例えば４
−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）（Ｗ． Ｋｏｅｎｉｇ， Ｒ．
Ｇｅｉｇｅｒ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０３（１９
７０） ７８８−７９８）または３−ヒドロキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾトリアジン（ＨＯＯ
ｂｔ）（Ｗ． Ｋｏｅｎｉｇ， Ｒ． Ｇｅｉｇｅｒ，
Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １０３（１９７０） ２０３
４−２０４０）のようなラセミ化抑制添加剤と一緒に、
樹脂に加えることにより実施することができる。または
さもなければ、対称無水物またはＨＯＢｔまたはＨＯＯ
ｂｔエステルとしてのアミノ酸誘導体の予備活性化を別
個に行いそして適当な溶剤中の活性化化合物の溶液を、
カップリングできるペプチド−樹脂に加えることができ
る。上述した活性化試薬の１種による式Ｖのスペーサー
およびアミノ酸誘導体のカップリングおよび活性化は、
ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンまたはこれら
の混合物中において実施することができる。活性化され
たアミノ酸誘導体は、通常１．５−倍〜４−倍過剰にお
いて使用される。不完全なカップリングが起こる場合に
おいては、次のアミノ酸のカップリングに対して必要で
ある。ペプチド−樹脂のα−アミノ基を脱ブロックを実
施することなしに、カップリング反応を反復する。
【００２１】カップリング反応の成功は、例えば、Ｅ．
Ｋａｉｓｅｒ 等〔Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．
３４（１９７０） ５９５〕により述べられているよう
なニンヒドリン反応を使用して検査することができる。 合成は、また、例えば Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ からのモデル４３０Ａペプチド合成器を使用
して自動的に実施することもできる。この装置製造業者
により提供された合成プログラムまたはさもなければ使
用者それ自身により作成された合成プログラムを使用す
ることができる。後者は、特にＦｍｏｃ基により保護さ
れたアミノ酸誘導体を使用する場合に、使用される。
Ｋａｉｓｅｒ 等〔Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．
３４（１９７０） ５９５〕により述べられているよう
なニンヒドリン反応を使用して検査することができる。 合成は、また、例えば Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ からのモデル４３０Ａペプチド合成器を使用
して自動的に実施することもできる。この装置製造業者
により提供された合成プログラムまたはさもなければ使
用者それ自身により作成された合成プログラムを使用す
ることができる。後者は、特にＦｍｏｃ基により保護さ
れたアミノ酸誘導体を使用する場合に、使用される。
【００２２】ペプチドアミドは、カチオントラップとし
て単一の補助剤または２種または３種以上の補助剤の混
合物としてのフェノール、クレソール、チオクレソール
、アニソール、チオアニソール、エタンジチオール、ジ
メチルスルフィド、エチルメチルスルフィドまたは固相
合成において慣用の同様なカチオントラップを加えて、
ペプチド合成において慣用の適度な強酸（例えばトリフ
ルオロ酢酸）で処理することによって、樹脂から開裂さ
れる。この点に関して、トリフルオロ酢酸は、また、例
えば塩化メチレンのような適当な溶剤によってうすめて
、使用することもできる。スペーサーを樹脂から開裂す
る場合、側鎖保護基の同時除去が行われる。
て単一の補助剤または２種または３種以上の補助剤の混
合物としてのフェノール、クレソール、チオクレソール
、アニソール、チオアニソール、エタンジチオール、ジ
メチルスルフィド、エチルメチルスルフィドまたは固相
合成において慣用の同様なカチオントラップを加えて、
ペプチド合成において慣用の適度な強酸（例えばトリフ
ルオロ酢酸）で処理することによって、樹脂から開裂さ
れる。この点に関して、トリフルオロ酢酸は、また、例
えば塩化メチレンのような適当な溶剤によってうすめて
、使用することもできる。スペーサーを樹脂から開裂す
る場合、側鎖保護基の同時除去が行われる。
【００２３】この方法で得られた粗製ペプチドは、イオ
ン交換樹脂であるセファデックスＲ上のクロマトグラフ
ィーによってまたはＨＰＬＣによって、精製される。
ン交換樹脂であるセファデックスＲ上のクロマトグラフ
ィーによってまたはＨＰＬＣによって、精製される。
【００２４】Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（α
−Ｌ−Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌ
ｙ−ＮＨ２およびｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ２（ゾラデックス）を製造する
固相合成法が好ましい。
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（α
−Ｌ−Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌ
ｙ−ＮＨ２およびｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ２（ゾラデックス）を製造する
固相合成法が好ましい。
【００２５】使用した略号のリストは、次の通りである
。 ＢＳＡ ビストリメチルシリルアセトアミド
Ｃｈａ シクロヘキシルアラニンＣｈｇ
シクロヘキシルグリシンＤＣＣ ジ
シクロヘキシルカルボジイミドＤＩＣ ジイ
ソプロピルカルボジイミドＤＭＡＰ ジメチルア
ミノピリジンＦｍｏｃ ９−フルオレニルメトキ
シカルボニルＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾト
リアゾールＨＯＯｂｔ ３−ヒドロキシ−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン Ｎａｌ ナフチルアラニン Ｎｐｇ ネオペンチルグリシンＰｍｃ
２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６
−スルホニル Ｔｂｇ 第３ブチルグリシンＴＨＦ
テトラヒドロフランＴｈｉａ ２−チエニル
アラニン
。 ＢＳＡ ビストリメチルシリルアセトアミド
Ｃｈａ シクロヘキシルアラニンＣｈｇ
シクロヘキシルグリシンＤＣＣ ジ
シクロヘキシルカルボジイミドＤＩＣ ジイ
ソプロピルカルボジイミドＤＭＡＰ ジメチルア
ミノピリジンＦｍｏｃ ９−フルオレニルメトキ
シカルボニルＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾト
リアゾールＨＯＯｂｔ ３−ヒドロキシ−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン Ｎａｌ ナフチルアラニン Ｎｐｇ ネオペンチルグリシンＰｍｃ
２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６
−スルホニル Ｔｂｇ 第３ブチルグリシンＴＨＦ
テトラヒドロフランＴｈｉａ ２−チエニル
アラニン
【００２６】以下の実施例は、本発明をさらに
説明するために示すものであり、本発明をこれらの実施
例に限定するものではない。
説明するために示すものであり、本発明をこれらの実施
例に限定するものではない。
【００２７】実施例１
（１ａ） ５−カルボキシラトエチル−２，４−ジメ
トキシ−４′−メトキシベンズヒドリルアミン５−カル
ボキシラトエチル−２，４−ジメトキシ−４′−メトキ
シベンゾフェノンオキシム１７．５ｇをエタノールおよ
びＤＭＦの１：１混合物４５０ｍｌに溶解しそして濃Ｎ
Ｈ３ ２ｍｌを加える。Ｐｔ／Ｃ触媒の添加後、水素添
加を大気圧下で５日間実施する。反応の完了後、触媒を
吸引濾過し、濾液を濃縮しそして生成物をエーテルで沈
殿させる。それをさらに精製することなしに、そのまま
使用する。
トキシ−４′−メトキシベンズヒドリルアミン５−カル
ボキシラトエチル−２，４−ジメトキシ−４′−メトキ
シベンゾフェノンオキシム１７．５ｇをエタノールおよ
びＤＭＦの１：１混合物４５０ｍｌに溶解しそして濃Ｎ
Ｈ３ ２ｍｌを加える。Ｐｔ／Ｃ触媒の添加後、水素添
加を大気圧下で５日間実施する。反応の完了後、触媒を
吸引濾過し、濾液を濃縮しそして生成物をエーテルで沈
殿させる。それをさらに精製することなしに、そのまま
使用する。
【００２８】（１ｂ） Ｎ−（ｐ−ニトロフェニルオ
キシカルボニル）−５−カルボキシラトエチル−２，４
−ジメトキシ−４′−メトキシベンズヒドリルアミン実
施例１の（１ａ）からの標記化合物１０ｇを、４：１の
ＴＨＦ／ＤＭＦ混合物１００ｍｌに導入しそして、室温
でビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）２．１
当量を加える。この懸濁液は、短時間で完全に透明にな
る。次に、この透明な溶液を２時間撹拌する。次に、ニ
トロフェニルクロロホルメート３ｇを加えそして混合物
をさらに１時間撹拌する。反応の完了後、溶剤を高真空
下で除去する。残留物を水３００ｍｌと混合しそして得
られた油を、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を、
１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液および水で洗浄する。有機相をＭ
ｇＳＯ４上で乾燥しそして蒸発乾固する。残留物（１２
ｇ）は、ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳにより特徴づけられる
。
キシカルボニル）−５−カルボキシラトエチル−２，４
−ジメトキシ−４′−メトキシベンズヒドリルアミン実
施例１の（１ａ）からの標記化合物１０ｇを、４：１の
ＴＨＦ／ＤＭＦ混合物１００ｍｌに導入しそして、室温
でビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）２．１
当量を加える。この懸濁液は、短時間で完全に透明にな
る。次に、この透明な溶液を２時間撹拌する。次に、ニ
トロフェニルクロロホルメート３ｇを加えそして混合物
をさらに１時間撹拌する。反応の完了後、溶剤を高真空
下で除去する。残留物を水３００ｍｌと混合しそして得
られた油を、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を、
１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液および水で洗浄する。有機相をＭ
ｇＳＯ４上で乾燥しそして蒸発乾固する。残留物（１２
ｇ）は、ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳにより特徴づけられる
。
【００２９】次に、Ｎ−（ｐ−ニトロフェニルオキシカ
ルボニル）−５−カルボキシラトエチル−２，４−ジメ
トキシ−４′−メトキシベンズヒドリルアミンをアミノ
ヒドラジドと反応させて適当な置換されたアンカーを得
る。
ルボニル）−５−カルボキシラトエチル−２，４−ジメ
トキシ−４′−メトキシベンズヒドリルアミンをアミノ
ヒドラジドと反応させて適当な置換されたアンカーを得
る。
【００３０】（１ｃ） ベンジルオキシカルボニル−
４−プロリルアザグリシン（５−カルボキシラトエチル
−２，４−ジメトキシ−４′−メトキシベンズヒドリル
）アミドベンジルオキシカルボニル−プロリルヒドラジ
ド塩酸塩３．２７ｇおよび実施例１の（１ｂ）からの標
記化合物６．９４ｇを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）４０ｍｌに溶解しそしてＮ−エチルモルホリン３当量
および接触量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を
加える。反応を、１６時間行わせる。反応の完了後、混
合物を蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル／ブタノール
にとりそして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ Ｋ
ＨＳＯ４溶液および水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４
上で乾燥しそして濾過後、蒸発乾固する。残留物を純粋
な酢酸エチルから再結晶する。標記化合物６．６ｇが得
られる。
４−プロリルアザグリシン（５−カルボキシラトエチル
−２，４−ジメトキシ−４′−メトキシベンズヒドリル
）アミドベンジルオキシカルボニル−プロリルヒドラジ
ド塩酸塩３．２７ｇおよび実施例１の（１ｂ）からの標
記化合物６．９４ｇを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）４０ｍｌに溶解しそしてＮ−エチルモルホリン３当量
および接触量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を
加える。反応を、１６時間行わせる。反応の完了後、混
合物を蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル／ブタノール
にとりそして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ Ｋ
ＨＳＯ４溶液および水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４
上で乾燥しそして濾過後、蒸発乾固する。残留物を純粋
な酢酸エチルから再結晶する。標記化合物６．６ｇが得
られる。
【００３１】ＦＡＢ−ＭＳ：６４１（Ｍ＋Ｌｉ＋）ＩＲ
：ＣＯ １６９５ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３．７ｓ（６Ｈ、ＯＣ
Ｈ３）ｐｐｍ。
：ＣＯ １６９５ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３．７ｓ（６Ｈ、ＯＣ
Ｈ３）ｐｐｍ。
【００３２】（１ｄ） ９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリルアザグリシン（５−カルボキシ
ラトエチル−２，４−ジメトキシ−４′−メトキシベン
ズヒドリル）−アミド 実施例１の（１ｃ）からの標記化合物２６．５ｇを、メ
タノール３００ｍｌに溶解しそしてＰｄ／Ｃ触媒２ｇを
加える。水素添加は、１時間後に完了する。触媒を濾去
し、そして濾液を蒸発乾固する。残留物（１７．５ｇ）
を、さらに精製することなしに、水８０ｍｌおよびジオ
キサン８０ｍｌの混合物にとりそして重炭酸ナトリウム
８ｇおよびＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル
オキシ）サクシンイミド（Ｆｍｏｃ−ＯＮＳｕ）１７ｇ
と混合する。反応を、１日行わせる。反応を完了した後
、混合物を清澄化濾過器を通して濾過する。濾液を、２
Ｎ Ｈ２ＳＯ４でｐＨ６に調節しそして真空蒸発して８
０ｍｌの容量にする。 混合物を水１００ｍｌでうすめそして酢酸エチルおよび
ｎ−ブタノール（８．５：１．５）の混合物で抽出する
。有機相を５０％飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しそしてそれ
から蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチルを使用してシ
リカゲル５００ｇを通して濾過する。標記化合物２０ｇ
が得られる。
ルボニル−Ｌ−プロリルアザグリシン（５−カルボキシ
ラトエチル−２，４−ジメトキシ−４′−メトキシベン
ズヒドリル）−アミド 実施例１の（１ｃ）からの標記化合物２６．５ｇを、メ
タノール３００ｍｌに溶解しそしてＰｄ／Ｃ触媒２ｇを
加える。水素添加は、１時間後に完了する。触媒を濾去
し、そして濾液を蒸発乾固する。残留物（１７．５ｇ）
を、さらに精製することなしに、水８０ｍｌおよびジオ
キサン８０ｍｌの混合物にとりそして重炭酸ナトリウム
８ｇおよびＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル
オキシ）サクシンイミド（Ｆｍｏｃ−ＯＮＳｕ）１７ｇ
と混合する。反応を、１日行わせる。反応を完了した後
、混合物を清澄化濾過器を通して濾過する。濾液を、２
Ｎ Ｈ２ＳＯ４でｐＨ６に調節しそして真空蒸発して８
０ｍｌの容量にする。 混合物を水１００ｍｌでうすめそして酢酸エチルおよび
ｎ−ブタノール（８．５：１．５）の混合物で抽出する
。有機相を５０％飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しそしてそれ
から蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチルを使用してシ
リカゲル５００ｇを通して濾過する。標記化合物２０ｇ
が得られる。
【００３３】ＦＡＢ−ＭＳ：７２９（Ｍ＋Ｌｉ＋）ＩＲ
：ＣＯ １６９５ｃｍ−１
：ＣＯ １６９５ｃｍ−１
【００３４】（１ｅ） ポリスチレン樹脂に対する実
施例１の（１ｄ）からの標記化合物のカップリングアミ
ノメチルポリスチレン樹脂（荷重１．０７ミリモル）１
．０ｇおよび実施例１の（１ｄ）からの標記化合物１．
２ｇを、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁しそして
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および
ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）０．７５ｍｌ
を加える。 ニンヒドリン試験が反応の完了を示すまで、反応を一夜
実施する。樹脂を濾去しそしてジメチルホルムアミドお
よび塩化メチレンで洗浄しそして十分に真空乾燥する。 プロリンによる樹脂の荷重は、０．５１ミリモル／ｇで
ある。
施例１の（１ｄ）からの標記化合物のカップリングアミ
ノメチルポリスチレン樹脂（荷重１．０７ミリモル）１
．０ｇおよび実施例１の（１ｄ）からの標記化合物１．
２ｇを、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁しそして
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および
ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）０．７５ｍｌ
を加える。 ニンヒドリン試験が反応の完了を示すまで、反応を一夜
実施する。樹脂を濾去しそしてジメチルホルムアミドお
よび塩化メチレンで洗浄しそして十分に真空乾燥する。 プロリンによる樹脂の荷重は、０．５１ミリモル／ｇで
ある。
【００３５】（１ｆ） Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−ｐ
−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｓｅｒ（α−Ｌ−Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ
−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ２ 実施例１の（１ｅ）からの化合物の９−フルオレニルメ
トキシカルボニル−Ｎα−アミノ−保護基を、２０％濃
度のピペリジン／ジメチルホルムアミド溶液（２×３分
、２×８ｍｌ）で除去する。次に、樹脂を、Ｎ−メチル
ピロリジノン（５×１０ｍｌ）で洗浄しそしてサイクル
で次の工程を実施してペプチドを樹脂（実施例１の（１
ｃ）から樹脂７８５ｍｇ）上で合成する。
−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｓｅｒ（α−Ｌ−Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ
−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ２ 実施例１の（１ｅ）からの化合物の９−フルオレニルメ
トキシカルボニル−Ｎα−アミノ−保護基を、２０％濃
度のピペリジン／ジメチルホルムアミド溶液（２×３分
、２×８ｍｌ）で除去する。次に、樹脂を、Ｎ−メチル
ピロリジノン（５×１０ｍｌ）で洗浄しそしてサイクル
で次の工程を実施してペプチドを樹脂（実施例１の（１
ｃ）から樹脂７８５ｍｇ）上で合成する。
【００３６】−ＤＭＦ中の２０％ピペリジンによるＦｍ
ｏｃ保護基の除去 −ＤＭＦ／Ｎ−メチルピロリジノンによる樹脂の洗浄−
活性化試薬としてジイソプロピルカルボジイミドを使用
してＨＯＢｔエステルとして反応系内で活性化されたＦ
ｍｏｃ−アミノ酸に対するカップリング（アミノ酸１．
５ミリモル、ＨＯＢｔ ２．２５ミリモル、ジイソプロ
ピルカルボジイミド１．６ミリモル）もしカップリング
が不完全（Ｋａｉｓｅｒ試験）である場合は、カップリ
ング工程を反復する。使用した最後のアミノ酸は、Ｆｍ
ｏｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−ＯＨである。Ｎ−末端アセチ
ル基は、酢酸無水物との反応により導入した。
ｏｃ保護基の除去 −ＤＭＦ／Ｎ−メチルピロリジノンによる樹脂の洗浄−
活性化試薬としてジイソプロピルカルボジイミドを使用
してＨＯＢｔエステルとして反応系内で活性化されたＦ
ｍｏｃ−アミノ酸に対するカップリング（アミノ酸１．
５ミリモル、ＨＯＢｔ ２．２５ミリモル、ジイソプロ
ピルカルボジイミド１．６ミリモル）もしカップリング
が不完全（Ｋａｉｓｅｒ試験）である場合は、カップリ
ング工程を反復する。使用した最後のアミノ酸は、Ｆｍ
ｏｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−ＯＨである。Ｎ−末端アセチ
ル基は、酢酸無水物との反応により導入した。
【００３７】固相合成の完了後、樹脂を洗浄（ＤＭＦ、
ＣＨ２Ｃｌ２）しそして十分に乾燥する。置換された樹
脂１．３５ｇが得られる。
ＣＨ２Ｃｌ２）しそして十分に乾燥する。置換された樹
脂１．３５ｇが得られる。
【００３８】乾燥した樹脂を、室温で、エタンジチオー
ル０．７５ｍｌ中で懸濁する。１５分後に、トリフルオ
ロ酢酸７．５ｍｌを加えそして懸濁液を、１．５時間撹
拌する。この時間の後に、樹脂を濾去しそして８０％濃
度のトリフルオロ酢酸で十分に洗浄する。濾液を真空蒸
発しそして水３０ｍｌにとる。ＮａＨＣＯ３を加えてｐ
Ｈを６〜７に調節しそしてペプチドをｎ−ペンタノール
（４×３０ｍｌ）と一緒に振盪することにより抽出する
。ｎ−ペンタノール相を蒸発しそしてメタノール／Ｈ２
Ｏ（９：１）の１０ｍｌにとりそしてＫ２ＣＯ３０．５
ｇを加える。混合物を、３０分撹拌しそして濾過し次に
濾液を濃縮する。残留物を、ｎ−ペンタノール１００ｍ
ｌにとりそして有機相を水で洗浄する。この有機相をＭ
ｇＳＯ４を使用して乾燥しそして濾過し次に蒸発する。 粗製生成物７４０ｍｇを得る。セファデックスＲＧ２５
（１Ｍ酢酸）およびシリカゲル上のクロマトグラフィー
によって、純粋な標記化合物１８５ｍｇを得る。ＦＡＢ
−ＭＳ：１５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ル０．７５ｍｌ中で懸濁する。１５分後に、トリフルオ
ロ酢酸７．５ｍｌを加えそして懸濁液を、１．５時間撹
拌する。この時間の後に、樹脂を濾去しそして８０％濃
度のトリフルオロ酢酸で十分に洗浄する。濾液を真空蒸
発しそして水３０ｍｌにとる。ＮａＨＣＯ３を加えてｐ
Ｈを６〜７に調節しそしてペプチドをｎ−ペンタノール
（４×３０ｍｌ）と一緒に振盪することにより抽出する
。ｎ−ペンタノール相を蒸発しそしてメタノール／Ｈ２
Ｏ（９：１）の１０ｍｌにとりそしてＫ２ＣＯ３０．５
ｇを加える。混合物を、３０分撹拌しそして濾過し次に
濾液を濃縮する。残留物を、ｎ−ペンタノール１００ｍ
ｌにとりそして有機相を水で洗浄する。この有機相をＭ
ｇＳＯ４を使用して乾燥しそして濾過し次に蒸発する。 粗製生成物７４０ｍｇを得る。セファデックスＲＧ２５
（１Ｍ酢酸）およびシリカゲル上のクロマトグラフィー
によって、純粋な標記化合物１８５ｍｇを得る。ＦＡＢ
−ＭＳ：１５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Claims (4)
- 【請求項１】 スペーサーをアシル化できる形態に変
換し、後者の化合物を適当なギ酸誘導体そしてその後適
当なアミノヒドラジドと反応させ、適当な場合は、保護
基を塩基−不安定なまたは弱酸に対して不安定な保護基
に変換し、この方法で得られたスペーサーを樹脂にカッ
プリングさせ、必要なペプチドをＣ−末端終末から段階
的に合成し、その後ペプチドを樹脂から開裂除去し、そ
して適当な場合は、それをその生理学的に許容し得る塩
に変換することからなる式Ｉ（Ｘ）ｎ−Ａ−ＮＨ２
（Ｉ）（式中、Ｘは、天然または非天然の
アミノ酸、アザ−アミノ酸またはイミノ酸であり、ｎは
１〜５０、好ましくは１〜３０の整数でありそしてＡは
アザ−アミノ酸である）のペプチドおよびその生理学的
に許容し得る塩の製法。 - 【請求項２】 式ＩＩ 【化１】 （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、同一ま
たは異なりて、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ
４−アルコキシ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ
、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＣＯＯＨでありそして少なくとも１個の基は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ
ＯＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであ
り、ｎは１〜６、好ましくは１〜３の整数でありそして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ６−Ｃ１
２−アリールである）の化合物を、この目的に適した溶
剤中において、シリル化剤と反応させそしてその後シリ
ル化化合物を、クロロギ酸誘導体を使用して、式ＩＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、
上述した通りでありそしてＲ２は、電子牽引性置換分、
好ましくはニトロおよびハロゲンにより置換されている
Ｃ６−Ｃ１２−アリール基である）の化合物に変換し、
この方法で得られた式ＩＩＩの化合物を、適当な溶剤中
において、式ＩＶ Ｒ３−Ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ４
（ＩＶ）（式中、Ｘは、天然または非天然のアミノ酸
またはイミノ酸でありそして上述した通りであり、Ｒ３
は、塩基−不安定なまたは弱酸または水素添加に対して
不安定な保護基でありそしてＲ４はＣ１−Ｃ８−アルキ
ル、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリ
ール、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル
、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−
アルキルまたは水素である）のアミノヒドラジドと反応
させて式Ｖ【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ
４およびＹ５は上述した意義を有す）の化合物を得、Ｒ
３が水素添加に対して不安定な保護基である場合は、こ
の保護基をＰｄ触媒上の水素添加により除去し、そして
次の反応の前に、塩基−不安定なまたは弱酸に対して不
安定なウレタン保護基に変換し、次に式Ｖ（但し、式中
、Ｒ１、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は上
述した意義を有しそしてＲ３は塩基および弱酸に対して
不安定なウレタン保護基である）の化合物を、ペプチド
化学において慣用のカップリング試薬を使用して、−Ｏ
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ
または−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基を経て
樹脂にカップリングさせ、保護基Ｒ３を除去し、塩基−
不安定なまたは弱酸に対して不安定なアミノ保護基によ
り一時的に保護されたそして場合によっては活性化誘導
体の形態にある天然または非天然アミノ、イミノまたは
アザ−アミノ酸を段階的にカップリングさせそして合成
が完了した後に、式Ｉのペプチドを適度の強酸による処
理により樹脂から遊離させ、同時的にまたはそれにつづ
く適当な手段により一時的に導入した側鎖保護基を再び
除去する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−ｐ−Ｃｌ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ
（α−Ｌ−Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚａ
ｇｌｙ−ＮＨ２を製造する請求項１および２の何れかの
項記載の方法。 - 【請求項４】 ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ２を製造する請求項１および２
の何れかの項記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE40273946 | 1990-08-30 | ||
| DE4027394 | 1990-08-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230697A true JPH04230697A (ja) | 1992-08-19 |
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Family
ID=6413202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21852591A Expired - Lifetime JP3177269B2 (ja) | 1990-08-30 | 1991-08-29 | 固相合成によりペプチドを製造する方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0475184B1 (ja) |
| JP (1) | JP3177269B2 (ja) |
| KR (1) | KR100203548B1 (ja) |
| AU (1) | AU646488B2 (ja) |
| CA (1) | CA2050216C (ja) |
| CZ (1) | CZ282881B6 (ja) |
| DE (1) | DE59104538D1 (ja) |
| DK (1) | DK0475184T3 (ja) |
| ES (1) | ES2069148T3 (ja) |
| FI (1) | FI102380B1 (ja) |
| GR (1) | GR3015359T3 (ja) |
| HU (1) | HU208838B (ja) |
| IE (1) | IE66524B1 (ja) |
| IL (1) | IL99338A (ja) |
| NO (1) | NO300216B1 (ja) |
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| PT (1) | PT98813B (ja) |
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| GB9727123D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Int Centre Genetic Eng & Bio | Synthesis of diamines |
| ES2154590B1 (es) | 1999-05-20 | 2001-11-01 | Lipotec Sa | Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida |
| MX2007008781A (es) | 2005-01-21 | 2007-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos farmaceuticos. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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