JPH04247084A

JPH04247084A - インドールの新規な誘導体、その製造方法、医薬品としてのその使用、及び、それらを含む組成物

Info

Publication number: JPH04247084A
Application number: JP9838991A
Authority: JP
Inventors: Paruni Didier; デイデイエ・パルニ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1992-09-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、インドールの新規な誘導体、そ
の製造方法、医薬品としてのその使用、及び、それらを
含む組成物に係る。

【０００２】細胞分化メカニズムをコントロールするた
めに、生物学者は現在、誘導物質を使用することはでき
るが（Ｍ．ＲＥＩＳＳ，Ｃ．Ｇａｍｂａ−Ｖｉｔａｌｌ
ｏ，Ａ．Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ−Ｃａｎｃｅｒ　　Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ　　Ｒｅｐｏｒｔｓ　　７０−１，２０
１，８６）、分化の特異的阻害物質を入手することはで
きない。

【０００３】Ｊ．ＹＯＳＨＩＭＵＲＡは、「Ｂｕｌｌｅ
ｔｉｎ　　ｏｆ　　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　
　ｏｆ　　Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．４６，１９７３，ｐｐ
２８５０〜２８５３に、反応副生物として２，９−ジブ
ロモ−６，１３−ジオキソ−６Ｈ，１３Ｈ−ピラジノ［
１，２−ａ：４，５−ａ’］ジインドールを記載してい
る。

【０００４】Ｄ．Ｌ．ＣＯＦＦＥＮは、「Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
」，ｖｏｌ．４２，１９７７，ｐｐ９４８〜９５２に、
６Ｈ，１３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ：４，５−ａ’］
−ジインドール−６，１３−ジオンを記載している。

【０００５】これらの文献は記載された物質の治療的活
性には全く言及していない。

【０００６】本発明の目的は、人体または動物の治療的
処置方法で医薬として使用するための、一般式Ｉ

【００
０７】

【化３】〔式中、同じまたは異なるＲ及びＲ’は、水素原子、ヒ
ドロキシ基、炭素原子数１〜５のアルキル基、ハロゲン
原子、炭素原子数１〜５のアルコキシ基または炭素原子
数１〜３のアシルオキシ基を示す〕で示されるインドー
ル誘導体、及び、医薬的に許容される酸を付加したその
塩を提供することである。

【０００８】一般式Ｉ及び以下の記載において、炭素原
子数１〜５のアルキル基なる用語は、例えば、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ブチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、好ましくはｎ−プロピル基またはエチル基、特に好
ましくはメチルを意味する。

【０００９】ハロゲン原子は塩素原子、フッ素原子また
は臭素原子を示す。

【００１０】炭素原子１〜５のアルコキシ基なる用語は
、例えば、ブトキシ基、プロポキシ基またはエトキシ基
、好ましくはメトキシ基を意味する。

【００１１】アシルオキシ基は１〜２個の炭素原子を含
むのが好ましい。

【００１２】医薬的に許容される酸を付加した塩の例は
、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ギ酸
、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸
、アスパラギン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンス
ルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸もしくはパラトルエンスルホン酸などのアリールスル
ホン酸、またはカルボン酸と共に形成された塩である。

【００１３】上記誘導体のうちでも、Ｒ及びＲ’が、水
素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のア
ルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す式Ｉ
の誘導体、及び医薬として許容される酸を付加したその
塩が特に注目される。

【００１４】更に、Ｒ及びＲ’が、水素原子、ヒドロキ
シ基、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メ
トキシ基またはエトキシ基を示す誘導体、及び、医薬的
に許容される酸を付加したその塩がいっそう注目される
。

【００１５】本発明の生成物の代表例は、２，９−ジメ
トキシ−６，１３−ジオキソ−ピラジノ［１，２−ａ：
４，５−ａ’］ジインドール及び６，１３−ジオキソ−
ピラジノ［１，２−ａ：４，５−ａ’］ジインドール、
並びに、医薬的に許容される酸を付加したその塩である
。

【００１６】本発明の誘導体は極めて重要な薬理学的特
性を有する。これらの誘導体は特に、白血病細胞Ｋ５６
２株（Ｌｏｚｚｉｏ）の赤血球系分化を、自然分化であ
るかヘミンで誘発された分化であるかにかかわりなく顕
著に阻害する特性を示す（Ｊ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，
Ｒ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｐ．Ｍａｎｎｏｎｉ−Ｊ．ｏｆＢｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　　Ｍｏｄｉｆ
ｉｅｒｓ　　５，２５０，８６）。本発明の誘導体は、
培養病原細胞の増殖を抑制し、その結果として、坑癌性
を有する。これらの物質はまた、細胞分化の病理に関連
した疾患の治療薬にもなる。

【００１７】本発明の誘導体はまた、特に老化に対して
極めて有効な代謝調節剤である。

【００１８】上記の諸特性に関しては実験の項で後述す
る。これらの特性が前記のインドール誘導体及び医薬的
に許容される酸を付加したその塩に医薬品適性を与える
。

【００１９】本発明の医薬品は、白血病または腫瘍（ｔ
ｕｍｅｕｒ　　ｓｏｌｉｄｅ）のごときあらゆるタイプ
の癌の予防的または治療的処置に使用される。また、正
常ゲノムの代謝疾患、及び、多発性関節リューマチ、全
身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の治療にも使
用される。

【００２０】常用の薬用量は、治療を受ける患者及び対
象となる疾患に応じて加減され、例えば実施例１の誘導
体をヒトに７〜７０日間経口投与する場合、薬用量は１
〜１００ｍｇ／日である。

【００２１】本発明の目的はまた、有効成分として前記
誘導体または医薬的に許容される酸を付加したその塩を
少なくとも１種含む製剤組成物を提供することである。

【００２２】一般式Ｉで示される誘導体及び医薬的に許
容される酸を付加したその塩を薬効成分として、経口投
与または非経口投与される製剤組成物に混合する。

【００２３】これらの製剤組成物は、例えば固体または
液体でよく、ヒト医学で常用の剤形、例えば無衣錠剤、
糖衣錠剤、カプセル剤、顆粒剤、バッカル剤（ｃａｒａ
ｍｅｌ）、坐薬剤、溶液剤、注射用製剤の形態を有し、
常法によって調製される。これらの製剤組成物において
は、１種または複数の有効成分が、製剤組成物に常用の
賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性または
非水性のビヒクル、動物性または植物性の脂質、パラフ
イン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤または
乳化剤、保存剤と混合されている。

【００２４】本発明の目的はまた、５位が基Ｒ及びＲ’
によって適宜置換されているかまたは未置換の２−イン
ドールカルボン酸２分子を縮合させ、式Ｉの誘導体を単
離し、必要ならば塩化することを特徴とする一般式Ｉの
誘導体及びその塩の製造方法を提供することである。

【００２５】方法の実施に好適な条件下に、好ましくは
ジシクロヘキシルカルボジイミドのごとき縮合剤の存在
下に２分子の２−インドールカルボン酸を縮合させる。

【００２６】最後に、本発明の目的は、一般式Ｉ

【００
２７】

【化４】〔式中、同じまたは異なるＲ及びＲ’は水素原子、ヒド
ロキシ基、炭素原子数１〜５のアルキル基、ハロゲン原
子、炭素原子数１〜５のアルコキシ基または炭素原子数
１〜３のアシルオキシ基を示す〕で示される誘導体（た
だし、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ及びＲ＝Ｒ’＝Ｂｒを示す誘導体以
外）、及び前記誘導体に無機または有機の酸を付加した
塩を提供することである。

【００２８】前記誘導体のうちで、Ｒ及びＲ’が、水素
原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアル
コキシ基、またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す誘導体
、及び、無機または有機の酸を付加したその塩が特に注
目される。

【００２９】特に、Ｒ及びＲ’が、水素原子、ヒドロキ
シ基、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メ
トキシ基またはエトキシ基を示す上記誘導体、及び、無
機または有機の酸を付加したその塩がさらに注目され、
２，９−ジメトキシ−６，１３−ジオキソ−ピラジノ［
１，２−ａ：４，５−ａ’］ジインドール及び無機また
は有機の酸を付加したその塩が最も重要である。

【００３０】一般式Ｉの誘導体は、概して両性を有する
。必要ならば、一般式Ｉの誘導体と無機または有機の酸
とを実質的に化学量論的な割合で反応させることによっ
て一般式Ｉの誘導体の塩を調製するのが有利である。場合によっては、対応する塩基を単離することなく塩を
調製し得る。

【００３１】以下の実施例は本発明を非限定的に説明す
る。

【００３２】実施例１２，９−ジメトキシ−６，１３−ジオキソ−ピラジノ［
１，２−ａ：４，５−ａ’］ジインドール不活性雰囲気
下に８ｍｌのピリジン中で１ｇの５−メトキシ−２−イ
ンドールカルボン酸と２ｇのジシクロヘキシルカルボジ
イミドとを還流（１１５℃）まで穏やかに加熱する。３
時間後、形成された沈殿物を分離し、高温でアセチルア
セトン及びエタノールに順次戻し、エーテルで洗浄し、
乾燥する。

【００３３】上記の処理モードで、１８０ｍｇの所望生
成物が黄色結晶状で得られる。生成物は、融点３１７〜
３１８℃を有し、常用のＮＭＲ溶媒に低温で不溶であり
、（質量スペクトルに基づく）分子量３４６である。

【００３４】実施例１の生成物のＨＭＰＡ（ヘキサメチ
ルホスホラミド）溶液を使用し、Ｋ５６２株の白血病細
胞培養物に対するこの生成物の活性を試験した。３日後
、５×１０−５ｍｏｌ／ｌの溶液は細胞増殖を阻害し、
赤血球系の自然分化は全く生じていなかった。これに対
して対照培養物では、６００，０００細胞／ｍｌ及び赤
血球系分化２０％が観察された。ＨＭＰＡ単独では、増
殖が６００〜４００，０００細胞／ｍｌ程度に抑制され
たが分化は抑制されなかった（２０％）。ヘミンによっ
て誘発される赤血球系分化は、対照培養物で９０％であ
ったが、実施例１の化合物５×１０−５ｍｏｌ／ｌを含
む培養物ではわずか１７％であった。更に、この物質の
存在は、ｉｎ　　ｖｉｔｒｏでＨＭＰＡの細胞毒性を減
少させた。また、ｉｎ　　ｖｉｖｏで１日投与量５ｍｇ
／ｋｇまでは有害副作用は全く観察されなかった。

【００３５】実施例２６，１３−ジオキソ−ピラジノ［１，２−ａ：４，５−
ａ’］ジインドール２ｇの２−インドールカルボン酸と３ｇのジシクロヘキ
シルカルボジイミドとを１５ｍｌのピリジン中で還流温
度まで穏やかに１時間加熱する。クリーム色の沈殿物を
高温瀘過によって分離し、洗浄し、アセチルアセトンで
再結晶化させ、次いでエタノールで洗浄し、乾燥する。

【００３６】０．９２５ｇの所望生成物が淡黄色微結晶
の形態で得られた。生成物の融点は約３１３℃であった
。

【００３７】実施例３１０ｍｇの２，９−ジメトキシ−６，１３−ジオキソ−
ピラジノ［１，２−ａ：４，５−ａ’］ジインドールと
完成錠剤が１００ｍｇになる量の賦形剤（賦形剤：乳糖
、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム）とを配合
して錠剤を調製した。

【００３８】実施例４１５ｍｇの６，１３−ジオキソ−ピラジノ［１，２−ａ
：４，５−ａ’］ジインドールと完成錠剤が１００ｍｇ
になる量の賦形剤（賦形剤：乳糖、澱粉、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）とを配合して錠剤を調製した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　人体または動物の治療的処置方法で使
用するための、一般式Ｉ【化１】〔式中、同じまたは異なるＲ及びＲ’は、水素原子、ヒ
ドロキシ基、炭素原子数１〜５のアルキル基、ハロゲン
原子、炭素原子数１〜５のアルコキシ基または炭素原子
数１〜３のアシルオキシ基を示す〕で示されることを特
徴とするインドール誘導体、及び、医薬的に許容される
酸を付加したその塩。
【請求項２】　　Ｒ及びＲ’が、水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、または
Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を示すことを特徴とする請求項
１に記載の式Ｉの誘導体、及び、医薬的に許容される酸
を付加したその塩。
【請求項３】　　Ｒ及びＲ’が、水素原子、ヒドロキシ
基、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メト
キシ基またはエトキシ基を示すことを特徴とする請求項
１に記載の式Ｉの誘導体、及び、医薬として許容される
酸を付加したその塩。
【請求項４】　　２，９−ジメトキシ−６，１３−ジオ
キソ−ピラジノ［１，２−ａ：４，５−ａ’］ジインド
ールまたは６，１３−ジオキソ−ピラジノ［１，２−ａ
：４，５−ａ’］ジインドールと呼ばれる請求項１記載
の誘導体、及び医薬的に許容される酸を付加したその塩
。
【請求項５】　　有効成分として、請求項１に記載の医
薬を少なくとも１種含むことを特徴とする製剤組成物。
【請求項６】　　有効成分として請求項２または３に記
載の医薬を少なくとも１種含むことを特徴とする製剤組
成物。
【請求項７】　　有効成分として請求項４に記載の医薬
を少なくとも１種含むことを特徴とする製剤組成物。
【請求項８】　　５位が基Ｒ及びＲ’によって適宜置換
されているかまたは未置換の２−インドールカルボン酸
２分子を縮合させ、式Ｉの誘導体を単離し、必要ならば
塩化することを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉの
誘導体及びその塩の製造方法。
【請求項９】　　　　一般式Ｉ【化２】〔式中、同じまたは異なるＲ及びＲ’は、水素原子、ヒ
ドロキシ基、炭素原子数１〜５のアルキル基、ハロゲン
原子、炭素原子数１〜５のアルコキシ基または炭素原子
数１〜３のアシルオキシ基を示す〕で示される誘導体、
（ただし、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ及びＲ＝Ｒ’＝Ｂｒ以外）、及
び前記式の誘導体に無機または有機の酸を付加したその
塩。
【請求項１０】　　Ｒ及びＲ’が、水素原子、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、また
はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示すことを特徴とする請求
項９に記載の式Ｉの誘導体、及び、無機または有機の酸
を付加したその塩。
【請求項１１】　　Ｒ及びＲ’が、水素原子、ヒドロキ
シ基、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メ
トキシ基またはエトキシ基を示すことを特徴とする請求
項９または１０に記載の式Ｉの誘導体、及び、無機また
は有機の酸を付加したその塩。
【請求項１２】　　２，９−ジメトキシ−６，１３−ジ
オキソ−ピラジノ［１，２−ａ：４，５−ａ’］ジイン
ドール、及び、無機または有機の酸を付加したその塩。