JPH04235194A - 増炭反応 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は利胆作用等の医薬品として有用な生理活性を有
する各種の胆汁アルコールを合成するにあたり、合成中
間体を合成するに重要な反応である増炭反応に関するも
のである。

［従来の技術および課題］ 動物の分泌物は様々な医薬用途を有することはよく知ら
れている。例えば、一次胆汁酸であるコール酸やデオキ
シコール酸は、脂溶性物質の吸収促進、コレステロール
生合成調節、胆汁生成及び分泌等に重要な関与をするこ
とが明らかにされている。これらステロイド骨格を有す
る化合物（以下、胆汁アルコール類という。）を医薬品
として供する場合には、安価かつ大量に製造する必要が
あり、従って、胆汁アルコール類を大量に化学合成する
必要がある。これまでに胆汁アルコール類の合成のため
に数多くの研究がなされており、あらゆる角度からの報
告が行われている。特に胆汁アルコール類の一連の合成
過程においては、ステロイド骨格の側鎖部分の増炭反応
が重要になるが、より高収率かつ、より簡便な増炭反応
の開発が望まれていた。

更に、従来のコール酸誘導体および各種の胆汁アルコー
ルの合成においては、反応中間体自体の溶解性が低く、
かつ使用可能な保護基が制限されているために、合成法
が制限され、収率が悪くなるという問題点もあった。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、より高収率かつ、より簡便なステロイド
骨格の側鎖部分の増炭反応を求めて鋭意研究した結果、
アクリル酸エステル化合物、グリニャール試薬、アルキ
ルリチウムまたはウィッティッヒ試薬を作用させること
により、より高収率かつ、より簡便に増炭反応ができる
ことを見いだし本発明を完成した。

すなわち本発明は、下記式Ｉ （式Ｉ中、Ｒ１は、アシル基、メトキシメチル基、アル
キル基、シリル基、メトキシエトキシメチル基、水素原
子、エトキシエチル基またはテトラヒドロピラニル基を
示す。） で表される化合物に、アクリル酸エステル化合物、グリ
ニャール試薬、アルキルリチウムおよびウィッティッヒ
試薬から選ばれるひとつの試薬を作用させて下記式ＩＩ ［式ＩＩ中、Ｒ２は、下記式ＩＩＩ （式ＩＩＩ中、Ｒ３は、アルキル基、アリール基または
下記式Ｖ （式Ｖ中、Ｒ４は、ホルミル基またはアルコキシカルボ
ニル基を示す。）を示す。）または下記式ＩＶ−ＣＨ＝
ＣＨ−Ｒ５（ＩＶ） （式ＩＶ中、Ｒ５は、アルキル基、水素原子またはアル
コキシカルボニル基を示す。）を示す。］で表される化
合物を得ることを特徴とする増炭反応（以下本発明の方
法という。）である。

以下に本発明を詳細に説明する。

まず式Ｉの化合物は、例えばコール酸を原料として、水
酸基をＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）基で保護し、還
元してメチルエステルをヒドロキシメチルとした後、酸
化することにより得ることができる。ここで水酸基の保
護としてＴＨＰ基以外に、メトキシメチル基、メトキシ
エトキシメチル基、エトキシエチル基等の保護基を用い
ることもでき、これにより反応中間体自体の溶解性を高
めることができる。

式Ｉの化合物の製造の具体例を示すと以下の如くである
。

具体例１ Ｒ．Ｂ．Ｍｏｆｆｅｔｔらの方法により得たＭｅｔｈｙ
ｌ−３α，７α，１２α−Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−５β
−ｃｈｏｌａｎ−２４−ｏａｔｅ（１０．０ｇ； ２３．７ｍＭ）と触媒量のｐ−Ｔｏｌｕｅｎｅ　ｓｕｌ
ｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｏｎｏ−ｈｙｄｒａｔｅ（４
３ｍｇ）の塩化メチレン１０ｍｌの溶液に、水冷下、撹
拌しながら３，４−Ｄｉｈｙｄｒｏ　２Ｈ−Ｐｙｒａｎ
（４１．５ｍｌ，４５．０５ｇ；５３５ｍＭ）の塩化メ
チレン（１００ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴加する。

滴加後、室温で５時間撹はんし、そして、反応液をジエ
チルエーテル４００ｍｌで希釈する。抽出液を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌ、精製水１００ｍｌと
飽和食塩水１００ｍｌで洗浄したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（３：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成
物、Ｍｅｔｈｙｌ　３α，７α，１２α−Ｔｒｉｔｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏｘｙ−５β− ｃｈｏｌａｎ−２４−ｏａｔｅは、淡黄色の油状物質で
ある。

（収量１５．０３ｇ，収率９４．１３％）次に、窒素気
流下、水冷しながら水素化リチウムアルミニウム（６．
０ｇ；１５８ｍＭ）の無水テトラヒドロフラン（２５０
ｍｌ）の撹拌して懸濁させた溶液に、化合物Ｍｅｔｈｙ
ｌ　３α，７α，１２α−Ｔｒｉｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ
ｐｙｒａｎｏｘｙ− ５β−ｃｈｏｌａｎ−２４−ｏａｔｅ（１６．２ｇ；２
３．３ｍＭ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶
液を３０分かけて滴下する。反応液を、徐々に室温に戻
したのち、５時間加熱還流する。

放冷後、反応溶液を０．７規定塩酸３００ｍｌに注意深
く注ぎ、生成物を酢酸エチル６００ｍｌで抽出する。得
られた有機層を１規定塩酸１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液１００ｍｌ、精製水１００ｍｌ、飽和食
塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。溶媒を減圧下留去したのち、残査をｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）の溶出溶媒によるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物、３
α，７α，１２α−性油状物質として得た。

ｏｌ（６．４７ｇ；１０．０ｍＭ）とピリジニウムジク
ロロメート（５．２０ｇ；１５ｍＭ）を含む無水塩化メ
チレン１００ｍｌ溶液を、室温で１２時間撹拌する。反
応液を塩化メチレン５０ｍｌで希釈したのち、吸引濾過
する。濾波を２５℃で減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（７：３）を溶出溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物
質、更に、式Ｉの化合物は目的化合物に応じて適宜置換
基を換えることにより得ることができる。

次に本発明で用いるアクリル酸エステル化合物の具体例
としてはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリ
ル酸イソプロピル等が挙げられる。反応時の溶媒として
はジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）を用いること
ができ、０℃〜室温の温度条件下で１〜４週間反応させ
る。

グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウ
ムヨージド、エチルマグネシウムプロミド、プロピルマ
グネシウムプロミド、フェニルマグネシウムプロミド等
が挙げられる。反応時の溶媒としてはエーテル、テトラ
ヒドロフラン等を用いることができ、室温以下の温度条
件下で０．５〜３０時間反応させる。

アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、
フェニルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム、
ペンチルリチウム、シクロヘキシルリチウム、２−リチ
ウム−３，３−ジエトキシプロペン等が挙げられる。反
応時の溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン等を
用いることができ、室温以下の温度条件下で０．５〜５
０時間反応させる。

ウイッテイッヒ試薬の具体例としては、メチレントリフ
ェニルホスホラン、エチリデントリフェニルホスホラン
、プロピリデントリフェニルホスホラン、メトキシカル
ボニルメチレントリフェニルホスホラン、エトキシカル
ボニルメチレントリフェニルホスホラン等が挙げられる
。反応時の溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン
、ベンゼン、トルエン、アルコール類等を用いることが
でき、０℃〜使用する溶媒の沸点以下の温度条件下で０
．５〜３０時間反応させる。

以上の如くして得られた化合物は、医薬品として有用な
生理活性を有す各種の胆汁アルコールを合成する上で非
常に重要な中間体であり、適宜必要に応じて、再結晶、
シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー等の精
製手段を用いて精製することができる。

［発明の効果］ 本発明によれば、医薬品として有用な胆汁アルコール類
の一連の合成過程、とりわけステロイド骨格の側鎖部分
の増炭反応を、より高収率かつ、より簡便に行う事がで
き、しいては医薬品開発の観点からも開発促進に繋がる
という効果が奏される。更に、本発明の方法によって得
られる化合物の反応時における溶解性は良好であること
より、医薬品として生理活性を有するコール酸誘導体を
安価で提供するうえで大きなメリットである。

以下に実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はこれにより何ら制限されるものではない。

実施例１ 具体例１で得た３α，７α，１２α− （２．０ｍＭ）をアクリル酸メチル（１．８６ｇ；２０
．０ｍＭ）に溶解したのち、反応容器をガラス栓で密栓
し、室温下、遮光しながら３週間撹拌する。反応溶液を
酢酸エチル１５０ｍｌ、飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下留
去したのち、残渣をｎ−ヘキサン、酢酸エチル（５：２
）の溶出溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製したところ無色油状物質として生成物Ｍ
ｅｔｈｙｌ　３α，７α，１２α−実施例２ −７０℃の条件下で、２−Ｂｒｏｍｏ−３，３−ｄｉｅ
ｔｈｏｘｙ−ｐｒｏｐｅｎｅ（４．２ｇ；２０ｍＭ）の
無水テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液にｎ−ブチ
ルリチウム１Ｍ溶液２２ｍｌ（２２ｍＭ）を注意深く滴
下し、１時間撹拌した。

この溶液に具体例１で得た３α，７α，１２α−ａｌ（
１２．９ｇ；２０ｍＭ）を含む無水テトラヒドロフラン
溶液１６０ｍｌを加え、反応させた。反応後室温に戻し
、これを注意深く０．２５規定硫酸水溶液に注ぎ、更に
酢酸エチル２００ｍｌで抽出して３α，７α，１２α−
１３．８ｇ（９８．５％）を得た。

本発明によって得られる式（ＩＩ）で表される化合物を
、必要により脱保護した後ヒドロボレーションまたはエ
ポキシ化の後還元することにより、医薬品として特に有
用な３α，７α，１２α，２４，２６，２７−ヘキサ ヒドロキシ−５β−コレスタンに変換することができる
。ヒドロボレーションおよび還元は上述したと同様の方
法で行うことができ、エポキシ化は過酸で処理する通常
の方法により行うことができる。

式（ＩＩ）で表される化合物からトリオール体への合成
方法の具体例を参考例として以下に示す。

参考例１ 実施例２で得た３α，７α，１２α− ｃｈｏｌｅｓｔａｎｅ−２６−ａｌ　１３．８ｇ（１９
．８ｍＭ）をメタノールに溶解し、活性化したＤｏｗｅ
ｘ５０Ｗ−Ｘ８と混合して２４時間撹はんし、脱保護を
行った。次いでＤｏｗｅｘ５０Ｗ−Ｘ８を除去し、溶媒
を除去した残渣にテトラヒドロフラン２００ｍｌを加え
、１Ｍボリン−テトラヒドロフラン溶液２００ｍｌ（２
００ｍＭ）を滴下し、６時間撹はんした。反応終了後、
精製水６０ｍｌを加え、更に３Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液４０ｍｌを加え撹はんした後、３０％過酸化水素水４
８ｍｌを加えて更に反応させた。反応終了後、生成物を
酢酸エチル−ｎ−ブタノール（１：１）で抽出し、クロ
ロホルム−メタノール、水（６０：２０：８）の下層を
溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製し、５．６ｇ（６０．４％）を得た。

参考例２ 実施例１で得た３α，７α，１２α− 液に、塩化メチレンに溶解したｍ− ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　１．０
９ｇ（５ｍＭ）を徐々に加えた。次に反応液を、５％炭
酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、有機溶媒層より生成物を
得た。この生成物をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、窒素気流下、氷冷した状態で水素化リチウムアルミ
ニウム９３５ｍｇ（２５ｍＭ）を含むテトラヒドロフラ
ン懸濁液を滴下した。その後５時間加熱還流し、０．７
規定塩酸溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、こ
れを更にメタノール中、活性化したＤｏｗｅｘ５０Ｗ−
Ｘ８で処理し、次いでクロロホルム−メタノール−水（
６０：２０：５）の下層を溶媒としたシリカゲルカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して精製し、１．６８ｇ
（７１．８％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式Ｉ （式Ｉ中、Ｒ１は、アシル基、メトキシメチル基、アル
   キル基、シリル基、メトキシエトキシメチル基、水素原
   子、エトキシエチル基またはテトラヒドロピラニル基を
   示す。） で表される化合物に、アクリル酸エステル化合物、グリ
   ニャール試薬、アルキルリチウムおよびウィッティッヒ
   試薬から選ばれるひとつの試薬を作用させて下記式ＩＩ ［式ＩＩ中、Ｒ２は、下記式ＩＩＩ （式ＩＩＩ中、Ｒ３は、アルキル基、アリール基または
   下記式Ｖ （式Ｖ中、Ｒ４は、ホルミル基またはアルコキシカルボ
   ニル基を示す。）を示す。）または下記式ＩＶ−ＣＨ＝
   ＣＨ−Ｒ５（ＩＶ） （式ＩＶ中、Ｒ５は、アルキル基、水素原子またはアル
   コキシカルボニル基を示す。）を示す。］で表される化
   合物を得ることを特徴とする増炭反応。