JPS6345385B2

JPS6345385B2 -

Info

Publication number: JPS6345385B2
Application number: JP54139385A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tanaka; Takeshi Ju; Takeo Ooba; Noriaki Okamura; Kenzo Watanabe; Kyoshi Sakauchi; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1979-10-30
Filing date: 1979-10-30
Publication date: 1988-09-09
Also published as: JPS5663979A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なビニルエーテル誘導体およびそ
の製造法に関する。更に詳しくは血小板凝集阻止
作用、血小板塊溶解作用、動脈弛緩作用、降圧作
用など、生体内で極めて重要な生理作用を担つて
いるプロスタグランジンI₂の類縁化合物に誘導し
うる新規な中間体であり、またそれ自体も薬理作
用を有することが期待されるビニルエーテル誘導
体およびその製造法に関する。

しかして本発明では下記式（）〔式中、R₁，R₂は水素原子又は水酸基の保護
基を表わし、Ｙは水素原子、Ｘはハロゲン原子を
表わすかあるいはＸとＹが一緒になつて結合手を
表わす。〕で表されるビニルエーテル誘導体提供される。

上記式（）で表わされるビニルエーテル誘導
体は、天然のプロスタグランジンI₂の薬理作用を
有した安定なプロスタグランジンI₂類縁化合物へ
の変換を行いうる格好の中間原料であり、更にま
た、この化合物自体にも血小板凝集阻止作用、動
脈弛緩作用、降圧作用等の薬理作用が期待され、
有用な化合物である。

上記（）で表わされるビニルエーテル誘導体
は、Ｘ及びＹの定義により、次の二つの化合物群
に大別される。

(i) ＸとＹが一緒になつて結合手を表わす場合。

この場合の本発明のビニルエーテル誘導体は
下記式（―ａ）〔式中、R₁及びR₂は上記定義に同じ。〕で表わされる。

上記式（―ａ）において、R₁，R₂はそれ
ぞれ独立に水素原子または水酸基の保護基を表
わす。かかる水酸基の保護基としてはテトラヒ
ドロピラニル基、α―エトキシエチル基、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、tert―
ブチルジメチルシリル基、tert―ブチルジフエ
ニルシリル基などをあげることができるが、な
かでも、テトラヒドロピラニル基、tert―ブチ
ルジメチルシリル基が好ましい。

かかる本発明の式（―ａ）で表わされる新
規ビニルエーテル誘導体の具体例をあげると、 (1) １，２，３，４―テトラノル―プロスタグ
ランジンI₂ (2) １，２，３，４―テトラノル―11，15―ビ
ス（テトラヒドロピラニル）プロスタグラン
ジンI₂ (3) １，２，３，４―テトラノル―11，15―ビ
ス（α―エトキシエチル）プロスタグランジ
ンI₂ (4) １，２，３，４―テトラノル―11，15―ビ
ス（トリメチルシリル）プロスタグランジン
I₂ (5) １，２，３，４―テトラノル―11，15―ビ
ス（トリエチルシリル）プロスタグランジン
I₂ (6) １，２，３，４―テトラノル―11，15―ビ
ス（tert―ブチルジメチルシリル）プロスタ
グランジンI₂ (7) １，２，３，４―テトラノル―11，15―ビ
ス（tert―ブチルジフエニルシリル）プロス
タグランジンI₂ などをあげることができる。

(ii) Ｙは水素原子、Ｘはハロゲン原子を表わす場
合。

この場合の本発明のビニルエーテル誘導体は
下記式（―ｂ）〔式中、Ｘ，R₁及びR₂は上記定義に同じ。〕で表わされる。

上記式（―ｂ）におけるR₁，R₂はそれぞ
れ独立に水素原子又は水酸基の保護基を表わ
し、かかる水酸基の保護基としては前述したと
同様のものが挙げられる。

Ｘはハロゲン原子を表わし、かかるハロゲン
原子としては、臭素原子、ヨウ素原子が好まし
いものとして挙げられる。

かかる本発明の式（―ｂ）で表わされる新
規ビニルエーテル誘導体の具体例は、前記式
（―ａ）の新規ビニルエーテル誘導体の具体
例に対応する、５位に臭素又はヨウ素原子、６
位に水素原子が置換した化合物等が挙げられ
る。

しかして、本発明の上記式（）で表わされる
ビニルエーテル誘導体で式（―ｂ）のものは次
のようにして製造される。

すなわち、下記式（）〔式中、R₁及びR₂は上記定義に同じ。〕で表わされる化合物をハロゲン化環化反応に付す
ことにより得られる。

ここで原料として用いられる上記式（）で表
わされる化合物は、下記式（）〔式中、R₁及びR₂は上記定義に同じ。〕で表わされるラクトール誘導体とメチレントリフ
エニルホスホランとを反応せしめることによつて
得られる。上記式（）において、R₁，R₂はそ
れぞれ独立に水素原子又は保護基であり、保護基
としては前述したと同様のものが挙げられる。か
かるラクトール誘導体は公知化合物であり、例え
ば、保護基がテトラヒドロピラニル基の場合は文
献記載の方法（E.J.CoreyらJournal of the
American Chemical Society，92，397（1970））
により容易に得られる。また、もう一方の原料で
あるメチレントリフエニルホスホランも公知の化
合物であり、ヨウ化まは臭化トリフエニルメチル
ホスホニウムと塩基（例えば、ｎ―ブチルリチウ
ムまたはナトリウム、メチルスルフイニル、カル
パニオン）とを文献記載の方法（Ａ，
Maercker，Organic Reactions，14，270
（1965））により得られる。

上記のラクトール誘導体とメチレントリフエニ
ルホスホランとの反応は、一般にWittig反応とし
て知られた反応であり、前記の二文献またはE.J.
CoreyらJouranal of the American Chemical
Society，91，5675（1969）ならびにP.A.Grieco
らJournal of Organic Chemistry，38，3413
（1973）に記載の方法に準拠して実施される。

なお、上記した式（）で表わされる化合物を
製造した後に、該化合物中に保護基がある場合に
は、所望により脱保護せしめることもできる。

かかる脱保護反応はそれ自体公知の方法で実施
される。具体的には保護基テトラヒドロピラニル
基、α―エトキシエチル基、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、tert―ブチルジメチル
シリル基の場合は、例えば酢酸などの有機酸によ
り好適に脱保護され、トリメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、tert―ブチルジメチルシリル
基、tert―ブチルジフエニルシリル基の場合には
テトラブチルアンモニウムフルオライドの如き、
フツ素イオンを出さしめる試薬を用いて好適に脱
保護されて遊離の水酸基に変換することができ
る。

このようにして得られる上記式（）で表わさ
れる化合物をハロゲン化環化反応に付すことによ
つて上記式（―ｂ）のビニルエーテル誘導体が
得られる。

ハロゲン化環化反応はそれ自体公知の方法であ
り、例えば、R.A.JohnsonらJournal of the
American Chemical Society，100，7690（1978）
記載の方法またはそれに準拠して実施される。ハ
ロゲン化環化反応の反応試剤としては、Ｎ―ブロ
モコハク酸イミドが好適に用いられ、この場合に
は、上記式（―ｂ）のＸが臭素原子のものが得
られる。他の反応試剤としては炭酸カリウムなど
の塩基の存在下にヨウ素が好適に用いられる。こ
の場合には、上記式（―ｂ）のＸがヨウ素原子
のものが得られる。これらの反応条件、反応手順
は先にあげたR.A.Johnsonらの文献記載の方法が
そのまま好適に採用される。

このようにして得られる上記式（―ｂ）のビ
ニルエーテル誘導体を単離するための後処理、分
離手段は常法により行いうる。

本発明の式（）で表わされるビニルエーテル
誘導体で式（―ａ）のものは次のようにして製
造することができる。

すなわち、上記式（―ｂ）で表わされる化合
物を脱ハロゲン化水素反応に付すことによつて得
られる。

かかる脱ハロゲン化水素反応は公知の脱ハロゲ
ン化水素反応を採用することができ、前述のR.
A.Johnsonらの文献およびその関連文献記載の方
法で実施される。

かかる反応は式（―ｂ）の化合物と有機塩基
とを有機溶媒の存在下に実施される。有機塩基と
しては１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデセン―５（DBU）または１，５―ジアザビシ
クロ〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）または
１，５―ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）などが好適としてあげられる。有機
塩基の使用量は式（―ｂ）の化合物に対し、通
常１〜20倍、好ましくは２〜10倍モル用いて行な
われる。有機溶媒としてはベンゼン、トルエンな
どが好適に用いられる。

反応温度は０℃〜150℃、好ましくは20〜120℃
の範囲で行なわれ、反応時間は原料、塩基、反応
温度により変化するが通常110℃で10時間加熱す
れば反応は完結する。

こうして得られた式（―ａ）のビニルエーテ
ル誘導体は次のようにして単離される。必要によ
り溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル、エーテ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの抽出溶
媒を加え、氷水で十分有機層を洗浄する。有機層
を硫酸ナトリウムまは硫酸マグネシウムと炭酸カ
リウムで乾燥し、有機層をロ別し、ロ液にトリエ
チルアミンを若干量加えた後、濃縮して式（―
ａ）で表わされるビニルエーテル誘導体をするこ
とができる。

こうして得られたビニルエーテル誘導体はプロ
スタグランジンI₂と本質的に同じ骨格を有してい
るために化学的には不安定な物質である。その取
り扱い方法は例えば前述のR.A.Johnsonらの文献
に記載されており、それに準じて行なうことが推
奨される。

かくして得られた本発明の式（）で表わされ
る新規ビニルエーテル誘導体は、生体内で生体の
恒常性を保つために極めて重要な役割を担つてい
るプロスタグランジンI₂の安定な類縁体に誘導し
うる中間体であるばかりでなく、それ自体も特異
な生理活性を有する有用な化合物である。

以下、実施例をあげ本発明を更に具体的に説明
する。

実施例１水素化ナトリウム（55％含有、171mg、
3.42mmol）を秤取し、乾燥ジメチルスルホキシ
ド（２ml）を加え、窒素雰囲気下で１時間、80℃
に加熱した。30分後くらいで水素の発生は止み、
淡縁色の溶液となつた。その中にヨウ化トリフエ
ニルメチルホスホニウム（五酸化リン上、80℃で
２時間真空乾燥、1.38ｇ、3.42mmol）の温ジメ
チルスルホキシド（２ml）溶液を加え、室温で30
分間撹拌した。その中に式（）で表わされるラ
クトール誘導体（R₁及びR₂がテトラヒドロピラ
ニル基、300mg、0.685mmol）のジメチルスルホ
キシド（２ml）溶液を加えて室温で４日間撹拌し
た。食塩水を加えて反応を終了させ、酢酸エチル
を用いて抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥
（MgSO₄）、濃縮して1.45ｇの粗生成物を得た。
これを調製用薄層クロマトグラフイー（２mm×20
cm×20cm×２枚、ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）にかけて生成物を分離した。原料のラクトー
ル回収100mg10.228mmol、33.3％）と式（）で
表わされる化合物（R₁及びR₂がテトラヒドロピ
ラニル基、180mg、0.413mmol、60.3％）を単離
した。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H，CH₃）、 1.1〜1.7，1.7〜2.7（26H，メチレン基）、 3.2〜4.3（8H，ｍ）、 4.66（2H，ｍ，テトラヒドロピラニルオキシ
基のプロトン）、 4.8〜6.1（5H，ｍ，オレフインプロトン）。

実施例２実施例１で得られた式（）で表わされる化合
物（R₁及びR₂がテトラヒドロピラニル基、114
mg、0.261mmol）を酢酸（３ml）、水（１ml）、テ
トラヒドロフラン（１ml）の混合物に加え、室温
で３日間撹拌した。溶媒を完全に減圧留去するこ
とによつて式（）で表わされる化合物（R₁及
びR₂が水素原子）であるトリオール（92mg）を
得た。このものは精製することなしに次の実施例
３の反応に供した。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃，δ（ppm））； 0.86（3H，CH₃）、 1.1〜1.7，1.9〜2.4（14H，メチレン基）、 3.2〜4.2（6H，ｍ）、 4.75〜5.90（5H，ｍ，オレフインプロトン）。

実施例３実施例２で得られた式（）で表わされる化合
物（R₁及びR₂が水素原子）である粗トリオール
（92mg）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、無
水炭酸カリウム（95mg、0.686mmol）、次いでヨ
ウ素（104mg、0.411mmol）のジクロロメタン
（５ml）溶液を−20℃で加えた。−20℃で８時間撹
拌後、15℃の冷凍庫中に15時間放置し、反応を完
結させた。ジクロロメタンを加え、亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）後濃縮して120mgの粗生成物を得た。
このものを調製用薄層クロマトグラフイー（0.5
mm×20cm×20cm×２枚、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：２）にかけて分離し、式（―ｂ）で表わさ
れる化合物（R₁及びR₂が水素原子であり、Ｘが
ヨウ素原子である化合物、39mg、0.099mmol、
37.9％（式（）（R₁及びR₂がテトラヒドロピラ
ニル基）の化合物基準）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H，CH₃）、 1.32（8H，メチレン基）、 1.6〜2.6（4H，ｍ）、 3.23（2H，ｄ，ｊ＝６Hz，CH₂l）、 3.45〜4.2（4H，ｍ）、 4.3〜4.7（2H，オレフインプロトン）。

実施例４実施例３で得られた式（―ｂ）で表わされる
化合物（R₁及びR₂が水素原子であり、Ｘがヨウ
素である化合物、39mg、0.099mmol）をトルエン
（５ml）に溶かし、１，５―ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノネン―５（DBN，61mg、0.495mmol）
を加えて、窒素雰囲気下に10時間加熱還流した。
酢酸エチル（50ml）を加え、氷水（４×50ml）で
洗浄し、乾燥（MgSO₄，K₂CO₃）後、若干量の
トリエチルアミンを加えて濃縮し、式（―ａ）
（式中、R₁及びR₂は水素原子）で表わされる（22
mg、0.083mmol、83.5％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃＋Et₃N，δ
（ppm））； 0.87（3H，CH₃）、 1.1〜1.7，1.7〜2.8（16H）、 3.8〜4.18（1H×２、末端メチレン基）、 3.9（2H，ｍ）、 4.6（1H，ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式(1) 〔式中、R₁、R₂は水素原子又は水酸基の保護
基を表わし、Ｙは水素原子、Ｘはハロゲン原子を
表わすかあるいはＸとＹが一緒になつて結合手を
表わす。〕で表わされるビニルエーテル誘導体。２ビニルエーテル誘導体が下記式（―ａ）［式中、R₁及びR₂は上記定義に同じ。］で表わされるものである特許請求の範囲第１項記
載のビニルエーテル誘導体。３ビニルエーテル誘導体が下記（―ｂ）［式中、R₁、R₂及びＸは上記定義に同じ。］で表わされるものである特許請求の範囲第１項記
載のビニルエーテル誘導体。４下記式（）［式中、R₁及びR₂は上記定義に同じ。］で表わされる化合物をハロゲン化環化反応に付す
ことを特徴とする下記式（―ｂ）［式中、R₁、R₂及びＸは上記定義に同じ。］で表わされるビニルエーテル誘導体の製造法。５下記式（―ｂ）［式中、R₁、R₂及びＸは上記定義に同じ。］で表わされるビニルエーテル誘導体を脱ハロゲン
化水素反応に付すことを特徴とする下記式（―
ａ）［式中、R₁及びR₂は上記定義に同じ。］で表わされるビニルエーテル誘導体の製造法。６１，５―ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デセン―５（DBU）、１，５―ジアザビシクロ
［４，３，０］ノネン―５（DBU）または１，５
―ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
（DABCO）を用いて脱ハロゲン化水素反応に付
す特許請求の範囲第５項記載のビニルエーテル誘
導体の製造法。