JPH04257583A - エルゴリン誘導体 - Google Patents
エルゴリン誘導体Info
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- JPH04257583A JPH04257583A JP3270854A JP27085491A JPH04257583A JP H04257583 A JPH04257583 A JP H04257583A JP 3270854 A JP3270854 A JP 3270854A JP 27085491 A JP27085491 A JP 27085491A JP H04257583 A JPH04257583 A JP H04257583A
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- Japan
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- phenyl
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- compound
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は新規なエルゴリン誘導
体に関する。
体に関する。
【０００２】
【発明の構成】より具体的には、この発明は式Ｉ、
【化
３】 ［式中、Ｒ１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ２
はフラニル、フェニルまたはフッ素、塩素、臭素、（Ｃ
１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはトリ
フルオロメチルでモノまたはジ置換されたフェニルであ
り、Ｒ３は塩素、臭素またはヨウ素である。］で示され
る、遊離塩基または酸付加塩の形の化合物を提供する。
３】 ［式中、Ｒ１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ２
はフラニル、フェニルまたはフッ素、塩素、臭素、（Ｃ
１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはトリ
フルオロメチルでモノまたはジ置換されたフェニルであ
り、Ｒ３は塩素、臭素またはヨウ素である。］で示され
る、遊離塩基または酸付加塩の形の化合物を提供する。
【０００３】文献での通常の慣例に従って、上記の式Ｉ
の表示は、指示された配置の異性体とそれらの鏡像体を
包含する。この発明は、鏡像体と、例えばそれらのラセ
ミ混合体などのそれらの混合体を含む。
の表示は、指示された配置の異性体とそれらの鏡像体を
包含する。この発明は、鏡像体と、例えばそれらのラセ
ミ混合体などのそれらの混合体を含む。
【０００４】どのアルキルまたはアルコキシも好ましく
は１個または２個の炭素原子をもち、特に１個をもつ。 Ｒ１は好ましくはアルキル、具体的にはメチルである。 Ｒ２は好ましくはフェニル、具体的には置換されていな
いフェニルである。 Ｒ３は好ましくは塩素である。 好ましい化合物は遊離塩基または酸付加塩の形の（＋）
−［５Ｒ（５β、９α、１０α）］−２−クロロ−６−
メチル−９−フェニル−エルゴリンである。
は１個または２個の炭素原子をもち、特に１個をもつ。 Ｒ１は好ましくはアルキル、具体的にはメチルである。 Ｒ２は好ましくはフェニル、具体的には置換されていな
いフェニルである。 Ｒ３は好ましくは塩素である。 好ましい化合物は遊離塩基または酸付加塩の形の（＋）
−［５Ｒ（５β、９α、１０α）］−２−クロロ−６−
メチル−９−フェニル−エルゴリンである。
【０００５】この発明はまた、式ＩＩ
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りであ
る。］で示される化合物をハロゲン化し、遊離塩基また
は酸付加塩の形の式Ｉの生成化合物を採取する段階を含
む、式Ｉの化合物またはその酸付加塩の製造方法を提供
する。
る。］で示される化合物をハロゲン化し、遊離塩基また
は酸付加塩の形の式Ｉの生成化合物を採取する段階を含
む、式Ｉの化合物またはその酸付加塩の製造方法を提供
する。
【０００６】式ＩＩの化合物のハロゲン化は、麦角アル
カロイドの化学でよく知られている方法に従って実施し
得る。
カロイドの化学でよく知られている方法に従って実施し
得る。
【０００７】上記の方法に従って得られる反応混合物の
処理、およびこのようにして得られる式Ｉの化合物の精
製は、既知の方法に従って実施され得る。
処理、およびこのようにして得られる式Ｉの化合物の精
製は、既知の方法に従って実施され得る。
【０００８】ラセミ体を、例えば、光学的に活性な酸に
よる酸付加塩の形成ジアステレオ異性体の酸付加塩の分
別結晶化などの既知の方法を用いて、個別の光学的活性
成分に分離し得る。光学的に純粋な式Ｉの化合物はまた
光学的に純粋な出発物質から得ることができる。
よる酸付加塩の形成ジアステレオ異性体の酸付加塩の分
別結晶化などの既知の方法を用いて、個別の光学的活性
成分に分離し得る。光学的に純粋な式Ｉの化合物はまた
光学的に純粋な出発物質から得ることができる。
【０００９】酸付加塩を既知の方法で遊離塩基から製造
し得る。また、その逆も可能である。
し得る。また、その逆も可能である。
【００１０】式ＩＩの出発化合物を、例えば下記の実施
例１に記されているような既知の方法を用いて、下記の
反応式に従って製造し得る。
例１に記されているような既知の方法を用いて、下記の
反応式に従って製造し得る。
【化５】
【００１１】出発生成物の製造が記載されていない場合
、これらは既知のものであるかまたは既知の方法または
既知の方法に類似した方法で製造され得る。
、これらは既知のものであるかまたは既知の方法または
既知の方法に類似した方法で製造され得る。
【００１２】
【効果】遊離塩基または医薬的に許容され得る酸付加塩
の形の新規な化合物は、これ以後この発明の化合物と書
くが、医薬学的活性を示し、それゆえ医薬として有用で
ある。
の形の新規な化合物は、これ以後この発明の化合物と書
くが、医薬学的活性を示し、それゆえ医薬として有用で
ある。
【００１３】この発明の化合物は、下記の動物モデルに
おいて示される、特に中枢神経系に対する生体内でのド
ーパミン−きっ抗活性をもつ。
おいて示される、特に中枢神経系に対する生体内でのド
ーパミン−きっ抗活性をもつ。
【００１４】自由に移動するラットに対する大脳透析［
Ａ．インペラトおよびＧ．ジ・キアラ法、ヨーロピアン
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）１５６巻、（１９８８年）３８５−３９３頁］を
使うと、ドーパミン遊離のかなりの増加が、腹腔内投与
での約１から５ｍｇ／ｋｇの用量で確認される。
Ａ．インペラトおよびＧ．ジ・キアラ法、ヨーロピアン
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）１５６巻、（１９８８年）３８５−３９３頁］を
使うと、ドーパミン遊離のかなりの増加が、腹腔内投与
での約１から５ｍｇ／ｋｇの用量で確認される。
【００１５】マウスへの約２ｍｇ／ｋｇの用量の皮下ま
たは経口投与において、０．５ｍｇ／ｋｇのアポモルフ
ィンの皮下投与によって誘導される移動のかなりの抑制
が観られる。
たは経口投与において、０．５ｍｇ／ｋｇのアポモルフ
ィンの皮下投与によって誘導される移動のかなりの抑制
が観られる。
【００１６】ラットへの約１から１０ｍｇ／ｋｇの用量
の経口または皮下または０．１から１ｍｇ／ｋｇの用量
の腹腔内投与において、この発明の化合物は、Ｄ１−ア
ゴニスト（−）−（６ａＲ，１２ｂＲ）−４，６，６ａ
，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチルインドロ
［４，３−ａｂ］フェナンスリジンの１０ｍｇ／ｋｇの
用量の経口投与によって誘導された移動活性の増加を抑
制する。この試験において、試験される物質は、Ｄ１−
アゴニストの１時間前に適用し、移動活性を光電池を用
い赤色光の下で測定する。
の経口または皮下または０．１から１ｍｇ／ｋｇの用量
の腹腔内投与において、この発明の化合物は、Ｄ１−ア
ゴニスト（−）−（６ａＲ，１２ｂＲ）−４，６，６ａ
，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチルインドロ
［４，３−ａｂ］フェナンスリジンの１０ｍｇ／ｋｇの
用量の経口投与によって誘導された移動活性の増加を抑
制する。この試験において、試験される物質は、Ｄ１−
アゴニストの１時間前に適用し、移動活性を光電池を用
い赤色光の下で測定する。
【００１７】それゆえ、この発明の化合物は、例えば精
神分裂症の処置におけるようにドーパミン−きっ抗体と
して使用することができる。
神分裂症の処置におけるようにドーパミン−きっ抗体と
して使用することができる。
【００１８】この適用のための適当な用量は、無論、使
用される化合物、宿主、投与方式および処置される症状
の性質および重症度などによって変化する。しかしなが
ら、一般に、１日約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ動物体重
の用量で動物における満足できる結果を得られることが
指されている。ヒトなどの比較的大きなほ乳動物におい
ては、指示される１日の用量は、約１０から２００ｍｇ
の範囲であり、特に約４０から１６０ｍｇのこの発明の
化合物を、例えば１日に４回までの分割用量での投与が
便宜的である。
用される化合物、宿主、投与方式および処置される症状
の性質および重症度などによって変化する。しかしなが
ら、一般に、１日約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ動物体重
の用量で動物における満足できる結果を得られることが
指されている。ヒトなどの比較的大きなほ乳動物におい
ては、指示される１日の用量は、約１０から２００ｍｇ
の範囲であり、特に約４０から１６０ｍｇのこの発明の
化合物を、例えば１日に４回までの分割用量での投与が
便宜的である。
【００１９】この発明の化合物は、特に腸経由、好まし
くは錠剤またはカプセルなどの形での経口、または、注
射溶液または懸濁液などの形での非経口などの従来の経
路のいずれによっても投与することができる。
くは錠剤またはカプセルなどの形での経口、または、注
射溶液または懸濁液などの形での非経口などの従来の経
路のいずれによっても投与することができる。
【００２０】遊離塩基または酸付加塩の形の（＋）−［
５Ｒ（５β，９α，１０α，）］−２−クロロ−６−メ
チル−９−フェニル−エルゴリン（実施例１の化合物）
が好ましい化合物である。
５Ｒ（５β，９α，１０α，）］−２−クロロ−６−メ
チル−９−フェニル−エルゴリン（実施例１の化合物）
が好ましい化合物である。
【００２１】覚醒したラットでの上記のドーパミン放出
において、実施例１の化合物は、標準神経遮断薬のクロ
ザピンと同様にして覚醒ラットの筋内でのドーパミン放
出に影響する。この化合物は、約１．６ｍｇ／ｋｇの腹
腔内投与でドーパミンの放出を５０％増やすが、クロザ
ピンでは、同じ効果が３倍の用量で得られる。
において、実施例１の化合物は、標準神経遮断薬のクロ
ザピンと同様にして覚醒ラットの筋内でのドーパミン放
出に影響する。この化合物は、約１．６ｍｇ／ｋｇの腹
腔内投与でドーパミンの放出を５０％増やすが、クロザ
ピンでは、同じ効果が３倍の用量で得られる。
【００２２】上記のアポモルフィン誘導転位試験におい
て、実施例１の化合物は、１．７ｍｇ／ｋｇ経口または
２．０ｍｇ／ｋｇ皮下投与（３０分の予備処置時間の後
）および４．５ｍｇ／ｋｇ経口または２．５ｍｇ／ｋｇ
皮下投与（１２０分の予備処置時間の後）のＥＤ５０（
５０％の移動抑制）をもつ。この化合物の経口／皮下用
量比率は、１−２（予備処置時間によって）で、クロザ
ピンの場合の比率は３−６であるが、このことは実施例
の化合物がクロザピンよりも高い有効性をもっているこ
とを示唆している。
て、実施例１の化合物は、１．７ｍｇ／ｋｇ経口または
２．０ｍｇ／ｋｇ皮下投与（３０分の予備処置時間の後
）および４．５ｍｇ／ｋｇ経口または２．５ｍｇ／ｋｇ
皮下投与（１２０分の予備処置時間の後）のＥＤ５０（
５０％の移動抑制）をもつ。この化合物の経口／皮下用
量比率は、１−２（予備処置時間によって）で、クロザ
ピンの場合の比率は３−６であるが、このことは実施例
の化合物がクロザピンよりも高い有効性をもっているこ
とを示唆している。
【００２３】上記の運動能力試験において、腹腔内投与
後、実施例１の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇで６１％の減
少）は、クロザピン（１ｍｇ／ｋｇで７０％）より約１
０倍の効力を持つ。
後、実施例１の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇで６１％の減
少）は、クロザピン（１ｍｇ／ｋｇで７０％）より約１
０倍の効力を持つ。
【００２４】この発明はまた、少なくとも１種の医薬担
体または希釈剤と共にこの発明の化合物を含む医薬組成
物を提供する。このような組成物は、常法で製造され得
る。単位用量形態は、例えば、約２ｍｇから約１００ｍ
ｇのこの発明の化合物を含む。
体または希釈剤と共にこの発明の化合物を含む医薬組成
物を提供する。このような組成物は、常法で製造され得
る。単位用量形態は、例えば、約２ｍｇから約１００ｍ
ｇのこの発明の化合物を含む。
【００２５】
【実施例】下記の実施例において、全ての温度は補正さ
れていず、摂氏温度で表わされている。
れていず、摂氏温度で表わされている。
【００２６】実施例１： （＋）−［５Ｒ（５β，９
α，１０α）］−２−クロロ−６−メチル−９−フェニ
ル−エルゴリン ａ）（−）−（２ａＳ）−１−ベンゾイル−４−メチル
アミノ−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−ベンズ−［
ｃ，ｄ］インドール １２ｇのメチルアミンを０−５°で２００ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中の２０ｇ（７３ｍモル）の（＋）−１−
ベンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５，−ヘキサヒド
ロ−４−ケトベンズ［ｃ，ｄ］インドールおよび２ｇの
モンモリロナイト（Ｋ１０）触媒の溶液中に入れる。０
℃で５時間攪拌した後、溶液を濾過し、溶媒を蒸発によ
って濃縮し、塩化メチレン／エーテルから再結晶する。 このようにして得た標題の化合物は、１６３゜で溶融す
る。（分解） ［α］Ｄ２０＝−１５４゜（塩化メチレン中、ｃ＝１）
ｂ）（−）−［３Ｓ（９α）］−１−ベンゾイル−２，
３−ジヒドロ−５，１０−ジデヒドロ−７−オキソ−６
−メチル−９−フェニル−エルゴリン ６０ｍｌの塩化メチレン中に溶解した１２．５ｇ（７５
ｍｍｏｌ）のケイ皮酸塩化物を−２０゜で、４００ｍｌ
の塩化メチレン中のａ）で得た化合物２０．９ｇ（７２
ｍｍｏｌ）および１１ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）のピリジ
ンの溶液中に滴下して加える。３．５時間攪拌した後、
反応混合物を水、２Ｎの塩酸および飽和ＫＨＣＯ３で洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、黄褐色の油
状物をアセトン／ペンタンで結晶化する。Ｍ．ｐ．：２
４８−２５０゜ ［α］Ｄ２０＝−１４９．３゜ （塩化メチレン中ｃ
＝１） ｃ）（＋）−［３Ｓ（９α）］−１−ベンジル−２，３
−ジデヒドロ−６−メチル−９−フェニル−エルゴリン
水素化アルミニウムを、１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）
の硫酸を、−３０゜で、１７５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中の７．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウ
ムリチウムの懸濁液に滴下して加えることによって生成
する。ｂ）で得た化合物１７ｇ（４１ｍｍｏｌ）を、１
５ー２０゜で３０分間にわたり、この懸濁液に滴下して
加える。２時間攪拌した後、２５ｍｌの飽和Ｎａ２ＳＯ
４溶液および１０ｍｌの濃ＮａＯＨを続いて０゜で滴下
して加える。溶媒を濾過し蒸発させた後、残留物をエー
テル／ペンタンから融点１４４ー１４６゜で結晶化する
。 ［α］Ｄ２０＝１１１．５゜ （ｃ＝１塩化メチレン
中）
α，１０α）］−２−クロロ−６−メチル−９−フェニ
ル−エルゴリン ａ）（−）−（２ａＳ）−１−ベンゾイル−４−メチル
アミノ−１，２，２ａ，３−テトラヒドロ−ベンズ−［
ｃ，ｄ］インドール １２ｇのメチルアミンを０−５°で２００ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中の２０ｇ（７３ｍモル）の（＋）−１−
ベンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５，−ヘキサヒド
ロ−４−ケトベンズ［ｃ，ｄ］インドールおよび２ｇの
モンモリロナイト（Ｋ１０）触媒の溶液中に入れる。０
℃で５時間攪拌した後、溶液を濾過し、溶媒を蒸発によ
って濃縮し、塩化メチレン／エーテルから再結晶する。 このようにして得た標題の化合物は、１６３゜で溶融す
る。（分解） ［α］Ｄ２０＝−１５４゜（塩化メチレン中、ｃ＝１）
ｂ）（−）−［３Ｓ（９α）］−１−ベンゾイル−２，
３−ジヒドロ−５，１０−ジデヒドロ−７−オキソ−６
−メチル−９−フェニル−エルゴリン ６０ｍｌの塩化メチレン中に溶解した１２．５ｇ（７５
ｍｍｏｌ）のケイ皮酸塩化物を−２０゜で、４００ｍｌ
の塩化メチレン中のａ）で得た化合物２０．９ｇ（７２
ｍｍｏｌ）および１１ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）のピリジ
ンの溶液中に滴下して加える。３．５時間攪拌した後、
反応混合物を水、２Ｎの塩酸および飽和ＫＨＣＯ３で洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、黄褐色の油
状物をアセトン／ペンタンで結晶化する。Ｍ．ｐ．：２
４８−２５０゜ ［α］Ｄ２０＝−１４９．３゜ （塩化メチレン中ｃ
＝１） ｃ）（＋）−［３Ｓ（９α）］−１−ベンジル−２，３
−ジデヒドロ−６−メチル−９−フェニル−エルゴリン
水素化アルミニウムを、１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）
の硫酸を、−３０゜で、１７５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中の７．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウ
ムリチウムの懸濁液に滴下して加えることによって生成
する。ｂ）で得た化合物１７ｇ（４１ｍｍｏｌ）を、１
５ー２０゜で３０分間にわたり、この懸濁液に滴下して
加える。２時間攪拌した後、２５ｍｌの飽和Ｎａ２ＳＯ
４溶液および１０ｍｌの濃ＮａＯＨを続いて０゜で滴下
して加える。溶媒を濾過し蒸発させた後、残留物をエー
テル／ペンタンから融点１４４ー１４６゜で結晶化する
。 ［α］Ｄ２０＝１１１．５゜ （ｃ＝１塩化メチレン
中）
【００２７】ｄ）（−）−［３Ｓ（５β，９α，１
０β）］−１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−６−メチ
ル−９−フェニル−エルゴリン３．４ｇのＮａＣＮＢＨ
３を、０゜で、４５０ｍｌのテトラヒドロフラン／メタ
ノール（２：１）中のｃ）で得た１４ｇ（３５．６ｍｍ
ｏｌ）の化合物および５０ｍｇのブロム−クレゾール・
グリーンの溶液中に加える。 ４．３Ｎのエタノール中の塩酸１４ｍｌに加えることに
よってｐＨを５に保つ。２．５時間後、溶液を蒸発によ
って濃縮し、飽和Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性にし、塩化メ
チレンで抽出する。乾燥し蒸発させた後、融点８９−９
２゜で黄色の結晶を得る。 ［α］Ｄ２０ ＝−３９．９゜ （塩化メチレン中、
ｃ＝１） ｅ）（−）−［３Ｓ（５β，９α，１０α）］−１−ベ
ンジル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−９−フェニル
−エルゴリン ２５０ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中のｄ）で得た
１２ｇの化合物、８．５ｇ（３２ｍｍｏｌ）の１８−ク
ラウン−６および３．６ｇ（３２ｍｍｏｌ）のｔ．−ブ
チルカリウムの溶液を、室温で１８時間攪拌する。５０
０ｍｌの冷水で希釈した後、抽出を酢酸エチルで３回行
ない、有機相を１回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発によって濃縮する。暗褐色の油状物をアセト
ン／ペンタンで再結晶化する。Ｍ．ｐ．：１２５−１２
７゜ ［α］Ｄ２０ ＝ −１０７．４゜（塩化メチレン
中、ｃ＝ｌ） ｆ）（−）−［３Ｓ（５β，９α，１０α）］−２，３
−ジヒドロ−６−メチル−９−フェニル−エルゴリン１
００ｍｌのメタノール中のｅ）で得た６．０ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）の化合物、３０ｍｌの１Ｎ塩酸および５００ｍ
ｇのＰｄ触媒（１０％）の溶液を室温で水素添加する。 触媒の濾過の後、溶液を１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリ
ウムと混ぜ、塩化メチレンで抽出する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、有機相を蒸発によって濃縮する。結
晶性残留物は１５８−１６０゜で溶融する。 ［α］Ｄ２０ ＝ −８６．６゜ （塩化メチレン
中、ｃ＝１）
０β）］−１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−６−メチ
ル−９−フェニル−エルゴリン３．４ｇのＮａＣＮＢＨ
３を、０゜で、４５０ｍｌのテトラヒドロフラン／メタ
ノール（２：１）中のｃ）で得た１４ｇ（３５．６ｍｍ
ｏｌ）の化合物および５０ｍｇのブロム−クレゾール・
グリーンの溶液中に加える。 ４．３Ｎのエタノール中の塩酸１４ｍｌに加えることに
よってｐＨを５に保つ。２．５時間後、溶液を蒸発によ
って濃縮し、飽和Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性にし、塩化メ
チレンで抽出する。乾燥し蒸発させた後、融点８９−９
２゜で黄色の結晶を得る。 ［α］Ｄ２０ ＝−３９．９゜ （塩化メチレン中、
ｃ＝１） ｅ）（−）−［３Ｓ（５β，９α，１０α）］−１−ベ
ンジル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−９−フェニル
−エルゴリン ２５０ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中のｄ）で得た
１２ｇの化合物、８．５ｇ（３２ｍｍｏｌ）の１８−ク
ラウン−６および３．６ｇ（３２ｍｍｏｌ）のｔ．−ブ
チルカリウムの溶液を、室温で１８時間攪拌する。５０
０ｍｌの冷水で希釈した後、抽出を酢酸エチルで３回行
ない、有機相を１回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発によって濃縮する。暗褐色の油状物をアセト
ン／ペンタンで再結晶化する。Ｍ．ｐ．：１２５−１２
７゜ ［α］Ｄ２０ ＝ −１０７．４゜（塩化メチレン
中、ｃ＝ｌ） ｆ）（−）−［３Ｓ（５β，９α，１０α）］−２，３
−ジヒドロ−６−メチル−９−フェニル−エルゴリン１
００ｍｌのメタノール中のｅ）で得た６．０ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）の化合物、３０ｍｌの１Ｎ塩酸および５００ｍ
ｇのＰｄ触媒（１０％）の溶液を室温で水素添加する。 触媒の濾過の後、溶液を１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリ
ウムと混ぜ、塩化メチレンで抽出する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、有機相を蒸発によって濃縮する。結
晶性残留物は１５８−１６０゜で溶融する。 ［α］Ｄ２０ ＝ −８６．６゜ （塩化メチレン
中、ｃ＝１）
【００２８】ｇ）（＋）−［５Ｒ（９α，１０α）］−
６−メチル−９−フェニル−エルゴリン９０ｍｌのテト
ラヒドロフラン中のｆ）で得た４．５ｇ（１４．８ｍｍ
ｏｌ）の化合物、５．２ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）のイン
ドールおよび２．８ｇのベンゼンセレン酸無水物の溶液
を室温で４時間攪拌する。蒸発によって濃縮した後、残
留物をアセトン／エーテルから再結晶する。Ｍ．ｐ．＞
２９０゜ ［α］Ｄ２０ ＝ ３１．０゜ （ピリジン中、
ｃ＝１）ｈ）（＋）−［５Ｒ（５β，９α，１０α）］
−２−クロロ−６−メチル−９−フェニル−エルゴリン
１．７６ｍｌのＢＦ３エーテル付化物を−１０゜で３０
ｍｌのアセトニトリル中の２ｇの（＋）−［５Ｒ（５β
，９α，１０α）］−２−クロロ−６−メチル−９−フ
ェニル−エルゴリンを含む懸濁液に加える。０．５４ｍ
ｌの塩化スルフリルを０゜で５分間均質な溶液に滴下し
て加える。３０分間攪拌した後、４Ｎの炭酸ナトリウム
５ｍｌを加えてあと処理を実施し、酢酸エチルで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、メタノール／
アセトンから再結晶させることによって濃縮する。 Ｍ．ｐ．：２３０゜から分解 ［α］Ｄ２０＝３０．８゜（ピリジン中、ｃ＝０．５）
下記の鏡像体を実施例１と同様にして得る。 実施例 Ｒ１ Ｒ２
Ｒ３ Ｍ．ｐ．（塩基）
旋光性２ ＣＨ３ ｐ−Ｃｌ−フェニル
Ｃｌ ２３０−２４０° ＋（分
解） 下記のラセミ体を実施例１と同様にして得るが、（±）
−１−ベンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロ−４−ケトベンズ［ｃ，ｄ］インドールから出発
する：
６−メチル−９−フェニル−エルゴリン９０ｍｌのテト
ラヒドロフラン中のｆ）で得た４．５ｇ（１４．８ｍｍ
ｏｌ）の化合物、５．２ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）のイン
ドールおよび２．８ｇのベンゼンセレン酸無水物の溶液
を室温で４時間攪拌する。蒸発によって濃縮した後、残
留物をアセトン／エーテルから再結晶する。Ｍ．ｐ．＞
２９０゜ ［α］Ｄ２０ ＝ ３１．０゜ （ピリジン中、
ｃ＝１）ｈ）（＋）−［５Ｒ（５β，９α，１０α）］
−２−クロロ−６−メチル−９−フェニル−エルゴリン
１．７６ｍｌのＢＦ３エーテル付化物を−１０゜で３０
ｍｌのアセトニトリル中の２ｇの（＋）−［５Ｒ（５β
，９α，１０α）］−２−クロロ−６−メチル−９−フ
ェニル−エルゴリンを含む懸濁液に加える。０．５４ｍ
ｌの塩化スルフリルを０゜で５分間均質な溶液に滴下し
て加える。３０分間攪拌した後、４Ｎの炭酸ナトリウム
５ｍｌを加えてあと処理を実施し、酢酸エチルで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、メタノール／
アセトンから再結晶させることによって濃縮する。 Ｍ．ｐ．：２３０゜から分解 ［α］Ｄ２０＝３０．８゜（ピリジン中、ｃ＝０．５）
下記の鏡像体を実施例１と同様にして得る。 実施例 Ｒ１ Ｒ２
Ｒ３ Ｍ．ｐ．（塩基）
旋光性２ ＣＨ３ ｐ−Ｃｌ−フェニル
Ｃｌ ２３０−２４０° ＋（分
解） 下記のラセミ体を実施例１と同様にして得るが、（±）
−１−ベンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロ−４−ケトベンズ［ｃ，ｄ］インドールから出発
する：
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項ｌ】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ２
はフラニル、フェニルまたはフッ素、塩素、臭素、（Ｃ
１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはトリ
フルオロメチルでモノまたはジ置換されたフェニルであ
り、Ｒ３は塩素、臭素またはヨウ素である。］で示され
る、遊離塩基または酸付加塩の形の化合物。 【請求項２】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｃ
Ｈ３、ｐ−Ｃｌ−フェニルおよびＣｌ；ＣＨ３、フェニ
ルおよびＣｌ； ＣＨ３、ｐ−Ｆ−フェニルおよびＣｌ；ＣＨ３、ｐ−Ｃ
Ｆ３−フェニルおよびＣｌ；ＣＨ３、フェニルおよびＢ
ｒ；または ＣＨ３、フェニルおよびＪ、 である、遊離塩基または酸付加塩の形の請求項１記載の
化合物。 【請求項３】 遊離塩基または酸付加塩の形の（＋）
−［５Ｒ（５β、９α、１０α）］−２−クロロ−６−
メチル−９−フェニル−エルゴリンである、請求項１記
載の化合物。 【請求項４】 医薬としての使用のための、請求項１
から３のいずれか１項記載の化合物。 【請求項５】 ドーパミン・アンタゴニストとしての
使用のための請求項１から３いずれか１項記載の化合物
。 【請求項６】 精神分裂症の処置における使用のため
の、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。 【請求項７】 医薬担体または希釈剤と共に、医薬と
して許容され得る形での請求項１から３のいずれか１項
記載の化合物を含む医薬組成物。 【請求項８】 式ＩＩ、 【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義された通り
である。］で示される化合物をハロゲン化し、遊離塩基
または酸付加塩の形の式Ｉの生成化合物を採取する段階
を含む、請求項１の化合物の製造方法。 【請求項９】 請求項８の方法で製造された場合の、
請求項１で定義されるような、遊離塩基または酸付加塩
の形の式Ｉの化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4033496.1 | 1990-10-20 | ||
| DE4033496A DE4033496A1 (de) | 1990-10-20 | 1990-10-20 | Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04257583A true JPH04257583A (ja) | 1992-09-11 |
Family
ID=6416775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3270854A Pending JPH04257583A (ja) | 1990-10-20 | 1991-10-18 | エルゴリン誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0483063B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04257583A (ja) |
| KR (1) | KR920008038A (ja) |
| AT (1) | ATE111099T1 (ja) |
| AU (1) | AU638874B2 (ja) |
| CA (1) | CA2053712A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ279954B6 (ja) |
| DE (2) | DE4033496A1 (ja) |
| DK (1) | DK0483063T3 (ja) |
| ES (1) | ES2059097T3 (ja) |
| FI (1) | FI914942L (ja) |
| HU (1) | HU210805B (ja) |
| IE (1) | IE913663A1 (ja) |
| IL (1) | IL99782A (ja) |
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| MY (1) | MY131110A (ja) |
| NZ (1) | NZ240280A (ja) |
| PT (1) | PT99286A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| IL57344A (en) * | 1978-05-23 | 1982-05-31 | Lilly Industries Ltd | Indolo(4,3-fg)-and indolo(3,4-gh)isoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| HUT51275A (en) * | 1988-01-26 | 1990-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2074857C1 (ru) * | 1990-01-25 | 1997-03-10 | Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. | Способ получения производных эрголина |
-
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- 1990-10-20 DE DE4033496A patent/DE4033496A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-10-10 HU HU913212A patent/HU210805B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1991-10-18 ZA ZA918346A patent/ZA918346B/xx unknown
- 1991-10-18 FI FI914942A patent/FI914942L/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-10-18 PT PT99286A patent/PT99286A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-19 KR KR1019910018481A patent/KR920008038A/ko not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-02-13 RO RO9200149A patent/RO106992B1/ro unknown
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| MY131110A (en) | 2007-07-31 |
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| HUT60495A (en) | 1992-09-28 |
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| RO106992B1 (ro) | 1993-08-30 |
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