JPH0867627A

JPH0867627A - 肝疾患治療用組成物

Info

Publication number: JPH0867627A
Application number: JP20632494A
Authority: JP
Inventors: Eiji Ito; 英司伊藤; Akihiro Izumi; 昭弘和泉; Tokutaro Miki; 徳太郎三木; Hitoshi Matsumoto; 仁松本; Toshio Sato; 利夫佐藤
Original assignee: NIPPON HIGH POTSUKUSU KK
Current assignee: NIPPON HIGH POTSUKUSU KK
Priority date: 1994-08-31
Filing date: 1994-08-31
Publication date: 1996-03-12

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは水素またはアルキルカルボニル基であり、
ｎは３〜７の整数である。）で示されるハイドロキノン
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする肝疾
患治療用組成物。【効果】一般式（Ｉ）で示されるハイドロキノン誘導
体はすぐれた肝保護作用及び肝障害治療効果を示し、急
性及び慢性肝炎、胆管炎等の肝疾患の治療効果を有し、
かつ低毒性で安全性が高いので、このハイドロキノン誘
導体を含有する本発明の組成物は、上記の肝疾患の治療
用医薬として好ましく用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、肝疾患治療用組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】肝疾
患の治療に用いられている薬物は、蛋白合成促進作用や
肝保護作用を保つものが有効と言われており、マロチレ
ートやシアニダノールなどが提案されているが、副作用
が強く、いまもって安全性が高く有効な肝疾患治療薬は
まだ見い出されていない。

【０００３】従って本発明の目的は、肝疾患の治療に有
効であるだけでなく、安全性の高い医療組成物を提供す
ることにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】ハイドロキノンの一方の
水酸基をアルキル化したモノアルキルハイドロキノン
は、抗酸化剤として公知であり（特開平５−３０１８３
６号公報）、かつ発癌抑制作用を示すことが知られてい
る（特開平６−１００４４１号公報）。

【０００５】本発明者らは、鋭意検討を加えた結果、上
記モノアルキルハイドロキノンを含む、一般式（Ｉ）で
示されるハイドロキノン誘導体が、肝疾患の治療に有効
であるだけでなく、安全性が高いことを見い出し、本発
明を完成した。

【０００６】従って本発明は一般式（Ｉ）

【化２】（式中、Ｒは水素またはアルキルカルボニル基であり、
ｎは３〜７の整数である。）で示されるハイドロキノン
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする肝疾
患治療用組成物を要旨とする。

【０００７】以下本発明を詳説する。

【０００８】本発明の肝疾患治療用組成物において有効
成分のハイドロキノン誘導体を示す一般式（Ｉ）におい
て、Ｒは水素またはアルキルカルボニル基であり、アル
キルカルボニル基としては、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルボ
ニル基が挙げられる。

【０００９】一般式（Ｉ）において、メチレン基の数を
示すｎは３〜７の整数であるが、３〜６の整数が好まし
く５の整数が特に好ましい。

【００１０】一般式（Ｉ）で示されるハイドロキノン誘
導体の代表例として次の化合物を挙げることができる。

【００１１】（１）１−ブチル−２，３，５−トリメチ
ルハイドロキノン（２）１−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイドロ
キノン（３）１−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイドロ
キノン４−アセテート

【００１２】上記化合物（１）〜（３）の化合物は、製
造参考例１〜３で構造式を示した本発明化合物（１）〜
（３）に対応する。

【００１３】一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の
方法で合成することが出来る（例えば特開平５−３０１
８３６号公報参照）。すなわち、トリメチルハイドロキ
ノンと、対応するアルコール類とを縮合させることによ
り、本発明化合物（Ｉ）の１種であるモノアルキルハイ
ドロキノン（Ｒ＝Ｈ）を製造することが出来る。また、
これを周知の方法でアシル化することにより本発明化合
物（Ｉ）のもう１種であるアルキルエステル（Ｒ＝アル
キルカルボニル基）を製造することが出来る。

【００１４】本発明の医薬組成物は、その有効成分であ
るハイドロキノン誘導体（Ｉ）が以下に示すように化学
物質で誘発される肝障害を抑制することから、すぐれた
肝疾患治療効果を奏する。なお、本明細書において「治
療」は治療とともに予防も含む意味である。

【００１５】また本発明の医薬組成物は、その有効成分
であるハイドロキノン誘導体（Ｉ）が低毒性であること
から、安全性が高いという特長を有する。

【００１６】本発明の医薬組成物の有効成分であるハイ
ドロキノン誘導体（Ｉ）は、任意慣用の方法を用いて投
与用に調製することが出来る。このような医薬組成物は
通常汎用される製剤用担体、賦形剤などの医薬品として
許容される添加剤などを用いて製剤化される。

【００１７】この医薬組成物は、経口投与製剤として用
いる場合、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、内服用液剤など
の形態で用いることが出来るが、消化管からの吸収に適
した形態で用いることが好ましい。また、流通性、保存
性などの理由から所望する形態の製剤を提供する場合も
従来の製剤技術を用いることが出来る。また、非経口投
与剤として用いる場合、注射剤、座剤などの形態で用い
ることが出来るが、流通性、保存性などの理由から固形
製剤を使用時に適当な溶剤で溶解してから用いることも
可能であり、液剤及び半固形剤の形態で提供することも
従来の製剤技術で可能である。

【００１８】投与量は目標とする治療効果、投与方法、
年令、体重などによって変化するので一概には規定でき
ないが、通常１日の非経口的な投与量は、体重当たり約
０．０１〜１００ｍｇであり、好ましくは約０．０５〜
１０ｍｇであり、経口的は約０．１〜３００ｍｇであ
り、好ましくは約０．５〜１００ｍｇであり、これを１
〜５回に分割して投与すればよい。

【００１９】

【実施例】以下に、実施例及び参考例を示し本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらは本発明を何ら制限する
ものではない。

【００２０】製造参考例１（本発明化合物（１）の製
造）トリメチルハイドロキノン３．４ｇをｎ−ブチルアル
コール４０ｍｌに溶解させた溶液にリンモリブデン酸
０．７ｇを加え、撹拌し１２０℃で６時間加熱した。
加熱後の溶液に水及び酢酸エチルを各々３００ｍｌ加え
振盪した。その後有機層を分取し、これを無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのちに、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
ヘキサンと酢酸エチルとの混液で溶出して１−ブチル−
２，３，５−トリメチルハイドロキノンの粗生成物を得
た。これをヘキサンで再結晶し目的の、式

【化３】で示される１−ブチル−２，３，５−トリメチルハイド
ロキノン３．１９ｇ（ｍｐ６５．５〜６６．５℃）
を得た。

【００２１】製造参考例２（本発明化合物（２）の製
造）ｎ−ブチルアルコールに代えて、ｎ−ヘキシルアルコー
ルを用いた以外は、製造参考例１と同様にして、目的
の、式

【化４】で示される１−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイ
ドロキノン３．１７ｇ（ｍｐ７２．５〜７３℃）を
得た。

【００２２】製造参考例３（本発明化合物（３）の製
造）製造参考例２で得た１−ヘキシル−２，３，５−トリメ
チルハイドロキノン２．３６ｇをピリジン２０ｍｌと無
水酢酸１０ｍｌの混合液に溶解させ、室温で一夜撹拌し
た。この反応液を氷２００ｇに注ぎ、６Ｎ塩酸にて酸性
とし析出した沈殿をろ取し、水洗後乾燥した。これをエ
タノール−水から再結晶し、目的の、式

【化５】で示される１−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイ
ドロキノン４−アセテート２．６２ｇ（ｍｐ３０
℃）を得た。

【００２３】薬理試験例薬理試験例１（α−ナフチルイソチオシアネート（ＡＮ
ＩＴ）誘発肝障害抑制作用）１夜絶食したＩＣＲ系雄性マウス（７週令）にＡＮＩＴ
５０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、２４時間後に採血し、
オリンパス（株）製ＡＵ−５５０型臨床自動分析装
置により血清中のＧＯＴ及びＧＰＴ量を測定した。な
お、被検物質（５０ｍｇ／ｋｇ）はＡＮＩＴ投与の３０
分前に経口投与した。結果を以下の表１に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】薬理試験例２ＡＮＩＴ誘発肝障害抑制作
用１夜絶食したＩＣＲ系雄性マウス（７週令）にＡＮＩＴ
４５ｍｇ／ｋｇを経口投与し、１７時間後に採血し、
オリンパス（株）製ＡＵ−５５０型臨床自動分析装
置を用いて血清中のＧＯＴ、ＧＰＴ及び総ビリルビン量
を測定した。なお、被検物質はＡＮＩＴ投与の１５分後
に経口投与した。結果を以下の表２に示す。

【００２６】

【表２】

【００２７】表１および表２より本発明化合物は、血清
中のＧＯＴ、ＧＰＴ及び総ビリルビン量を顕著に低減さ
せることができることが明らかである。

【００２８】［安全性試験］本発明化合物（２）のマウ
スへの単回経口投与では、２０００ｍｇ／ｋｇ以下の用
量では毒性徴候は認められず、またラットへの３００ｍ
ｇ／ｋｇの４週間の反復経口投与でも特記すべき毒性は
認められなかった。

【００２９】製剤実施例以下に製剤例を例示する。散剤５００ｍｇ本発明化合物（２）１００ｍｇ軽質無水ケイ酸２０ｍｇ沈降炭酸カルシウム１０ｍｇ乳糖３００ｍｇでんぷん７０ｍｇ錠剤２２０ｇ本発明化合物（２）１００ｇ結晶セルロース５０ｇ乳糖５０ｇヒドロキシプロピルセルロース１８ｇステアリン酸マグネシウム２ｇ注射剤本発明化合物（２）１０ｍｇニッコールＨＣ０６０８０ｍｇプロピレングリコール６０ｍｇレシチン３ｍｇソルビタントリオレート５ｍｇブドウ糖５０ｍｇ注射用蒸留水全量１ｍｌ

【００３０】

【発明の効果】以上のように、一般式（Ｉ）で示される
ハイドロキノン誘導体はすぐれた肝保護作用及び肝障害
治療効果を示し、急性及び慢性肝炎、胆管炎等の肝疾患
の治療効果を有し、かつ低毒性で安全性が高いので、こ
のハイドロキノン誘導体を含有する本発明の組成物は、
上記の肝疾患の治療用医薬として好ましく用いられる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは水素またはアルキルカルボニル基であり、
ｎは３〜７の整数である。）で示されるハイドロキノン
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする肝疾
患治療用組成物。
【請求項２】一般式（Ｉ）中のアルキルカルボニル基
がＣ₁〜Ｃ₄アルキルカルボニル基であり、ｎが３〜６
の整数である、請求項１に記載の組成物。