JPH04234358A - ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は多くの薬剤の合成において中間体
として有用な２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト
−フェノールの製造方法の改良に関する。

【０００２】

【背景技術】プロブコール（Ｐｒｏｂｕｃｏｌ）　、す
なわち、４，４′−（イソプロピリデンジチオール）−
ビス〔２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール〕（「メルク
　　インデックス」ＸＩ　　Ｅｄ．　Ｎｏ．　７７６１
　、ページ　１２３０）は低脂肪血病活性（ｈｙｐｏｌ
ｉｐｅｍｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する既知の薬剤
であり、これについては英国特許第１１９９８７１　号
明細書に記載されている。また、上記英国特許明細書に
は２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノー
ルをアセトンと縮合することによってプロブコールを生
成する方法について記載されている。

【０００３】後述するように、２，６−ジ−ｔ−ブチル
−４−メルカプト−フェノールを製造する多くの方法は
知られている。既知の方法は２，６−ジ−ｔ−ブチル−
フェノールの４位を、好ましくは還元によりメルカプト
基に転化することのできる基と作用することを含んでい
る。適当な前駆物質基をフェノール誘導体の４−位に導
入する二三の方法が提案されている。これらのうち、も
っとも一般的な方法はチオシアネート基の導入およびス
ルホン化反応である。

【０００４】第１の提案方法の１例が米国特許第３１２
９２６２　号明細書に記載されており、２，６−ジ−ｔ
−ブチル−フェノールをチオシアネートおよび臭素で処
理して相当する４−チオシアネート−フェノールを生成
し、次いでナトリウムおよびアンモニアによる還元を介
して所望の４−メルカプト−フェノールを生成している
。

【０００５】この作用段階において良好な選択性を示す
が、この方法は還元段階においてシアン化水素を遊離す
る重大な欠点を有している。勿論、シアン化水素の極め
て危険なことは工業規模において重大な問題が提起され
ている。更に、スルホン化反応に関して、ｔ−ブチルフ
ェノールのフルホン化が併発する異性化および脱アルキ
ル化反応のために多量の副生物を生ずることは知られて
いる（ランブリーチツ氏ほか「Ｊ．　ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ．　」Ｐｅｒｋｉｎ　ＴｒａｎｓＩＩ、ページ　６７
７〜６８２　（１９８５））。

【０００６】スペイン特許第４８５４７４号明細書に記
載されている方法においては、アセトキシとして適当に
保護したフェノール性官能基を有する２，６−ジ−ｔ−
ブチル−フェノール誘導体に、スルホン化反応を行い、
所望のスルホン化生成物を得ることができるが、収率が
低いことが記載されている。これに関するかぎり、スル
ホン化反応を上述するスペイン特許に記載するように行
う場合には、生成する副生物の量が所望生成物の量より
多い。

【０００７】更に、出発化合物を保護する場合には、プ
ロセスの全コストを高めることは知られている。

【０００８】本発明は、２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェ
ノールのスルホン化、および官能基を保護する必要なく
スルホン基の後還元を介して所望生成物を定量的収率で
得る２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノ
ールを得る改良方法を見出した。

【０００９】本発明は、（ｉ）２，６−ジ−ｔ−ブチル
−フェノールをスルホン化し、（ｉｉ）かようにして得
た２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンス
ルホン酸の還元しやすい誘導体を随意に生成し、および
（ｉｉｉ　）２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸、またはその還元しやすい誘導体を
還元することからなる２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
ルカプト−フェノールを製造する方法において、段階（
ｉ）をシリル化スルホン化剤（ｓｉｌｙｌａｔｅｄ　ｓ
ｕｌｆｏｎａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　）　で行うことを
特徴とする。

【００１０】特に、本発明の方法を反応式で示すと次の
通りである：

【化１】 （式中、ＲはＣ１　〜Ｃ４　アルキルおよびＸは　Ｃｌ
またはＢｒ　を示す）　。

【００１１】４−　位の２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェ
ノール（Ｉ）を式（ＩＩ）のシリル化スルホン化剤でレ
ギオセレクティブ　　スルホン化（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ　ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ）　を不活性溶剤
において１５℃以下の温度で行うのが好ましい。最も好
ましい温度範囲は−１０〜１５℃である。

【００１２】式　（ＩＩ）　のシリル化スルホン化剤お
よびそれを相当するクロロシリル誘導体から生成する方
法は知られている（例えば、ドゥファット氏ほか「　Ｂ
ｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　Ｆｒ．」ページ　５／
２〜５／７９　（１９６３）　及びボロンコブ氏ほか「
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　」ページ　２７７〜２８０　（１
９８２））。

【００１３】また、シリル化スルホン化剤（ＩＩ）は現
場で作ることができ、この場合、スルホン化段階におい
て同じ溶剤を用いるのが好ましい。適当なスルホン化剤
としては、例えばトリメチルシリルクロロスルホネート
、トリメチルシリルブロモスルホネートおよびトリエチ
ルシリルクロロスルホネートを挙げることができる。ト
リメチルシリルクロロスルホネートを用いるのがもっと
も好ましい。

【００１４】本発明の方法のすべての段階は全く同じ溶
剤において有利に行うことができる。適当な溶剤として
は、１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ハロゲン化およ
びニトロ化合物である。好ましい溶剤としては、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、トリク
ロロフルオロメタンおよびニトロメタンを例示できる。

【００１５】塩化メチレンの使用がもっとも好ましい。 スルホン化段階は式（ＩＩＩ）の酸と共に、そのシリル
誘導体を与える。必要に応じて、純粋なスルホン酸（Ｉ
ＩＩ）はスルホン化反応混合物を水で処理することによ
って得ることができる。

【００１６】しかしながら、式（ＩＩＩ）のスルホン酸
および若干のそのシリル誘導体を含有する反応混合物は
、適当な塩素化剤で処理して式（ＩＶ）　の２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホン酸
クロリドを与えるようにするのが好ましい。

【００１７】塩素化剤としては、好ましくは塩化チオニ
ル、五塩化燐、三塩化燐および塩化ホスホリルを例示す
るたとができる。塩素化段階は触媒量（５〜１０％）の
ジメチルホルムアミドの存在で行うことができる。

【００１８】式（ＩＶ）　の塩化スルホニル化合物の還
元は普通の技術によって行うことができる。１例による
と、低コストで優れた結果を得ることのできる方法は酸
媒質において金属亜鉛と反応することからなる。

【００１９】あるいは、また還元段階は既知の技術によ
り式（ＩＩＩ）の中間体に直接に行うことができる（　
Ｊ．　マルチ氏「　ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　」第３版、ページ１１０７、９〜
５４項）　。かようにして得られた２，６−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メルカプト−フェノール（Ｖ）を含有する反
応混合物はアセトンと反応させて英国特許第１１９９８
７１　号明細書に記載されているプロブコールを得るこ
とができ、かようにして２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ールからワン−ポット　　プロセス（　ｏｎｅ−ｐｏｔ
　ｐｒｏｃｅｓｓ）　を与えることができる。

【００２０】本発明の方法の好ましい例は、クロロスル
ホン酸とトリメチルシリルクロリドと反応することによ
ってトリメチルシリルクロロスルホネート（ＩＩ、Ｒ＝
ＣＨ３　、Ｘ＝Ｃｌ）を塩化メチレン中で生成すること
を含んでいる。次いで、かようにして得た反応混合物を
、２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（Ｉ）を塩化メチ
レンに溶解した溶液に０℃で滴下する。あるいは、また
２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールを塩化メチレンに溶
解した溶液を、−１０〜１５℃の温度に維持した上述す
るトリメチルシリルクロロスルホネート含有反応混合物
に滴々添加する。

【００２１】添加終了後、反応混合物を室温に加温し、
塩化チオニンおよび若干の触媒量のジメチルホルムアミ
ドを添加する。ある時間にわたり還流した後、反応混合
物を冷却する。不活性雰囲気において、亜鉛を混合物に
添加し、次いでこれに濃塩酸を滴下する。反応混合物を
普通のように処理した後、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メルカプト−フェノール（Ｖ）を定量的収率で得るこ
とができる。

【００２２】本発明の方法は安価な反応物を用いること
ができ、かつ１つの反応容器において高い生産性で実施
することができるので、工業的規模において極めて便利
である。更に、定量的収率を得ることができると共に、
高い毒性の発生または副生物の分離の困難さを回避する
ことができる。更に、本発明により生成した２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールは純度が高
く、更に精製することなくプロブコールの生成に用いる
ことができる。

【００２３】他の顕著な利点は、本発明において得られ
た粗２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノ
ールから生成したプロブコールは簡単に結晶化後、ＵＳ
ＰＸＸ　１１、ページ１１４３の化学・物理規格に適合
することを確めたことである。また、高純度の２，６−
ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールは、例え
ば欧州特許　（ＥＰ−Ａ）　第０２３５，５７５号明細
書、欧州特許第０３４８，２０３号明細書、ドイツ特許
　（ＤＥ−Ａ）　第２，４０６，８１２　号明細書およ
び特開昭６２−８１３４３　号公報に記載されているよ
うな他の薬剤を生成する中間体として用いることができ
る。

【００２４】

【実施例】次に、本発明を好適な例について説明するが
、本発明はこれにより制限されるものでない。 例１　　　　２，　６−ジ−ｔ−ブチル−４−　ヒドロ
キシ−ベンゼン−スルホン酸の製造 塩化メチレン（１３５　ｇ）およびトリメチルシリルク
ロリド（１０．８ｇ　：　０．１　モル）　を窒素雰囲
気下で、冷却器、温度計および機械撹拌機を具えた　５
００　ｍｌ　二重ジャケット容器に入れた。混合物を還
流加熱し（４０　℃）　、クロロスルホン酸　（１１．
３ｇ：　０．０９７モル）　を１０分間にわたって滴下
した。混合物を１時間にわたり還流した。溶液を１５℃
に冷却し、２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノール　（２
０ｇ；０．０９７　モル）　を塩化メチレン　（１５ｇ
）に溶解した溶液を２０分間にわたって滴々添加した。

【００２５】かようにして得た溶液を、いかなる他の処
理を施さずに次の反応段階に用いた。反応混合物の少量
の試料を水で処理し、溶液を真空下で蒸発して生成物を
得、これをベンゼンから結晶化して純粋な２，６−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を得た
。 　１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＮｚ，　ＣＤＣｌ３）、
δ（ｐｐｍ）　：　１．４３（ｓ，　１８Ｈ）；　６．
４５（広い信号（ｂｒｏａｄ　ｓｉｇｎａｌ）、−ＳＯ
３Ｈ　および／または−ＯＨ）；７．７　（ｓ．　２Ｈ
）　。 １３Ｃ−ＮＭＲ　（７４．５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）
　δ（ｐｐｍ）　：　ｑ　２９．９７　；　ｓ　３４．
５２　；　ｄ　１２３．８９　；ｓ　１２９．７８　；
　ｓ　１３６．４６　；　ｓ　１５７．６４。 ｍ．ｐ．＝　１４２−１４４℃。

【００２６】例２　　　　２，　６−ジ−ｔ−ブチル−
４−　ヒドロキシ−ベンゼン−スルホン酸クロリドの製
造室温に維持した例１に記載した塩化メチレン溶液に、
ジメチルホルムアミド（０．７　ｇ　；　０．００９７
モル）　、次に塩化チオニル　（１３．８　ｇ　；　０
．１１６モル）　を添加した。混合物を還流加熱しおよ
び１８時間にわたって還流した。かようにして得た溶液
を、いかなる他の処理を施さずに次の反応段階に用いた
。

【００２７】この溶液の少量の試料を、真空下で溶剤を
蒸発した後、所望生成物を得た。 　１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＮｚ，　ＣＤＣｌ３）、
δ（ｐｐｍ）　：　１．４８　（ｓ，　１８Ｈ）　；　
６．１５　（ｓ，　１Ｈ，　−ＯＨ）　；　７．８５　
（　ｓ，　２Ｈ，　芳香族炭化水素）　。

【００２８】例３　　　　２，　６−　ジ−ｔ−ブチル
−４−メルカプト−フェノールの製造 ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸クロリドを含有する例２に記載する塩化メチレン
を窒素ガスで不活性にし、１５℃に冷却した。これに亜
鉛粉末　（４４．６　ｇ　；　０．６８　モル　）を滴
々添加し、次いで３７％塩酸水（１８８ｇ　；　１．９
　モル　）を激しく撹拌しながら２時間にわたって滴々
添加した。添加完了後、反応混合物を室温にし、３時間
にわたって撹拌した。

【００２９】反応混合物を窒素ガス下で濾過し、相を分
離し水相を塩化メチレン（３０　ｇ）　で抽出した。合
わせた有機相を脱イオン化水（２×３０　ｇ）　で洗浄
し、最後に塩化ナトリウム飽和溶液　（３０　ｇ）　で
洗浄した。かようにして得た有機溶液を真空下　２５　
℃で蒸発した。２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプ
ト−フェノールからなる固体を得（　２１．８５　ｇ　
；例１の２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノールに対して
　９４．６％（全収率））、これをいかなる他の処理を
施さずに次の反応段階に用いた。

【００３０】少量の試料を、真空下で溶剤を除去した後
、分析し、ペンタンから結晶化した。 ｍ．ｐ．　＝６８℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＮｚ，　ＣＤＣｌ３）、
δ（ｐｐｍ）　：　１．４２　（ｓ，　１８Ｈ）　；　
３．３８　（ｓ，　１Ｈ，　−ＳＨ）　；　５．１６　
（　ｓ，　１Ｈ，　−ＯＨ）　；　７．１７　（ｓ．　
２Ｈ，　芳香族炭化水素）　。

【００３１】例４　　　　４，　４′−（イソプロピリ
デンジチオ）−ビス−　〔２，　６−　ジ−ｔ−ブチル
−　　　　　　　　フェノール〕の製造 機械撹拌機、温度計および冷却器を具えた　１００ｍｌ
の二重ジャケット容器に、例３に記載したようにして作
った粗２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェ
ノール（２１．８５　ｇ　；　０．０９１６モル）　お
よびメチルアルコール　（３０ｇ）を窒素ガス下で導入
した。混合物を可溶化するまで撹拌し、次いで３７％塩
酸水（０．５　ｇ）、次いでアセトン（５．２７ｇ）を
滴々添加した。溶液を４時間にわたり還流し（６５℃）
、次いで室温に冷却した。かようにして得た懸濁物を０
℃に冷却した。混合物を濾過し、固体を０℃でメチルア
ルコールで洗浄し（２×５ｇ）、真空下６０℃で乾燥し
た。

【００３２】かようにして得た粗生成物（１８．９ｇ）
をイソプロピルアルコールおよび水（９５：５）の混合
物から２回結晶化した。濾過および真空下６０℃で乾燥
後、４，　４′−（イソプロピリデンジチオ）−ビス−
〔２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノール〕（プロブコー
ル）を得た（１７ｇ；例１の２，６−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノールに対する全収率６６．６％）。 　１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＮｚ，　ＣＤＣｌ３）、
δ（ｐｐｍ）　：　１．４５　（ｓ，　４２Ｈ）　；　
５．３７　（ｓ，　２Ｈ，　−ＯＨ）　；　７．４７　
（　ｓ，　４Ｈ，　芳香族炭化水素）　。

【００３３】例５　　　２，　６　−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸の製造 塩化メチレン（３３７．５　ｇ）および　９８　％トリ
メチルシリルクロリド（２９．８ｇ；０．２６７５モル
）　を、窒素雰囲気下で冷却器、温度計および機械撹拌
機を具えた１０００ｍｌ容器に入れた。混合物を還流下
で加熱し　（４０℃）　、次いで９８％クロロスルホン
酸（２８．８２　ｇ；０．２４２５モル）　を１０分間
にわたって滴々添加した。混合物を１時間にわたり還流
した。反応混合物を０℃に冷却し、２，６−ジ−ｔ−ブ
チル−フェノール（５０ｇ；０．２４２５モル）　を塩
化メチレン　（３７．５ｇ）に溶解した溶液に０〜５℃
で３０分間にわたって滴々添加した。かようにして得た
溶液を　　２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
ベンゼン−スルホン酸クロリド（例２）および２，６−
ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノール（例３）
の製造に用いた。２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノール
に対する２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フ
ェノールの収率は９５％であった。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　　（ｉ）　２，６−ジ−ｔ−ブチル−
   フェノールをスルホン化し、（ｉｉ）かようにして得た
   ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスル
   ホン酸の還元しやすい誘導体を随意に生成し、および（
   ｉｉｉ　）２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
   ンゼンスルホン酸またはその還元しやすい誘導体を還元
   することからなる２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカ
   プト−フェノールの製造方法において、段階（ｉ）をシ
   リル化スルホン化剤で行うことを特徴とする２，６−ジ
   −ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの製造方法
   。
2. 【請求項２】　　シリル化スルホン化剤をトリメチルシ
   リルクロロスルホネート、トリメチルシリルブロモスル
   ホネートおよびトリエチルシリルクロロスルホネートか
   らなる群から選択する請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　シリル化スルホン化剤をトリメチルシ
   リルクロロスルホネートとする請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】　　段階（ｉ）を−１０〜１５℃の温度で
   行う請求項１〜３のいずれか一つの項記載の方法。
5. 【請求項５】　　段階（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｉｉ
   　）をいかなる中間生成物を分離することなく同じ溶剤
   中で行う請求項１〜４のいずれか一つの項記載の方法。
6. 【請求項６】　　溶剤を１〜３個の炭素原子を有する脂
   肪族ハロゲン化またはニトロ化合物とする請求項１〜５
   のいずれか一つの項記載の方法。
7. 【請求項７】　　溶剤を塩化メチレン、ジクロロエタン
   、テトラクロロエタン、トリクロロフルオロメタンまた
   はニトロメタンとする請求項１〜６のいずれか一つの項
   記載の方法。