RO106992B1 - DERIVA¦I DE ERGOLINã ©I PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA - Google Patents

DERIVA¦I DE ERGOLINã ©I PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA Download PDF

Info

Publication number
RO106992B1
RO106992B1 RO9200149A RO9200149A RO106992B1 RO 106992 B1 RO106992 B1 RO 106992B1 RO 9200149 A RO9200149 A RO 9200149A RO 9200149 A RO9200149 A RO 9200149A RO 106992 B1 RO106992 B1 RO 106992B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methyl
phenyl
general formula
chlorine
free base
Prior art date
Application number
RO9200149A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Amstutz
Rudolf Markstein
Original Assignee
Sandoz Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ltd filed Critical Sandoz Ltd
Priority to RO9200149A priority Critical patent/RO106992B1/ro
Publication of RO106992B1 publication Critical patent/RO106992B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electromagnets (AREA)
  • Fixed Capacitors And Capacitor Manufacturing Machines (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de ergolină care prezintă în special activitate dopamin-antagonistică, in vivo asupra sistemului nervos central și la un procedeu pentru prepararea acestora.
Sunt cunoscuți derivați de ergolină cu activitate dopaminergică, care prezintă formula generală:
H
în care R1 reprezintă hidrogen sau alchil inferior, R reprezintă furanil, fenil sau fenil substituit cu halogen, alchil inferior sau alchil halogenat. (DE Offenlegungsschrift nr. 3900947) sau diferiți alți derivați de ergolinil (brevet RO nr. 852770)
Invenția lărgește gama derivaților de ergolină cu activitate dopaminergică, cu noi compuși care prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
în care R] reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon, R2 reprezintă furanil, fenil sau fenil mono - sau disubstituit cu fluor, clor, brom, alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon sau trifluormetil și R3 reprezintă un atom de clor, brom sau iod, sub formă de bază liberă sau de sare de adiție cu un acid.
Derivații de ergolină cu formula generală I se prepară prin halogenarea unui compus cu formula generală II:
în care Rj și R2 au semnificațiile arătate mai sus, apoi se recuperează compusul obținut, ca bază liberă sau sub formă de sare de adiție, cu un acid.
Formula generală I reprezintă compușii noi, derivați de ergolină, incluzând izomerii cu configurația indicată precum și antipozii lor. Invenția se referă la ambii antipozi precum și amestecurile lor, de exemplu, amestecurile lor racemice.
în formula generală I orice grupă alchil sau alcoxi are de preferință 1 sau 2 atomi de carbon, în special unul, Rj este de preferință alchil, mai ales metil, R2 este de preferință fenil, mai ales fenil nesubstituit, R3 este de preferință clor. Compusul preferat este (+)-[5R-(5Ș, 9a, 10a)]-2-clor-6metil-9-fenilergolina ca bază liberă sau sub formă de sare de adiție cu acizii.
Invenția de față se referă și la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală I sau a unei sări de adiție cu acizii a acestuia, care constă în etapa de halogenare a unui compus cu formula generală II și recuperarea compusului cu formula generală I, obținut ca bază liberă sau ca sare de adiție cu acizii. Halogenarea compușilor cu formula generală II se poate efectua prin metode cunoscute în chimia alcaloizilor din ergot.
Prelucrarea amestecurilor de reacție obținute conform cu procedeul de mai sus și purificarea compușilor cu formula generală I, astfel obținuți, se pot efectua prin metode cunoscute.
Compușii folosiți ca materie primă, cu formula generală II, se pot obține confonn cu următoarea schemă de reacție, utilizând metode cunoscute așa cum se descrie și în exemplele care urmează:
Racemații, cu formula generală I, se pot separa în componentele individuale optic active, utilizând metode cunoscute, 5 de exemplu formarea sărurilor de adiție cu acizii, folosind acizi optic activi și cristalizarea fracționată a sărurilor de adiție cu acizii diastereoizomere. Compușii optic puri cu formula generală I, se 10 mai pot obține din materii prime optic
II pure.
Sărurile de adiție cu acizii se pot obține din formule de bază liberă, în mod cunoscut în sine și viceversa.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. (+)-[5R(5$,9a,10ci.)]-2clor-6-metil-9-fenilergolina
a). (-)-(2aS)-l-benzoil-4-metilamino-],2,
2a,3-tetrahidrobenz [c,d]-indolul
Se introduc 12 g metilamină, la 0-5°C, într-o soluție de 20 g (73 mmoli) de (+)1-benzoil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-cetobenz[c,d]indol și 2 g montmorillonit (K10), drept catalizator, în 200 ml tetrahidrofuran. După agitare, timp de 5 h, la 0°C, soluția se filtrează, solventul se concentrează prin evaporare și se recristalizează din clorură de metilen/eter. Compusul din titlu astfel obținut, se topește la
163°C (cu descompunere). [α]ρθ=-154° (c=l în clorură de metilen).
b) . (-)-[3S(9a)]-l -benzoil-2,3-dihidro5.10- didehidro-7-oxo-6-metil-9-fenilergolina
Se adaugă în picături 12,5 g (75 mmoli) clorură acidă de cinamil, dizolvată în 60 ml clorură de metilen, la -20°C, la o soluție de 20,9 g (72 mmoli) din compusul obținut la punctul a) și 11 ml (13 mmoli) piridină în 400 ml clorură de metilen. După agitare, timp de 3 1/2 h, soluția de reacție se spală cu apă, acid clorhidric 2N și soluție saturată apoasă de carbonat acid de potasiu. După uscare pe sulfat de magneziu, uleiul galben cafeniu se cristalizează cu acetonă/pentan;
punct de topire 248-250°C. [α]ρθ=-149,3° (c=l în clorură de metilen).
c) . (+)-[8S( 9a) ]-l-benziT2,3-dihidro5.10- didehidro-6-metil-9~fenilergolina
Se produce hidrură de aluminiu prin adăugarea de 10,1 g (100 mmoli) acid sulfuric în picături la -30°C, la o suspensie de 7,8 g (200 mmoli) hidrură de litiu și aluminiu în 175 ml tetrahidrofuran. Se adaugă în picături 17 g (41 mmoli) compus obținut la punctul b) peste această suspensie, la 15-20°C, în decurs de 30 min. După agitare, timp de 2 h, se adaugă 25 ml soluție saturată de sulfat de sodiu și 10 ml hidroxid de sodiu concentrat, în picături și succesiv la 0°C. După filtrare și evaporarea solventului, reziduul se cristalizează din eter/pentan; punct de topire 144-146°C. [α]£θ=111,5 (c=l în clorură de metilen).
d) . (-)-[3S(5$, 9a,10$)]-l-benzil-2,3-dihidro-6-metil-9-fenilergolina
Se adaugă 3,4 g NaCNBH3 la O°C, la o soluție de 14 g (35,6 mmoli) compus obținut la punctul c) și 50 mg brom-crezol verde în 450 ml tetrahidrofuran-metanol (2:1). Se menține pH-ul la 5 prin adăugarea de 14 ml acid clorhidric 4,3 N, în etanol. După 2 1/2 h, soluția se concentrează prin evaporare, se face alcalină cu soluție apoasă saturată de carbonat de potasiu și se extrage cu clorură de metilen. După uscare și evaporare, se obțin cristale galbene cu punct de topire 89-92°C. [α]θθ=-39,9° (c=l în clorură de metilen).
e) . (-)-[3S(5β,9α, 10a)]-l-benzil-2,3-dihidro-6-metil-9-fenilergolina
O soluție de 12 g (32 mmoli) compus obținut la punctul d), 8,5 g (32 mmoli) 18coroană-6 și 3,6 g (32 mmoli) ter/-butilat de postasiu în 250 ml dimetilsulfoxid absolut, se agită timp de 18 h, la temperatura camerei. După diluare cu 500 ml apă cu gheață, se extrage de 3 ori cu acetat de etil și fazele organice se spală o dată cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează prin evaporare. Uleiul cafeniu închis se recristalizează din acetonă/ pentan; punct de topire 125-127°C. [α]ρθ=-107,4°C (c=l în clorură de metilen).
f) . (-)[3S(5$,9a,10a)]-2,3-dihidro-6-metil-9-fenilergolina
O soluție de 6,0 g (15 mmoli) compus obținut la punctul e), 30 ml acid clorhidric 1 N și 500 mg catalizator de paladiu (10%) în 100 ml metanol se hidrogenează la temperatura camerei. După filtrarea catalizatorului, soluția se amestecă cu 100 ml hidroxid de sodiu 2 N și se extrage cu clorură de metilen. După uscare pe sulfat de magneziu, fazele organice se concentrea106992 ză prin evaporare. Reziduul cristalin se topește la 158-160°C. [α]ρθ=-86,6 (c=l în clorură de metilen).
g) · (+)-[5R(9oc,10a)]-6-metil-9-fenilergolina
O soluție de 4,5 g (14,8 mmoli) compus obținut la punctul f), 5,2 g (44,3 mmoli) îndoi și 2,8 g anhidridă de acid benzenselenic în 90 ml tetrahidrofuran se agită, timp de 4 h, la temperatura camerei. După concentrarea prin evaporare, reziduul se recristalizează din acetonă/eter; punct de topire > 290°C.
[α]ρθ=31,0° (c=0,5 în piridină).
h) . (+)-[5R(5$,9a,10oi)]-2-clor-6-metil9-fenilergolină
Se adaugă 1,76 ml BF3. eterat la -10°C, la o suspensie care constă din 2 g (+)[5R(5Ș,9a, 10a)]-6-metil-9-fenilergolină în 30 ml acetonitril. Se adaugă în picături, la
0°C, 0,54 ml clorură de sulfuriî la soluția omogenă, în decurs de 5 min. După agitare, timp de 30 min, prelucrarea se efectuează prin adăugarea a 5 ml soluție de carbonat de sodiu, concentrare prin evaporare și recristalizare din metanol/acetonă; punctul de topire la 230°C, cu descompunere. [α]ρθ=3Ο,8° (c=0,5 în piridină).
în aceleași condiții ca în exemplul 1, se . - obține următorul enantiomer.
Exemplul R1 R2 R3 Punct de topire (bază) rotație
2 ch3 p-Cl-fenil Cl 230-245°C (descompunere) +
Lucrând la fel ca în exemplul 1, se pornind de la (±)-1-benzoil-1,2,2a,3,4,5obțin următoarele forme racemice, dar hexahidro-4-cetobenz[c,d]indol.
Exemplul R1 R2 R3 Punct de topire (bază), °C
3 ch3 fenil Cl 262-264
4 ch3 p-fluorfenil Cl 251-254
5 ch3 p-CF3-fenil Cl 252-256 (descomp.)
6 ch3 fenil Br 246-248
7 ch3 fenil I 223 (descompunere)
Noii compuși cu formula generală I, compușii conform invenției, sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de 20 adiție cu acizii, acceptabilă farmaceutic, manifestă activitate farmacologică și de aceea sunt utili ca produse farmaceutice.
Compușii, conform invenției, au în special activitate dopamin-antagonistică 25 in vivo asupra sistemului nervos central, care este demonstrată prin următoarele modele pe animale:
- utilizând dializa cerebrală (metoda lui A. Imperate și G. Di Chiara European Journal of Pharmacology, 156 (1988), 385-393) pe șobolani ce se mișcă liber, se stabilește o creștere importantă a eliberării de dopamină la doze de circa 1 până la 5 mg/kg intraperitoneal;
- pe șoarece, la doze de circa 2 mg/kg subcutanat sau oral, s-a observat o importantă inhibare a creșterii induse de administrarea subcutanată a 0,5 mg/kg apomor106992 fină;
- pe șobolan, la doze de circa 1 până la 10 mg/kg per os sau subcutanat sau circa 0,1 până la 1 mg/kg intraperitoneal, compușii conform invenției inhibă creșterea activității locomotoare care a fost provocată de administrarea a 10 mg/kg per os de Dț-agonist (-)-(6aR,12bR)-4,6,6a,7,8, 12b-hexahidro-7-metilindolo[4,3-ab]fenantridină. în acest test, substanța de testat se aplică cu o oră înaintea agonistului Dj și activitatea locomotoare se măsoară sub lumină roșie utilizând celule fotoelectrice.
De aceea, compușii conform invenției se pot utiliza ca antagoniști de dopamină, de exemplu, în tratamentul schizofreniei.
O doză zilnică indicată este de la aproximativ 10 până la aproximativ 200 mg, în special, aproximativ 40 la 160 mg, compus conform invenției, împreună cu suporturi sau diluanți solizi sau lichizi.
Se pot prepara în mod cunoscut, compoziții farmaceutice care conțin un compus conform invenției asociat cu un suport sau diluant farmaceutic.

Claims (4)

  1. Revendicări
    1. Derivați de ergolină, caracterizați prin aceea că prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
    io în care Rj reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon, R2 reprezintă furanil, fenil sau fenil mono sau disubstituit cu fluor, clor, brom,
    5 alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu
    1...4 atomi de carbon sau trifluormetil și R3 reprezintă un atom de clor, brom sau iod, sub formă de bază liberă sau de sare de adiție cu un acid.
    10
  2. 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, Rp R2 și R3 sunt respectiv: metil, p-clorfenil, clor; metil, fenil, clor; metil, p-fluorfenil, clor; metil, ptrifluormetilfenil, clor; metil, fenil, brom
    15 sau metil, fenil, iod, sub formă de bază liberă sau sare de adiție cu un acid.
  3. 3. Derivați, de ergolină, conform revendicării 1, caracterizați prin acceea că este (+)-[5R-(5p,9a,Î0a)]-2-clor-6-metil-9-fenil20 ergolină sub formă de bază liberă sau de sare de adiție cu un acid.
  4. 4. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală I din revendicarea 1, sub formă de bază liberă sau de sare de
    25 adiție cu un acid, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula generală II:
    în care Rj și R2 au semnificațiile din revendicarea 1, se halogenează, apoi se recuperează compusul cu formula generală I, obținut ca bază liberă sau sub formă de sare de adiție cu un acid.
RO9200149A 1990-10-20 1992-02-13 DERIVA¦I DE ERGOLINã ©I PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA RO106992B1 (ro)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RO9200149A RO106992B1 (ro) 1990-10-20 1992-02-13 DERIVA¦I DE ERGOLINã ©I PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4033496A DE4033496A1 (de) 1990-10-20 1990-10-20 Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung
RO9200149A RO106992B1 (ro) 1990-10-20 1992-02-13 DERIVA¦I DE ERGOLINã ©I PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO106992B1 true RO106992B1 (ro) 1993-08-30

Family

ID=6416775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO9200149A RO106992B1 (ro) 1990-10-20 1992-02-13 DERIVA¦I DE ERGOLINã ©I PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0483063B1 (ro)
JP (1) JPH04257583A (ro)
KR (1) KR920008038A (ro)
AT (1) ATE111099T1 (ro)
AU (1) AU638874B2 (ro)
CA (1) CA2053712A1 (ro)
CZ (1) CZ279954B6 (ro)
DE (2) DE4033496A1 (ro)
DK (1) DK0483063T3 (ro)
ES (1) ES2059097T3 (ro)
FI (1) FI914942A7 (ro)
HU (1) HU210805B (ro)
IE (1) IE913663A1 (ro)
IL (1) IL99782A (ro)
MX (1) MX9101659A (ro)
MY (1) MY131110A (ro)
NZ (1) NZ240280A (ro)
PT (1) PT99286A (ro)
RO (1) RO106992B1 (ro)
ZA (1) ZA918346B (ro)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110071014A (ko) 2008-10-17 2011-06-27 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 생물학적으로 활성인 알파-베타 펩티드의 제조 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1517973A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i
IL57344A (en) * 1978-05-23 1982-05-31 Lilly Industries Ltd Indolo(4,3-fg)-and indolo(3,4-gh)isoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU196394B (en) * 1986-06-27 1988-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
HUT51275A (en) * 1988-01-26 1990-04-28 Sandoz Ag Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5210194A (en) * 1990-01-25 1993-05-11 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. An Italian Body Corporate Process for preparing ergoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE913663A1 (en) 1992-04-22
EP0483063A1 (de) 1992-04-29
AU638874B2 (en) 1993-07-08
EP0483063B1 (de) 1994-09-07
KR920008038A (ko) 1992-05-27
IL99782A (en) 1995-05-26
FI914942L (fi) 1992-04-21
HU913212D0 (en) 1992-01-28
FI914942A0 (fi) 1991-10-18
PT99286A (pt) 1992-08-31
ES2059097T3 (es) 1994-11-01
ZA918346B (en) 1993-04-19
IL99782A0 (en) 1992-08-18
DE4033496A1 (de) 1992-04-23
DK0483063T3 (da) 1994-11-14
CZ279954B6 (cs) 1995-09-13
FI914942A7 (fi) 1992-04-21
AU8600691A (en) 1992-04-30
HU210805B (en) 1995-07-28
CA2053712A1 (en) 1992-04-21
HUT60495A (en) 1992-09-28
DE59102829D1 (de) 1994-10-13
ATE111099T1 (de) 1994-09-15
JPH04257583A (ja) 1992-09-11
MX9101659A (es) 1994-01-31
MY131110A (en) 2007-07-31
NZ240280A (en) 1993-09-27
CS315391A3 (en) 1992-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0737460B2 (ja) ピラノインドリジン誘導体及びその製造法
EP0008408A1 (en) 1,2,3,5-Tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-ones, a process for their preparation and pharmaceutical compositions
EP0527081B1 (fr) Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique
HUT75121A (en) Bis-imide derivatives of tri-and tetraamines and pharmaceutical compositions containing them
CA1125657A (en) Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo ¬2,3-b| indole
CA2344439C (en) Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate)
HU193251B (en) Process for preparing indolo/4,3-a,b/-phenanthridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
RO106992B1 (ro) DERIVA¦I DE ERGOLINã ©I PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA
CA1137489A (en) Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo (2,3-b) indole
RO116088B1 (ro) Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica
US3772299A (en) P'-alkoxy-ergotamines
CA1086727A (en) Benzimidazole derivatives
DK170099B1 (da) t-Butyl-ergolin-derivativer, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
EP0246633B1 (en) Trans-benzopyran-[4,3-b]-1,4-oxazine derivatives
NZ205181A (en) 2-methyl-lyserg-8-yl ethers and thioethers,a method for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
EP1458724B1 (fr) Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives
CZ282419B6 (cs) Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem
PL166614B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny
RO109333B1 (ro) Octahidrobenzo/g/chinolina si procedeu pentru preparea acesteia
RU2033414C1 (ru) Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола
US4602032A (en) Dibenz[cd,f]indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8702680A (nl) Nieuwe benzogchinolinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
HUT51275A (en) Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR840000152B1 (ko) 2-아자에리스리난 유도체 및 그 산부가염의 제조방법
FR2642070A1 (fr) Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 et leur preparation