JPH0425270B2

JPH0425270B2 -

Info

Publication number: JPH0425270B2
Application number: JP58144709A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tomyama; Itaru Tomyama
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1983-08-08
Filing date: 1983-08-08
Publication date: 1992-04-30
Also published as: GB2145410B; GB2145410A; FR2550531B1; JPS6036479A; FR2550531A1; US4631292A; GB8419595D0; DE3429227A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、１，３−ジオキサン誘導体及びその
製造方法、並びにその医薬用途への応用に関す
る。本発明に係る化合物は、一般式（）：〔但し、式中、Ａはアルキル基、アルケニル
基、又は

【式】（R₁はアルキレン基、R₂、R₃は各々、水素又は低級アルキル基、
ｎは１〜４の整数）を、Ｂ及びＹは、Ｂが低級アルキル基のとき、Ｙは
水素又は低級アルキル基を、Ｂが水素のとき、Ｙ
は低級アルキル基を、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕及び特に上記一般式（）における側鎖Ａ、Ｂ
が環化した場合に相当する一般式（ａ）：〔但し、式中、R₄、R₅、R₆及びＹは、各々、
水素又は低級アルキル基を、又、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕によつて示すことができる。上記一般式（）に
おいて、側鎖Ａのアルキル基、アルケニル基は共
に炭素数が３〜15個程度の分岐を有することある
アルキル基、アルケニル基を意味する。又、R₁
で示すアルキレン基としては、炭素数が１〜15の
アルキレン基を意味するものとする。尚、上記一般式（）で示される本願化合物
中、Ｙ＝Ｂ＝Ｈで、Ａがアルケニル基である場合
の化合物は、既知の化合物である。上記一般式（）及び（ａ）によつて示され
る本願化合物として、次の化合物を例示すること
ができる。 (1) ２−（４−メチル−３−ペンテン）−６−メチ
ル−１，３−ジオキサン (2) ２−（２，６−ジメチル−５−ヘプテン）−６
−メチル−１，３−ジオキサン (3) ２−（ｎ−ノニル）−６−メチル−１，３−ジ
オキサン (4) ２−（トランス−１−ペンテニル）−６−メチ
ル−１，３−ジオキサン (5) ２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−メ
チル−６−メチル−１，３−ジオキサン (6) スピロ〔２−イソプロピル−５−メチル−シ
クロヘキサン−１，2′−4′−メチル〔1′，3′〕
ジオキサン〕 (7) ２−（４，８−ジメチル−３，７−ノナジエ
ン）−６−メチル−１，３−ジオキサン (8) ２−（４，８，12−トリメチル−３，７，11
−ドデカトリエン）−２−メチル−６−メチル
−１，３−ジオキサン (9) ２−（４−メチル−３−ペンテン）−４，６−
ジメチル−１，３−ジオキサン (10) ２−（２，６−ジメチル−５−ヘプテン）−
４，６−ジメチル−１，３−ジオキサン (11) ２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−メ
チル−４，６−ジメチル−１，３−ジオキサン (12) ２−（４，８−ジメチル−３，７−ノナジエ
ン）−２−メチル−４，６−ジメチル−１，３
−ジオキサン (13) ２−（４，８，12−トリメチル−３，７，
11−トリデカトリエン）−２−メチル−４，６
−メチル−１，３−ジオキサン (14) ２−（４，８，12，16−テトラメチル−３，
７，11，15−ヘプタデカテトラエン）−２−メ
チル−４−メチル−１，３−ジオキサン本発明に係る一般式（）及び（ａ）の化合
物は、一般式（）：〔Ｙは水素又は低級アルキル基を、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕で示される化合物に、一般式（）の化合物につ
いては、一般式（）：（Ａ、Ｂは前記に同じ。）で示される化合物を、又、特に、一般式（）に
おいて、Ａ、Ｂが環化した場合に相当する一般式
（ａ）の化合物については、一般式（ａ）：（R₄、R₅、R₆は前記に同じ。）で示される低級アルキル置換若しくは非置換シク
ロヘキサノンと、夫々反応させることにより製造
することができる。一般式（）の化合物として
は、シトロネラール、デシルアルデハイド、トラ
ンス−２−ヘキセナール、シス−２−ヘキセナー
ル、５−メチル−４−ヘキセナール、６−メチル
−２−ヘプテノン、ゲラニルアセトン、フアーネ
シルアセトン、ゲラニルゲラニルアセトン、Ｌ−
メントン等を挙げることができる。上記反応において、一般式（）の化合物と、
一般式（）又は（ａ）の化合物の化合物の使
用する割合は、ほぼ、0.5〜10倍の範囲で適宜選
択できる。反応に使用する触媒としては、無機酸
又は有機酸を用いる。無機酸としては、リン酸、
硫酸、塩酸を、又、有機酸としては、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸等を例示することができる。溶媒は、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の、上記反応に関
与しないものを用いる。本反応を有利に行なうた
めには、生成する水を反応系外にとり除くことが
好ましいが、反応系にモレキユラーシープ、硫酸
マグネシウム、硫酸ナトリウムのような反応に関
与しない脱水剤を存在させてもよく、又、これら
両者を併用してもよい。反応温度は、約90〜150
℃位の範囲が適当である。反応生成物は、水洗に
より触媒を除去し、さらに溶媒を留去してから減
圧蒸留或いはカラムクロマトグラフイーなどによ
り精製される。以上の如き製法により製造される１，３−ジオ
キサン誘導体は、１，３−ブタンジオールが、イ
ソブチル酸或いはアンゲリツク酸とのエステルの
形態で、ローマカモミレ（Anthemis nobilis）
に含まれているという最近の知見に基づいて、本
願発明者が１，３−ブタンジオールの誘導体につ
いて研究を行なつていた際、本発明に属する一連
の化合物が消化性潰瘍の発生を抑制する顕著な作
用のあることが見出され、抗潰瘍剤としての有用
性が期待されるに至つたものである。本願化合物
は、抗潰瘍剤として、経口或いは注射にて投与が
可能であり、経口投与の場合は、そのままか若し
くは医薬製造上慣用される賦形剤と共に投与し、
又、注射薬の場合は、食用油等に溶解して投与す
ることが可能である。一般式（）及び（ａ）によつて示される本
願化合物は、後記試験例から明らかなように、極
めて低毒性であり、標準的な投与量は患者の年
齢、症状に応じて適宜増減されるが、通常、成人
１日当りの投与量は１〜1000mgの範囲で、これを
１〜数回に分けて投与することにより所期の効果
が得られるものと期待される。以下に本化合物の薬理効果を検定するための試
験例と、調剤実施例並びに製造実施例を掲げる。薬理試験例１幽門結紮によるアスピリン潰瘍に対する効果岡部等の方法（応用薬理９（１）、31−37
（1975））により、被験薬を、ラツトに500mg／Kg
ずつ経口投与し潰瘍係数（mm）と阻止率（％）を
求めた。結果を表１に示す。

【表】薬理試験例２エタノール潰瘍に対する効果 A.Robert等の方法（gastroenterology77、433
〜443（1979））により、ラツトを用い、24時間絶
食後、常法に従い、被験薬を投与して30分後に、
150ｍＭ塩酸を含む60％エタノールの１mlを投与
し、１時間後に腺胃部の損傷の長さを測定し、潰
瘍係数（mm）及び阻止率（％）を求めた。結果を
表２に示す。

【表】急性毒性試験例１群５匹の雄性ICIマウス（６週令）に、0.5％
カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸
濁させた供試化合物を経口投与し、投与後14日目
の死亡率（％）からLD₅₀（mg／Kg）を求めた。
尚、試験期間中、マウスに餌と水を自由に摂取さ
せた。結果を表３に示す。被験化合物のLD₅₀値
は、いづれも3000mg／Kg以上の値を示した。

【表】製剤実施例１顆粒剤の製造成分組成（重量部）化合物５ …30 合成ケイ酸アルミニウム …13.5 乳糖 …0.9 結晶セルロース …14.0 ハイドロキシプロピルメチルセルロース
…0.15 マクロゴール6000 …0.9 化合物５、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、結
晶セルロースを上記の割合で混合し、ハイドロキ
シプロピルメチルセルロースとマクロゴール6000
を上記の割合で含む水溶液を用いて顆粒剤とす
る。顆剤実施例２カプセル剤の製造成分組成（重量部）化合物６ …30 合成ヒドロタルサイト …24.8 結晶セルロース …5.0 ステアリン酸カルシウム …0.2 上記の割合で混合した混合物を１カプセル宛
150mgずつ充填し、カプセル剤とする。調製実施例３注射剤の製造成分組成（重量部）化合物５ …10 綿実油 …30 上記の割合で混合した液を１アンプル1.0mlの
注射剤とした。参考例２−（４−メチル−３−ペンテン）−６−メチル
−１，３−ジオキサン（化合物１）５−メチル−４−ヘキセナール1.2ｇと、１，
３−ブタンジオール18ｇと、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸0.03ｇをベンゼン30mlに加え、Dean−Stark
トラツプを用い、20時間以上加熱還流し、反応終
了後、酢酸ソーダ0.03ｇを加えた後、過を行な
う。溶媒を留去した後、減圧蒸留を行ない、減圧
度15mmＨｇ、沸点85℃の目的物0.8ｇを得る。 M.S.（ｍ／ｅ）、185（M⁺＋１） I.R.2950，2840，1440，1420，1380cm^-1 実施例１２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−メチ
ル−６−メチル−１，３−ジオキサン（化合物
５）６−メチル−５−ヘプテン−２−オン1.2ｇと、
１，３−ブタンジオール18ｇと、Ｐ−トルエンス
ルホン酸0.03ｇをベンゼン30mlに加え、Dean−
Starkトラツプを用い、20時間以上加熱還流し、
反応終了後、酢酸ソーダ0.03ｇを加えた後、過
を行なう。溶媒を留去した後、減圧蒸留を行な
い、５mmＨｇにおいて、沸点85〜87℃の目的化合
物0.8ｇを得る。 M.S.（ｍ／ｅ）、197（M⁺）化合物(1)、(5)以外の化合物も、表４において
欄の化合物と欄の化合物とを［参考例］及び
［実施例１］に準じて反応させることにより得ら
れる。表４に各化合物の物性値を掲げる。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：〔但し、式中、Ａはアルキル基、アルケニル
基、又は【式】（R₁はアルキレン基、R₂、R₃は各々、水素又は低級アルキル基、
ｎは１〜４の整数）を、Ｂ及びＹは、Ｂが低級アルキル基のとき、Ｙは
水素又は低級アルキル基を、Ｂが水素のとき、Ｙ
は低級アルキル基を、又、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕か、又は、上記一般式においてＡ、Ｂが環化した
場合に相当する一般式：〔但し、式中、R₄、R₅、R₆及びＹは、各々、
水素又は低級アルキル基を、又、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕で示される１，３−ジオキサン誘導体。２一般式：〔但し、式中、Ａはアルキル基、アルケニル
基、又は【式】（R₁はアルキレン基、R₂、R₃は各々、水素又は低級アルキル基、
ｎは１〜４の整数）を、Ｂ及びＹは、各々、水素又は低級アルキル基
を、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕か、又は、上記一般式においてＡ、Ｂが環化した
場合に相当する一般式：〔但し、式中、R₄、R₅、R₆及びＹは、各々、
水素又は低級アルキル基を、又、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕で示される１，３−ジオキサン誘導体を有効成分
として含有する抗潰瘍剤。３一般式：〔但し、式中、Ａはアルキル基、アルケニル
基、又は【式】（R₁はアルキレン基、R₂、R₃は各々、水素又は低級アルキル基、
ｎは１〜４の整数）を、Ｂは水素又は低級アルキル基を、夫々表わす。〕で示される化合物又は低級アルキル置換基を有す
ることあるシクロヘキサノンと、一般式：〔Ｙは、前記Ｂが水素のとき低級アルキル基
を、前記Ｂが低級アルキル基のとき水素又は低級
アルキル基を、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕で示される化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式：〔Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚは前記に同じ。〕又は、一般式：〔但し、式中、R₄、R₅、R₆及びＹは、各々、
水素又は低級アルキル基を、又、Ｚは低級アルキル基を、夫々表わす。〕で示される１，３−ジオキサン誘導体の製造方
法。