JPS6150941B2 - - Google Patents
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- JPS6150941B2 JPS6150941B2 JP59021901A JP2190184A JPS6150941B2 JP S6150941 B2 JPS6150941 B2 JP S6150941B2 JP 59021901 A JP59021901 A JP 59021901A JP 2190184 A JP2190184 A JP 2190184A JP S6150941 B2 JPS6150941 B2 JP S6150941B2
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- hydroxyanilide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2337/00—N-linked chromogens for determinations of peptidases and proteinases
- C12Q2337/10—Anilides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Description
本発明は、酵素活性測定用の発色性およびけい
光性基質の合成原料として有用な新規アルギニル
−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリドおよ
びその酸付加塩に関する。 本発明者は式（） で示される新規アルギニル−３−カルボキシ−４
−ヒドロキシアニリドの合成に成功し、さらにこ
の新規化合物が酵素活性測定用の発色性およびけ
い光性基質の合成の出発原料として非常に有用で
あることを見出し、本発明を完成した。 本発明の化合物はトリプシン、ウロキナーゼ、
トロンビン等の塩基性アミノ酸のカルボキシ側を
加水分解する特異性を有する酵素の活性測定用基
質の合成の出発原料として有用である。例えば （Ｒは
光性基質の合成原料として有用な新規アルギニル
−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリドおよ
びその酸付加塩に関する。 本発明者は式（） で示される新規アルギニル−３−カルボキシ−４
−ヒドロキシアニリドの合成に成功し、さらにこ
の新規化合物が酵素活性測定用の発色性およびけ
い光性基質の合成の出発原料として非常に有用で
あることを見出し、本発明を完成した。 本発明の化合物はトリプシン、ウロキナーゼ、
トロンビン等の塩基性アミノ酸のカルボキシ側を
加水分解する特異性を有する酵素の活性測定用基
質の合成の出発原料として有用である。例えば （Ｒは
【式】
等である。）はトロンビンの活性測定用の発色性
合成基質として有用である（特開昭58−56695）。
これらの化合物は参考例１に示したごとく、本発
明の出発原料を用いて、温和な反応条件により高
収率で得られた。 本発明のアルギニル−３−カルボキシ−４−ヒ
ドロキシアニリドは酸付加塩が安定であり、その
場合の酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が使用され
る。この酸付加塩をアルカリで中和することによ
りその遊離形を得ることができる。 本発明のアルギニル−３−カルボキシ−４−ヒ
ドロキシアニリドは実施例１に示したごとく、非
常に簡単に合成することができ、酸付加塩として
得た。すなわち、Ｎ〓−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−アルギニン塩酸塩・水和物と３−カルボキ
シ−４−ヒドロキシアニリンをペプタイド合成で
よく用いられている混合酸無水物法により脱水縮
合し、次いで保護基を2N−塩酸−酢酸という温
和な条件で脱離し、アルギニル−３−カルボキシ
−４−ヒドロキシアニリド２塩酸塩を得た。 本発明のアルギニル−３−カルボキシ−４−ヒ
ドロキシアニリドおよびその酸付加塩は発色性お
よびけい光性ペプタイドの合成原料として有用で
ある。 さらに、本発明の化合物の合成法について実施
例にて具体的に説明すると共に、その化合物の原
料としての用途について参考例を示した。 実施例 １ Ｎ〓−ｔ−ブチルオキシカルボニルアルギニン
塩酸塩１水和物 115ｇ（0.35モル）をDMF420mlとＮ−エチル
モルホリン45.5ml（0.35モル）の混合溶液に溶解
後、−20〜−15℃に冷却、撹拌下、iso−ブチルク
ロロホルメート47.8ｇ（0.35モル）を滴下し、滴
下後５分間そのまま反応を続けた。次いでさら
に、その反応液に冷却、撹拌下、３−カルボキシ
−４−ヒドロキシアニリン53.6ｇ（0.35モル）を
DMF280mlとＮ−エチルモルホリン45.5ml（0.35
モル）の混合溶媒に溶解し、その溶液を滴下して
加え、滴下後−５〜０℃で３時間、次いで室温で
２時間反応を行つた。 反応終了後不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去
した。次いで、残渣にメタノール140mlとｎ−ブ
タノール100mlを加えて溶解し、それに酢酸エチ
ル１を加え、食塩を飽和した冷５％HCl 750ml
で３回、飽和食塩水650mlで２回順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、茶褐色の残渣131.1ｇを得た。これをメ
タノール３に溶解し、活性炭56ｇを加え室温で
３〜４日撹拌し、脱色を行つた。活性炭を濾別
し、濾液を減圧下完全に留去し、油状のＮ〓−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−アルギニル−３−カ
ルボキシ−４−ヒドロキシアニリド塩酸塩101.4
ｇ（収率65％）を得た。 これをメタノール200mlに溶解後、2N塩酸−酢
酸455.2mlを氷冷撹拌下に加え、その後室温で１
時間Ｎ〓保護基の脱離反応を行つた。反応終了後
イソプロパノール350mlを加え、その溶液を酢酸
エチル5.5中に注ぐと沈殿を生じた。それを濾
取し、減圧乾燥を行い、アルギニル−３−カルボ
キシ−４−ヒドロキシアニリド・２塩酸塩の結晶
78ｇ（収率90％）を得た。 融点217〜225℃（分解）。 〔α〕２０ Ｄ＝＋53.5゜（Ｃ＝１、水）。 この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：５）で単
一のスポツト（Ｒf＝0.17）を与えた。 元素分析値 C13H21N5O4Cl2・1/2CH3COOH・
H2Oとして 実測値（％）Ｃ：38.91 Ｈ：5.63 Ｎ：16.40 計算値（％）Ｃ：39.08 Ｈ：5.86 Ｎ：16.28 参考例１としてここで得た化合物を原料に用
い、Ｄ−フエニルアラニル−プロリル−アルギニ
ル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド・
２塩酸塩の合成を以下に記述する。 参考例 １ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルア
ラニル−プロリン40.0ｇ（0.11モル）をDMF141
mlとＮ−エチルモルホリン14.3mlの混合溶媒に溶
解し、−15℃に冷却、撹拌下iso−ブチルクロロホ
ルメート14.5mlを滴下する。滴下後そのまま５分
間反応を続けてから、アルギニル−３−カルボキ
シ−４−ヒドロキシアニリド・２塩酸塩42.0ｇ
（0.11モル）をDMF235mlとＮ−エチルモルホリ
ン28.6mlの混合溶媒に溶解したものを滴下した。
−10℃で３時間、室温で３時間反応を行つた。反
応終了後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去
し、残渣を少量のメタノールに溶解し、それに酢
酸エチル940mlを加え、食塩を飽和した冷５％塩
酸、飽和食塩水各々560mlで２回順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をメタノールに溶解しエーテルを加
えると結晶が析出する。その結晶を濾取し、減圧
乾燥し、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フエ
ニルアラニル−プロリル−アルギニル−３−カル
ボキシ−４−ヒドロキシアニリド・塩酸塩（）
の結晶61.3ｇ（収率80.8％）を得た。融点195〜
198℃。 上記結晶（）60ｇ（86.9ミリモル）に少量の
メタノールを加え、氷冷撹拌下2N塩酸−酢酸
260.7mlを滴下し、滴下後室温で1.5時間反応させ
た。反応後エーテル4.5に反応液を注ぐと沈殿
を生じた。それを濾取し、エタノール−メタノー
ルから再結晶し、Ｄ−フエニルアラニル−プロリ
ル−アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキ
シアニリド・塩酸塩の結晶39.2ｇ（収率72.0％を
得た。 融点210〜213℃（分解）。 〔α〕２０ Ｄ＝−109.0（Ｃ＝0.5、メタノール）。 この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：５）で単
一のスポツト（Ｒf＝0.29）を与えた。 元素分析値 実測値（％）Ｃ：49.60 Ｈ：6.07 Ｎ：14.51 計算値（％）Ｃ：49.85 Ｈ：6.13 Ｎ：14.53
合成基質として有用である（特開昭58−56695）。
これらの化合物は参考例１に示したごとく、本発
明の出発原料を用いて、温和な反応条件により高
収率で得られた。 本発明のアルギニル−３−カルボキシ−４−ヒ
ドロキシアニリドは酸付加塩が安定であり、その
場合の酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が使用され
る。この酸付加塩をアルカリで中和することによ
りその遊離形を得ることができる。 本発明のアルギニル−３−カルボキシ−４−ヒ
ドロキシアニリドは実施例１に示したごとく、非
常に簡単に合成することができ、酸付加塩として
得た。すなわち、Ｎ〓−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−アルギニン塩酸塩・水和物と３−カルボキ
シ−４−ヒドロキシアニリンをペプタイド合成で
よく用いられている混合酸無水物法により脱水縮
合し、次いで保護基を2N−塩酸−酢酸という温
和な条件で脱離し、アルギニル−３−カルボキシ
−４−ヒドロキシアニリド２塩酸塩を得た。 本発明のアルギニル−３−カルボキシ−４−ヒ
ドロキシアニリドおよびその酸付加塩は発色性お
よびけい光性ペプタイドの合成原料として有用で
ある。 さらに、本発明の化合物の合成法について実施
例にて具体的に説明すると共に、その化合物の原
料としての用途について参考例を示した。 実施例 １ Ｎ〓−ｔ−ブチルオキシカルボニルアルギニン
塩酸塩１水和物 115ｇ（0.35モル）をDMF420mlとＮ−エチル
モルホリン45.5ml（0.35モル）の混合溶液に溶解
後、−20〜−15℃に冷却、撹拌下、iso−ブチルク
ロロホルメート47.8ｇ（0.35モル）を滴下し、滴
下後５分間そのまま反応を続けた。次いでさら
に、その反応液に冷却、撹拌下、３−カルボキシ
−４−ヒドロキシアニリン53.6ｇ（0.35モル）を
DMF280mlとＮ−エチルモルホリン45.5ml（0.35
モル）の混合溶媒に溶解し、その溶液を滴下して
加え、滴下後−５〜０℃で３時間、次いで室温で
２時間反応を行つた。 反応終了後不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去
した。次いで、残渣にメタノール140mlとｎ−ブ
タノール100mlを加えて溶解し、それに酢酸エチ
ル１を加え、食塩を飽和した冷５％HCl 750ml
で３回、飽和食塩水650mlで２回順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、茶褐色の残渣131.1ｇを得た。これをメ
タノール３に溶解し、活性炭56ｇを加え室温で
３〜４日撹拌し、脱色を行つた。活性炭を濾別
し、濾液を減圧下完全に留去し、油状のＮ〓−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−アルギニル−３−カ
ルボキシ−４−ヒドロキシアニリド塩酸塩101.4
ｇ（収率65％）を得た。 これをメタノール200mlに溶解後、2N塩酸−酢
酸455.2mlを氷冷撹拌下に加え、その後室温で１
時間Ｎ〓保護基の脱離反応を行つた。反応終了後
イソプロパノール350mlを加え、その溶液を酢酸
エチル5.5中に注ぐと沈殿を生じた。それを濾
取し、減圧乾燥を行い、アルギニル−３−カルボ
キシ−４−ヒドロキシアニリド・２塩酸塩の結晶
78ｇ（収率90％）を得た。 融点217〜225℃（分解）。 〔α〕２０ Ｄ＝＋53.5゜（Ｃ＝１、水）。 この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：５）で単
一のスポツト（Ｒf＝0.17）を与えた。 元素分析値 C13H21N5O4Cl2・1/2CH3COOH・
H2Oとして 実測値（％）Ｃ：38.91 Ｈ：5.63 Ｎ：16.40 計算値（％）Ｃ：39.08 Ｈ：5.86 Ｎ：16.28 参考例１としてここで得た化合物を原料に用
い、Ｄ−フエニルアラニル−プロリル−アルギニ
ル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド・
２塩酸塩の合成を以下に記述する。 参考例 １ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルア
ラニル−プロリン40.0ｇ（0.11モル）をDMF141
mlとＮ−エチルモルホリン14.3mlの混合溶媒に溶
解し、−15℃に冷却、撹拌下iso−ブチルクロロホ
ルメート14.5mlを滴下する。滴下後そのまま５分
間反応を続けてから、アルギニル−３−カルボキ
シ−４−ヒドロキシアニリド・２塩酸塩42.0ｇ
（0.11モル）をDMF235mlとＮ−エチルモルホリ
ン28.6mlの混合溶媒に溶解したものを滴下した。
−10℃で３時間、室温で３時間反応を行つた。反
応終了後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去
し、残渣を少量のメタノールに溶解し、それに酢
酸エチル940mlを加え、食塩を飽和した冷５％塩
酸、飽和食塩水各々560mlで２回順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をメタノールに溶解しエーテルを加
えると結晶が析出する。その結晶を濾取し、減圧
乾燥し、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フエ
ニルアラニル−プロリル−アルギニル−３−カル
ボキシ−４−ヒドロキシアニリド・塩酸塩（）
の結晶61.3ｇ（収率80.8％）を得た。融点195〜
198℃。 上記結晶（）60ｇ（86.9ミリモル）に少量の
メタノールを加え、氷冷撹拌下2N塩酸−酢酸
260.7mlを滴下し、滴下後室温で1.5時間反応させ
た。反応後エーテル4.5に反応液を注ぐと沈殿
を生じた。それを濾取し、エタノール−メタノー
ルから再結晶し、Ｄ−フエニルアラニル−プロリ
ル−アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキ
シアニリド・塩酸塩の結晶39.2ｇ（収率72.0％を
得た。 融点210〜213℃（分解）。 〔α〕２０ Ｄ＝−109.0（Ｃ＝0.5、メタノール）。 この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：５）で単
一のスポツト（Ｒf＝0.29）を与えた。 元素分析値 実測値（％）Ｃ：49.60 Ｈ：6.07 Ｎ：14.51 計算値（％）Ｃ：49.85 Ｈ：6.13 Ｎ：14.53
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） で示されるアルギニル−３−カルボキシ−４−ヒ
ドロキシアニリドおよびその酸付加塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59021901A JPS60166657A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド |
| CA000473254A CA1232916A (en) | 1984-02-10 | 1985-01-31 | Arginyl-3-carboxy-4-hydroxyanilide |
| US06/697,333 US4584398A (en) | 1984-02-10 | 1985-02-01 | Arginyl-3-carboxy-4-hydroxyanilide |
| DE8585101288T DE3562486D1 (en) | 1984-02-10 | 1985-02-07 | Arginyl-3-carboxy-4-hydroxyanilide and their use |
| EP85101288A EP0152872B1 (en) | 1984-02-10 | 1985-02-07 | Arginyl-3-carboxy-4-hydroxyanilide and their use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59021901A JPS60166657A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60166657A JPS60166657A (ja) | 1985-08-29 |
| JPS6150941B2 true JPS6150941B2 (ja) | 1986-11-06 |
Family
ID=12068007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59021901A Granted JPS60166657A (ja) | 1984-02-10 | 1984-02-10 | アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584398A (ja) |
| EP (1) | EP0152872B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60166657A (ja) |
| CA (1) | CA1232916A (ja) |
| DE (1) | DE3562486D1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS606647A (ja) * | 1983-06-17 | 1985-01-14 | Microbial Chem Res Found | アルフアメニン及びその関連化合物と合成法 |
| JPH06104079B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-12-21 | 日東紡績株式会社 | 新規な酵素活性測定用基質 |
| DE4326465A1 (de) * | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6495336B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-12-17 | Pentapharm Ag | Oligopeptide derivatives for the electrochemical measurement of protease activity |
| US6716452B1 (en) * | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| US20060014697A1 (en) * | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| MXPA05012850A (es) * | 2003-05-29 | 2006-05-17 | New River Pharmaceuticals Inc | Compuestos de anfetamina resistentes al abuso. |
| CN118108611A (zh) * | 2022-11-30 | 2024-05-31 | 南京理工大学 | 3,5-二甲基-4-羟基苯胺盐酸盐的重结晶纯化方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412150A (en) * | 1965-01-15 | 1968-11-19 | Navy Usa | Nalpha-benzoyl arginine p-nitroanilide hydrochloride |
| US3824267A (en) * | 1971-08-19 | 1974-07-16 | Ono Pharmaceutical Co | Thiolesters of guanidino organic acids |
| JPS5569549A (en) * | 1978-11-16 | 1980-05-26 | Nitto Boseki Co Ltd | Novel substrate for determination of enzyme activity |
| JPS5856695A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-04 | Nitto Boseki Co Ltd | 新規なトロンビン測定用基質 |
-
1984
- 1984-02-10 JP JP59021901A patent/JPS60166657A/ja active Granted
-
1985
- 1985-01-31 CA CA000473254A patent/CA1232916A/en not_active Expired
- 1985-02-01 US US06/697,333 patent/US4584398A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-07 DE DE8585101288T patent/DE3562486D1/de not_active Expired
- 1985-02-07 EP EP85101288A patent/EP0152872B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0152872B1 (en) | 1988-05-04 |
| JPS60166657A (ja) | 1985-08-29 |
| DE3562486D1 (en) | 1988-06-09 |
| US4584398A (en) | 1986-04-22 |
| CA1232916A (en) | 1988-02-16 |
| EP0152872A1 (en) | 1985-08-28 |
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