JPH04234375A - 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ´−フェニルアラニンメチルエステルの製造中間体と
なる２，５−ジオキソピペラジン−３−アセトアミドの
製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル（以下α−ＡＰＭと略記する。）
は良質で低カロリーの新甘味剤として需要の大きな物質
である。α−ＡＰＭの製造法として既に種々の方法が公
知であり、その中の一方法として、３−ベンジル−６−
カルボキシメチル−２，５−ジオキソピペラジンまたは
その誘導体をメタノール溶媒中、強酸と接触させてα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエス
テルとしこれをα−ＡＰＭに変換する方法（特開昭６２
−１８３１９９）が知られている。しかしながら３−ベ
ンジル−６−カルボキシメチル−２，５−ジオキソピペ
ラジンまたはその誘導体を得る方法としてはα−ＡＰＭ
製造工程を副生するものを利用する方法以外にその製造
法としては知られていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、３
−ベンジル−６−カルボキシメチル−２，５−ジオキソ
ピペラジン又はその誘導体を工業的に効率よく得ること
を課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、容易に３−
ベンジル−６−カルボキシメチル−２，５−ジオキソピ
ペラジンまたはその誘導体に変換可能な物質である次の
化学式（化１）で表わされる２，５−ジオキソピペラジ
ン−３−アセトアミドの製造法につき鋭意検討した結果
モノクロル酢酸又はその誘導体とＬ−アスパラギン酸ジ
アルキルエステルという安価な原料を用いて製造する方
法を見い出し本発明を完成するに至った。

【０００５】

【化１】

【０００６】次に２，５−ジオキソピペラジン−３−ア
セトアミドの製造法について記す。

【０００７】１）モノクロル酢酸を原料とする方法モノ
クロル酢酸とＬ−アスパラギン酸ジアルキルエステルを
有機溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合
剤を加えて縮合させる。得られたモノクロルアセチル−
Ｌ−アスパラギン酸ジアルキルエステルをアンモニアと
接触させることにより目的とする２，５−ジオキソピペ
ラジン−３−アセトアミドを得る。縮合に用いる溶媒と
しては、原料、縮合剤及び生成物に不活性であれば特に
制限はないが、クロロホルム、メチレンクロライド、ジ
オキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が好適に
用いられる。縮合剤としては上述のジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのほか、通常ペプチド合成に使用される縮
合剤が使用可能である。アンモニアとしてはアンモニア
水が容易に入手出来る点から最適であるが、アンモニア
−メタノールの様に有機溶媒に溶解した状態でも可であ
る。

【０００８】２）モノクロルアセチルクロライドを用い
る方法 モノクロルアセチルクロライドとＬ−アスパラギン酸ジ
アルキルエステルを有機溶媒中、トリエチルアミン等の
塩基の存在下に反応させ、生成するモノクロルアセチル
−Ｌ−アスパラギン酸ジアルキルエステルを１）と同様
にアンモニアで処理し、２，５−ジオキソピペラジン−
３−アセトアミドを得る。反応に用いる溶媒として原料
、縮合剤、及び生成物に不活性なものであれば特に制限
はないが、クロロホルム、メチレンクロライド、ジオキ
サン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が好適に用い
られる。添加する塩基としては、トリエチルアミンやメ
チルモルフォリン等の有機アミンが好適に用いられるが
、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の
水溶液を用いても良い。

【０００９】３）無水モノクロル酢酸を用いる方法無水
モノクロル酢酸とＬ−アスパラギン酸ジアルキルエステ
ルを有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下に
反応させ、生成するモノクロルアセチル−Ｌ−アスパラ
ギン酸ジアルキルエステルを１）と同様にアンモニアで
処理し、２，５−ジオキソピペラジン−３−アセトアミ
ドを得る。反応に用いる溶媒として原料、縮合剤、及び
生成物に不活性なものであれば特に制限はないが、クロ
ロホルム、メチレンクロライド、ジオキサン、トルエン
、ジメチルホルムアミド等が好適に用いられる。添加す
る塩基としては、トリエチルアミンやメチルモルフォリ
ン等の有機アミンが好適に用いられるが、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液を用いて
も良い。

【００１０】モノクロルアセチル−Ｌ−アスパラギン酸
ジアルキルエステルとアンモニアの反応は以下の様に進
行し、目的とする２，５−ジオキソピペラジン−３−ア
セトアミドを得られる。

【００１１】

【化２】

【００１２】使用するアンモニアの量は、モノクロルア
セチル−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステルに対し、
２倍以上あれば良いが２〜１００倍モルが好適に用いら
れる。又、反応温度に関しては特に制限はない。

【００１３】使用するＬ−アスパラギン酸ジアルキルエ
ステルのアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル等が用いられるがコスト、エス
テル化反応の容易さ等からメチル、エチルが好適に用い
られる。

【００１４】以下実施例により本発明を具体的に説明す
る。

【００１５】

【実施例１】Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル１６
．１ｇ（０．１モル）を含むクロロホルム溶液１５０ｍ
ｌノクロル酢酸９．５ｇ（０．１モル）を加え、撹拌し
た。氷冷下にジシクロヘキシルカルボジイミド２１．７
ｇ（０．１０５モル）を加え、１時間撹拌した。その後
、室温で１夜撹拌した後、析出したジシクロヘキシルウ
レアを濾過して除去した。濾液を減圧下に濃縮し残渣を
酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、２Ｎ−ＨＣｌ、５％Ｎ
ａＨＣＯ３溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、酢酸エチル
層を無水硫酸ナトリウム、で乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、残渣に、２８
％アンモニア水４０ｍｌを加え、室温で２４時間撹拌し
た。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄後乾燥して、２
，５−ジオキソピペラジン−３−アセトアミド７．４ｇ
（０．０４３モル）を得た。ｍ．ｐ．２６３〜２６５℃
Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステルに対し、４３％の
収率であった。 １Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．８７（ｍ，２Ｈ）δ４
０５（ｍ，２Ｈ）δ４．３９（ｍ，１Ｈ）ＭＡＳ（ＦＡ
Ｂ）１７２（ＭＨ＋）

【００１６】

【実施例２】Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル１６
．１ｇ（０．１モル）、トリエチルアミン１４ｍｌ（０
．１モル）を含む、トルエン溶液１５０ｍｌに氷冷下撹
拌しながらモノクロルアセチルクロライド１１．４ｇ（
０．１モル）を含むトルエン溶液５０ｍｌを添加した。 氷冷下に１時間、室温で３時間撹拌した後２Ｎ−ＨＣｌ
、５％ＮａＨＣＯ３溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、最
後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、残渣に２８％
アンモニア水４０ｍｌを加え室温で２４時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄後乾燥して２，５−
ジオキソピペラジン−３−アセトアミド６．８ｇ（０．
０４モル）を得た。Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステ
ルに対し、４０％の収率であった。

【００１７】

【実施例３】Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル１６
．１ｇ（０．１モル）、トリエチルアミン１４ｍｌ（０
．１モル）を含むメチレンクロライド溶液１５０ｍｌに
、氷冷下撹拌しながら無水モノクロル酢酸１７．１ｇ（
０．１モル）を含むメチレンクロライド溶液５０ｍｌを
添加した。氷冷下に１時間、室温で３時間撹拌した後、
２Ｎ−ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３溶液、飽和食塩水の順
に洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し
、残渣に２８％アンモニア水４０ｍｌを加え室温で２４
時間撹拌する。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄後、
乾燥して、２，５−ジオキソピペラジン−３−アセトア
ミド７．０ｇ（０．０４１モル）を得た。Ｌ−アスパラ
ギン酸ジメチルエステルに対し、４１％の収率であった
。

【００１８】

【実施例４】Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸
塩１９．８ｇ（０．１モル）をクロロホルム１５０ｍｌ
にサスペンドし、トリエチルアミン１４ｍｌ（０．１モ
ル）を加えて中和した。モノクロル酢酸９．５ｇ（０．
１モル）を加え氷冷下、撹拌しながら、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド２１．７ｇ（０．１０５モル）を添加
し、１時間撹拌する。その後室温で、１夜撹拌した後、
析出したジシクロヘキシルウレアを濾過により除去した
。濾液を２Ｎ−ＨＣｌ５％ＮａＨＣＯ３溶液、飽和食塩
水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、
残渣に１５％アンモニア−メタノール溶液４０ｍｌを加
え、室温で３６時間撹拌した。析出した結晶を濾取し冷
水で洗浄後乾燥し３．４ｇの２，５−ジオキソピペラジ
ン−３−アセトアミドを得た。濾液を減圧下に濃縮し、
残渣に少量の水を加え冷蔵庫に１夜放置した。析出した
結晶を濾取し乾燥１．４ｇの２，５−ジオキソピペラジ
ン−３−アセトアミドを得た。両結晶を合わせ、Ｌ−ア
スパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩に対し２８％であ
った。

【００１９】

【実施例５】Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸
塩１９．８ｇ（０．１モル）をトルエン１５０ｍｌにサ
スペンドし、撹拌しながら、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を
８４ｇを加えた。更にＮａＨＣＯ３２５ｇを加え、撹拌
下にモノクロル酢酸クロライド１１．４ｇ（０．１モル
）を添加した。室温で５時間撹拌した後分層して水層を
除去し、トルエン層は、２Ｎ−ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ
３飽和食塩水の順に洗浄した。トルエンを留去し、残渣
に２８％アンモニア水４０ｍｌを加え、室温で１夜撹拌
し、析出した結晶を濾取した。冷水で洗浄後乾燥し６．
５ｇの２，５−ジオキソピペラジン−３−アセトアミド
を得た。Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステルより３８
％の収率であった。

【００２０】

【実施例６】Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル１７
．５ｇ（０．１モル）を含むクロロホルム溶液１５０ｍ
ｌにモノクロル酢酸９．５ｇ（０．１モル）を加え、撹
拌した。氷冷下にジシクロヘキシルカルボジイミド２１
．７ｇ（０．１０５モル）を加え１時間撹拌した。その
後室温で１夜撹拌した後析出したジシクロヘキシルウレ
アを濾過により除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ−ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ
３溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過によ
り除き、濾液を減圧下に濃縮し、残渣に２８％アンモニ
ア水３０ｍｌを加え室温で２４時間撹拌した。析出した
結晶を濾取し、冷水で洗浄後乾燥して、２，５−ジオキ
ソピペラジン−３−アセトアミド６．７ｇ（０．０３９
モル）を得た。Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステルに
対し、３９％の収率であった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　２，５−ジオキソピペラジン−３−ア
   セトアミド
2. 【請求項２】　　モノクロル酢酸とＬ−アスパラギン酸
   ジアルキルエステルを縮合しクロルアセチル−Ｌ−アス
   パラギン酸ジアルキルエステルとし、これをアンモニア
   で処理することを特徴とする２，５−ジオキソピペラジ
   ン−３−アセトアミドの製造法
3. 【請求項３】　　モノクロル酢酸クロライドとＬ−アス
   パラギン酸ジアルキルエステルを反応させて、クロルア
   セチル−Ｌ−アスパラギン酸ジアルキルエステルとし、
   これをアンモニアで処理することを特徴とする２，５−
   ジオキソピペラジン−３−アセトアミドの製造法【請求
   項４】　　無水モノクロル酢酸とＬ−アスパラギン酸ジ
   アルキルエステルを反応させて、クロルアセチル−Ｌ−
   アスパラギン酸ジアルキルエステルとし、これをアンモ
   ニアで処理することを特徴とする２，５−ジオキソピペ
   ラジン−３−アセトアミドの製造法