JPH04230684A - 皮膚疾患の治療のための鎮痛剤及び局所抗炎症剤としての４−置換ジヒドロピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン - Google Patents
皮膚疾患の治療のための鎮痛剤及び局所抗炎症剤としての４−置換ジヒドロピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジンInfo
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- JPH04230684A JPH04230684A JP3213497A JP21349791A JPH04230684A JP H04230684 A JPH04230684 A JP H04230684A JP 3213497 A JP3213497 A JP 3213497A JP 21349791 A JP21349791 A JP 21349791A JP H04230684 A JPH04230684 A JP H04230684A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、例えば、外因性皮膚炎（例、日
焼け、光アレルギー性皮膚炎、じんま疹、接触皮膚炎、
アレルギー性皮膚炎）、内因性皮膚炎（例、アトピー性
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、硬化状の皮膚炎）、病因の知ら
れていない皮膚炎（例、全身性化した剥脱性皮膚炎）及
び炎症性成分を伴った他の皮膚の疾患（例、乾癬）を含
む種々の皮膚疾患の治療のための鎮痛剤及び局所抗炎症
剤として有用な、次の式
焼け、光アレルギー性皮膚炎、じんま疹、接触皮膚炎、
アレルギー性皮膚炎）、内因性皮膚炎（例、アトピー性
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、硬化状の皮膚炎）、病因の知ら
れていない皮膚炎（例、全身性化した剥脱性皮膚炎）及
び炎症性成分を伴った他の皮膚の疾患（例、乾癬）を含
む種々の皮膚疾患の治療のための鎮痛剤及び局所抗炎症
剤として有用な、次の式
【０００２】
【化１０】
（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル又はアリールであり、Ｒ２は、存在するときに、
水素、低級アルキル、アリール低級アルキルであり、そ
してＲ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又は
アリールである）の化合物に関する。
ルキル又はアリールであり、Ｒ２は、存在するときに、
水素、低級アルキル、アリール低級アルキルであり、そ
してＲ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又は
アリールである）の化合物に関する。
【０００３】式Ｉ中に存在する点線は、任意の結合であ
ることを意味しており、特定的に言えば、式Ｉは下記の
式ＩＩ及び式ＩＩＩにより示される２つのグループの化
合物を包含する。
ることを意味しており、特定的に言えば、式Ｉは下記の
式ＩＩ及び式ＩＩＩにより示される２つのグループの化
合物を包含する。
【０００４】
【化１１】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、所定の化学式又
は名称は立体異性体及び互変異性体が存在する場合は、
それらの異性体のすべて含むものとする。
は名称は立体異性体及び互変異性体が存在する場合は、
それらの異性体のすべて含むものとする。
【０００５】別段の記述または指示がない限り、下記す
る定義は本明細書および特許請求の範囲全般に適用され
るものである。
る定義は本明細書および特許請求の範囲全般に適用され
るものである。
【０００６】低級アルキルの用語は、炭素原子１〜６個
を有する直鎖又は枝分かれアルキル基を意味するものと
する。前記低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び枝
分かれペンチル及びヘキシルがある。
を有する直鎖又は枝分かれアルキル基を意味するものと
する。前記低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び枝
分かれペンチル及びヘキシルがある。
【０００７】ハロゲンの用語は、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を意味するものとする。
ヨウ素を意味するものとする。
【０００８】アリールの用語は、場合により低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
基でモノ置換されたフェニル基を意味するものとする。
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
基でモノ置換されたフェニル基を意味するものとする。
【０００９】本発明の化合物は、下記する合成工程の１
個又は２個以上を用いて調製される。
個又は２個以上を用いて調製される。
【００１０】合成工程の記載を通じて、Ｒ１、Ｒ２及び
Ｒ３の表示は、特記しない限りは、それぞれ上記の意味
を有するものとする。
Ｒ３の表示は、特記しない限りは、それぞれ上記の意味
を有するものとする。
【００１１】工程Ａ：式ＩＶの化合物を、Ｒ３′が低級
アルキル、シクロアルキル又はアリールである式Ｒ３′
−Ｍｇ−Ｂｒのグリニャール試薬と、当技術分野におい
て知られた常法で反応させて、式Ｖの化合物を得る。式
ＩＶの出発化合物は、Ｔｕｒｎｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ． ４８ ３４０１ （１９８３）に開示さ
れている。
アルキル、シクロアルキル又はアリールである式Ｒ３′
−Ｍｇ−Ｂｒのグリニャール試薬と、当技術分野におい
て知られた常法で反応させて、式Ｖの化合物を得る。式
ＩＶの出発化合物は、Ｔｕｒｎｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ． ４８ ３４０１ （１９８３）に開示さ
れている。
【００１２】
【化１２】
【００１３】工程Ｂ：化合物Ｖをピリジニウムジクロロ
メートと反応させて式ＩＶの化合物を生成させる。この
反応は、典型的にはジメチルホルムアミドのような適当
な溶媒中で、約０から１５０℃の温度で行われる。
メートと反応させて式ＩＶの化合物を生成させる。この
反応は、典型的にはジメチルホルムアミドのような適当
な溶媒中で、約０から１５０℃の温度で行われる。
【００１４】
【化１３】
【００１５】工程Ｃ：式ＶＩＩの化合物（これは、Ｒ３
が低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであると
き工程Ｂから得られ、そして、Ｒ３が水素であるときは
化合物ＩＶと同じである）を加水分解して式ＶＩＩＩの
化合物を得る。この加水分解は典型的には低級アルカノ
ールのような適当な溶媒中に溶解した水性ＮａＯＨの存
在下に、約２０〜１２０℃の温度で行なわれる。
が低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであると
き工程Ｂから得られ、そして、Ｒ３が水素であるときは
化合物ＩＶと同じである）を加水分解して式ＶＩＩＩの
化合物を得る。この加水分解は典型的には低級アルカノ
ールのような適当な溶媒中に溶解した水性ＮａＯＨの存
在下に、約２０〜１２０℃の温度で行なわれる。
【００１６】
【化１４】
【００１７】工程Ｄ：化合物ＶＩＩＩをヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させて、式ＩＸの化合物を得る。この
反応は、典型的には約２０から１１５℃の温度で、ピリ
ジンのような適当な溶媒の存在下で行われる。
ミン塩酸塩と反応させて、式ＩＸの化合物を得る。この
反応は、典型的には約２０から１１５℃の温度で、ピリ
ジンのような適当な溶媒の存在下で行われる。
【００１８】
【化１５】
【００１９】工程Ｅ：化合物ＩＸを当技術分野で知られ
ている常法によりラネー合金を用いて水素化し、式Ｘの
化合物を得る。本反応に適当なラネー合金の例としては
、５０：５０ Ａｌ／Ｎｉ合金を挙げることができる。
ている常法によりラネー合金を用いて水素化し、式Ｘの
化合物を得る。本反応に適当なラネー合金の例としては
、５０：５０ Ａｌ／Ｎｉ合金を挙げることができる。
【００２０】
【化１６】
【００２１】工程Ｆ：化合物Ｘを式ＸＩのオルトエステ
ルと反応させて化合物ＩＩＩを得る。この反応は、典型
的には約２０から１２０℃の温度で、氷酢酸のような適
当な溶媒中で行われる。
ルと反応させて化合物ＩＩＩを得る。この反応は、典型
的には約２０から１２０℃の温度で、氷酢酸のような適
当な溶媒中で行われる。
【００２２】
【化１７】
【００２３】工程Ｇ：化合物ＶＩＩを式
【化１８】
の第一アミンと反応させて対応するイミンを得、そして
その後、生成したイミンを水素化ホウ素ナトリウムと反
応させて式ＸＩＩの化合物を得る。前記イミンの形成は
、典型的には、約８０から１４０℃の温度で、ｐ−トル
エンスルホン酸のような適当な酸触媒及びキシレンのよ
うな適当な溶媒の助けをかりて行われる。イミンと水素
化ホウ素ナトリウムの反応は、典型的には、約２０から
８０℃の温度で、イソプロパノールとメタノールとの混
合物のような適当な媒体中で行われる。
その後、生成したイミンを水素化ホウ素ナトリウムと反
応させて式ＸＩＩの化合物を得る。前記イミンの形成は
、典型的には、約８０から１４０℃の温度で、ｐ−トル
エンスルホン酸のような適当な酸触媒及びキシレンのよ
うな適当な溶媒の助けをかりて行われる。イミンと水素
化ホウ素ナトリウムの反応は、典型的には、約２０から
８０℃の温度で、イソプロパノールとメタノールとの混
合物のような適当な媒体中で行われる。
【００２４】
【化１９】
【００２５】工程Ｈ：化合物ＸＩＩを、実質的に工程Ｃ
中と同様の方法で加水分解して、式ＸＩＩＩの化合物を
得る。
中と同様の方法で加水分解して、式ＸＩＩＩの化合物を
得る。
【００２６】
【化２０】
【００２７】工程Ｉ：化合物ＸＩＩＩを、実質的に工程
Ｆと同じ方法で式ＸＩのオルトエステルと反応させて、
化合物ＩＩを得る。 （ＸＩＩＩ） ＋ （ＸＩ） → （ＩＩ）
Ｆと同じ方法で式ＸＩのオルトエステルと反応させて、
化合物ＩＩを得る。 （ＸＩＩＩ） ＋ （ＸＩ） → （ＩＩ）
【００２８
】本発明による式Ｉの化合物は、最初に述べたような種
々の皮膚疾患の治療のための局所抗炎症剤として有用で
ある。本発明の化合物の皮膚学的活性は、下記の方法を
参照して確かめられた。
】本発明による式Ｉの化合物は、最初に述べたような種
々の皮膚疾患の治療のための局所抗炎症剤として有用で
ある。本発明の化合物の皮膚学的活性は、下記の方法を
参照して確かめられた。
【００２９】皮膚学的試験方法
ホスホリパーゼＡ２−誘起性の足浮腫
雄のウィスターラット（１００〜１２５ｇ）のｎａｊａ
ｎａｊａ（蛇毒）のホスホリパーゼＡ２−誘起性の足
浮腫を防除する化合物の能力を測定した。ＰＬＡ２（３
単位／足）を単独又は０．１Ｍの試験化合物と一緒に、
ラットの左足の足底に注射した。注射の直後及び２時間
後の投与で足を水銀浴に浸し、そして足の変位をトラン
スデューサーを介してレコーダーで測定した。（基準：
ヒドロコルチゾン ＥＤ５０＝０．４６Ｍ）Ｇｉｅｓｓ
ｌｅｒ， Ａ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． １０， Ｔｒｅ
ｎｄ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ （１９８１）， ｐ． １９５．を参照。
ｎａｊａ（蛇毒）のホスホリパーゼＡ２−誘起性の足
浮腫を防除する化合物の能力を測定した。ＰＬＡ２（３
単位／足）を単独又は０．１Ｍの試験化合物と一緒に、
ラットの左足の足底に注射した。注射の直後及び２時間
後の投与で足を水銀浴に浸し、そして足の変位をトラン
スデューサーを介してレコーダーで測定した。（基準：
ヒドロコルチゾン ＥＤ５０＝０．４６Ｍ）Ｇｉｅｓｓ
ｌｅｒ， Ａ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． １０， Ｔｒｅ
ｎｄ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ （１９８１）， ｐ． １９５．を参照。
【００３０】インビトロホスホリパーゼＡ２アッセイ（
ＰＬＡ２） 本アッセイではＰＬＡ２活性を変える化合物の能力（１
４Ｃ−ジパルミトイルホスファチジルコリンの２位での
開裂による１４Ｃ−パルミチン酸の生成）を測定した。 反応混合物には、トリスバッファー（２５ｍＭ）、ｐＨ
８．０、塩化カルシウム（２．０ｍＭ）、牛の血清アル
ブミン（０．５ｍｇ）、ジパルミトイルホスファチジル
コリン（８×１０−５Ｍ）、１４Ｃ−パルミトイルホス
ファチジルコリン（６×１０３ｃｐｍ）、ブタ脾臓ＰＬ
Ａ２（３．２単位）及び試験化合物が含まれる。反応は
、振とうインキュベーター中で３７℃で行われた。反応
を急冷しそして、サンプルの回復率を決定するために内
部スタンダードを加えた。サンプルは１８Ｃ−カラム上
に装填されエタノールで溶離し放射活性を測定した。（
スタンダード：キナクリン ＩＣ５０＝３．５×１０−
４Ｍ）、Ｆｅｙｅｎ， Ｊ．Ｈ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．
， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ ２５９ （１９８３）， ｐｐ． ３３８〜３４
０参照。
ＰＬＡ２） 本アッセイではＰＬＡ２活性を変える化合物の能力（１
４Ｃ−ジパルミトイルホスファチジルコリンの２位での
開裂による１４Ｃ−パルミチン酸の生成）を測定した。 反応混合物には、トリスバッファー（２５ｍＭ）、ｐＨ
８．０、塩化カルシウム（２．０ｍＭ）、牛の血清アル
ブミン（０．５ｍｇ）、ジパルミトイルホスファチジル
コリン（８×１０−５Ｍ）、１４Ｃ−パルミトイルホス
ファチジルコリン（６×１０３ｃｐｍ）、ブタ脾臓ＰＬ
Ａ２（３．２単位）及び試験化合物が含まれる。反応は
、振とうインキュベーター中で３７℃で行われた。反応
を急冷しそして、サンプルの回復率を決定するために内
部スタンダードを加えた。サンプルは１８Ｃ−カラム上
に装填されエタノールで溶離し放射活性を測定した。（
スタンダード：キナクリン ＩＣ５０＝３．５×１０−
４Ｍ）、Ｆｅｙｅｎ， Ｊ．Ｈ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．
， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ ２５９ （１９８３）， ｐｐ． ３３８〜３４
０参照。
【００３１】アラキドン酸誘起性の耳浮腫（ＡＡＥＥ）
本アッセイの目的は、アラキドン酸を局所的に塗布する
ことにより引き起こされるマウスの耳浮腫を予防するた
めの局所的に塗布した化合物の能力を決定することであ
った。雌のスイスウェブスターマウスの両耳に（耳の外
及び内に１０μｌ）賦形剤又は試験化合物（１．０ｍｇ
／耳）を与えた。３０分後、すべての群の右耳にアラキ
ドン酸（４ｍｇ／耳）を与え、そして左耳には賦形剤を
単独で与えた。与えた後１時間してマウスを致死させ耳
の各々から耳のパンチ（４ｍｍ）を取り出した。（スタ
ンダード：インドメタシン ＥＤ５０＝１．５ｍｇ／耳
）Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌ．， ８０， （１９８３）， ｐｐ ４８〜
５２参照。
本アッセイの目的は、アラキドン酸を局所的に塗布する
ことにより引き起こされるマウスの耳浮腫を予防するた
めの局所的に塗布した化合物の能力を決定することであ
った。雌のスイスウェブスターマウスの両耳に（耳の外
及び内に１０μｌ）賦形剤又は試験化合物（１．０ｍｇ
／耳）を与えた。３０分後、すべての群の右耳にアラキ
ドン酸（４ｍｇ／耳）を与え、そして左耳には賦形剤を
単独で与えた。与えた後１時間してマウスを致死させ耳
の各々から耳のパンチ（４ｍｍ）を取り出した。（スタ
ンダード：インドメタシン ＥＤ５０＝１．５ｍｇ／耳
）Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌ．， ８０， （１９８３）， ｐｐ ４８〜
５２参照。
【００３２】ＴＰＡ−誘起性耳浮腫（ＴＰＡＥＥ）本ア
ッセイの目的は、ＴＰＡ（ホルボル−１２−ミリステー
トアセテート）を局所的に塗布することにより引き起こ
された耳浮腫を予防するための局所塗布した化合物の能
力を測定することである。雌のスイスウェブスターマウ
スの右耳にＴＰＡ（１０μｇ／耳）、左耳に賦形剤を局
所的に与えた。試験化合物（１０μｇ／耳）を両耳に塗
布した。５時間後、動物を致死させ耳の各々から耳のパ
ンチ（４ｍｍ）を取り出した。（スタンダード：ヒドロ
コルチゾンＥＤ５０＝４７μｇ／耳）Ｙｏｕｎｇ， Ｊ
．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅ
ｒｍａｔｏｌ．， ８０ （１９８３）， ｐｐ． ４
８〜５２参照。
ッセイの目的は、ＴＰＡ（ホルボル−１２−ミリステー
トアセテート）を局所的に塗布することにより引き起こ
された耳浮腫を予防するための局所塗布した化合物の能
力を測定することである。雌のスイスウェブスターマウ
スの右耳にＴＰＡ（１０μｇ／耳）、左耳に賦形剤を局
所的に与えた。試験化合物（１０μｇ／耳）を両耳に塗
布した。５時間後、動物を致死させ耳の各々から耳のパ
ンチ（４ｍｍ）を取り出した。（スタンダード：ヒドロ
コルチゾンＥＤ５０＝４７μｇ／耳）Ｙｏｕｎｇ， Ｊ
．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅ
ｒｍａｔｏｌ．， ８０ （１９８３）， ｐｐ． ４
８〜５２参照。
【００３３】本発明のいくつかの化合物の皮膚学活性を
表１、２に示した。
表１、２に示した。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】本発明の式Ｉの化合物は、動物の痛みを緩
和する能力により鎮痛剤として有用である。化合物の活
性は、痛覚脱失の標準アッセイ〔Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ．
Ｅｘｐｔｌ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ．， ９５， ７
２９ （１９５７）〕である、マウスの２−フェニル−
１，４−ベンゾキノン−誘起性苦痛試験（Ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇ ｔｅｓｔ）に示される。表３は、本発明のいくつ
かの化合物の試験の結果を参照化合物の結果と一緒に示
している。
和する能力により鎮痛剤として有用である。化合物の活
性は、痛覚脱失の標準アッセイ〔Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ．
Ｅｘｐｔｌ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ．， ９５， ７
２９ （１９５７）〕である、マウスの２−フェニル−
１，４−ベンゾキノン−誘起性苦痛試験（Ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇ ｔｅｓｔ）に示される。表３は、本発明のいくつ
かの化合物の試験の結果を参照化合物の結果と一緒に示
している。
【００３７】
【表３】
【００３８】本発明の化合物の効果的な量は様々の方法
のいずれか、例えばカプセル剤又は錠剤のようなもので
経口的に、滅菌した溶液又は懸濁液の形態で非経口的に
そしていくつかの場合は、滅菌した溶液の形態で、静脈
注射により患者に投与されうる。遊離塩基型の最終生成
物はそれ自体で効果的ではあるが、安定化の目的、結晶
化の便利のため、増大した溶解性のため及びその他の目
的でそれらの製薬上許容しうる酸付加塩の形態で調剤さ
れそして処方されうる。
のいずれか、例えばカプセル剤又は錠剤のようなもので
経口的に、滅菌した溶液又は懸濁液の形態で非経口的に
そしていくつかの場合は、滅菌した溶液の形態で、静脈
注射により患者に投与されうる。遊離塩基型の最終生成
物はそれ自体で効果的ではあるが、安定化の目的、結晶
化の便利のため、増大した溶解性のため及びその他の目
的でそれらの製薬上許容しうる酸付加塩の形態で調剤さ
れそして処方されうる。
【００３９】本発明の製薬上許容しうる酸付加塩の調製
に有用な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸及び過塩素酸のような無機酸、酒石酸、くえん酸、酢
酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸及び蓚酸のような有
機酸がある。
に有用な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸及び過塩素酸のような無機酸、酒石酸、くえん酸、酢
酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸及び蓚酸のような有
機酸がある。
【００４０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤もしくは、食用可能な担体と共に経口的に投与されう
るか、それらはまたゼラチンカプセル中に封入され、又
は錠剤に圧縮されうる。経口治療の投与の目的のために
は、本発明の活性化合物には賦形剤を配合してもよく、
そして錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、
懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの
形態で使用される。これらの製剤には少なくとも０．５
％の活性化合物が含まれるべきであるが、しかし、個々
の形態に応じて変化してもよく、都合よくは単位の重量
の４％から約７０％間でありうる。そのような組成物中
の活性化合物の量は適切な投与量が得られるような量で
ある。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口投
与単位形態が１．０〜３００ｍｇの活性化合物を含むよ
うに調製される。
剤もしくは、食用可能な担体と共に経口的に投与されう
るか、それらはまたゼラチンカプセル中に封入され、又
は錠剤に圧縮されうる。経口治療の投与の目的のために
は、本発明の活性化合物には賦形剤を配合してもよく、
そして錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、
懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの
形態で使用される。これらの製剤には少なくとも０．５
％の活性化合物が含まれるべきであるが、しかし、個々
の形態に応じて変化してもよく、都合よくは単位の重量
の４％から約７０％間でありうる。そのような組成物中
の活性化合物の量は適切な投与量が得られるような量で
ある。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口投
与単位形態が１．０〜３００ｍｇの活性化合物を含むよ
うに調製される。
【００４１】錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤など
には、また次の成分すなわち：微結晶セルロース、トラ
ガカントガム又はゼラチンのようなバインダー；でん粉
又は乳糖のような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、コ
ーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム又はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のよう
な潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような（滑沢剤）
；及び蔗糖又はサッカリンのような甘味剤が加えられう
る。またペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレ
ンジ調味料のような香味剤を加えうる。
には、また次の成分すなわち：微結晶セルロース、トラ
ガカントガム又はゼラチンのようなバインダー；でん粉
又は乳糖のような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、コ
ーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム又はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のよう
な潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような（滑沢剤）
；及び蔗糖又はサッカリンのような甘味剤が加えられう
る。またペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレ
ンジ調味料のような香味剤を加えうる。
【００４２】投与単位形態がカプセル剤の時は、上述の
タイプの材料に加えて脂肪油のような液体性の担体を含
めうる。他の投与単位形態では、例えばコーティング材
のような投与単位の物理形態を変化させる、他の様々の
材料を含みうる。従って、錠剤又は丸剤は砂糖、セラッ
ク又は他の腸溶性のコーティング剤で被覆されうる。シ
ロップ剤は活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロ
ーズおよび或る種の防腐剤、染料、色剤並びに香味剤を
含みうる。かかる種々の組成物を調製するのに使用する
物質は製薬上純粋で、使用量範囲内では非毒性でなけれ
ばならない。
タイプの材料に加えて脂肪油のような液体性の担体を含
めうる。他の投与単位形態では、例えばコーティング材
のような投与単位の物理形態を変化させる、他の様々の
材料を含みうる。従って、錠剤又は丸剤は砂糖、セラッ
ク又は他の腸溶性のコーティング剤で被覆されうる。シ
ロップ剤は活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロ
ーズおよび或る種の防腐剤、染料、色剤並びに香味剤を
含みうる。かかる種々の組成物を調製するのに使用する
物質は製薬上純粋で、使用量範囲内では非毒性でなけれ
ばならない。
【００４３】非経口治療投与の目的のためには、本発明
の活性化合物は、溶液又は懸濁液中に配合されうる。こ
れらの製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべ
きであるがその重量の０．５と約３０％の範囲の間で変
化させうる。そのような組成物中の活性化合物の量は適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物及び製剤は非経口投与単位が活性化合物を
０．５〜１００ｍｇ含むように調製される。
の活性化合物は、溶液又は懸濁液中に配合されうる。こ
れらの製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべ
きであるがその重量の０．５と約３０％の範囲の間で変
化させうる。そのような組成物中の活性化合物の量は適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物及び製剤は非経口投与単位が活性化合物を
０．５〜１００ｍｇ含むように調製される。
【００４４】本発明の化合物の例としては以下の化合物
が挙げられる。４−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロ
ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン；３，４−ジヒドロ−
４−メチル−３−フェニルメチルピリド〔４，３−ｄ〕
ピリミジン；３−ブチル−３，４−ジヒドロ〔４，３−
ｄ〕ピリミジン；１，４−ジヒドロ−４−フェニルピリ
ド〔４，３−ｄ〕ピリミジン；１，４−ジヒドロ−２，
４−ジメチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン；１，４
−ジヒドロ−４−メチル−２−フェニルメチルピリド〔
４，３−ｄ〕ピリミジン；及び１，４−ジヒドロ−４−
メチル−２−フェニルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン
。
が挙げられる。４−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロ
ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン；３，４−ジヒドロ−
４−メチル−３−フェニルメチルピリド〔４，３−ｄ〕
ピリミジン；３−ブチル−３，４−ジヒドロ〔４，３−
ｄ〕ピリミジン；１，４−ジヒドロ−４−フェニルピリ
ド〔４，３−ｄ〕ピリミジン；１，４−ジヒドロ−２，
４−ジメチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン；１，４
−ジヒドロ−４−メチル−２−フェニルメチルピリド〔
４，３−ｄ〕ピリミジン；及び１，４−ジヒドロ−４−
メチル−２−フェニルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン
。
【００４５】下記の実施例は本発明を例証するためのも
のである。
のである。
【００４６】実施例１
Ｎ−〔３−〔（ブチルアミノ）メチル〕−４−ピリジニ
ル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩トルエ
ン１５０ｍｌ中で、Ｎ−（３−ホルミル−４−ピリジニ
ル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ｔｕｒｎｅｒ
， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４８， ３４０１
（１９８３）参照）（１０ｇ）、ｎ−ブチルアミン（
７．１ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．
１ｇ）を水の除去を伴なって還流下に撹拌した。６時間
後、溶液を冷却、濃縮し生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５０％エチルアセ
テート）で精製し、８ｇの油を得た。 １００ｍｌイソプロパノール及び２５ｍｌメタノール中
イミン（もう１つの縮合反応から得られた３ｇと合体し
た）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ）と一緒に
８０℃で一時間撹拌した。その後冷却し水で撹拌しそし
てエーテルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾
過し、そして濃縮して油状物とした。この油をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５０
％酢酸エチル）により精製して６．５ｇの油を得た。こ
の油をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル
）で精製し、６ｇの油を得た。分析試料は２．５ｇをメ
タノール／エーテル中で二塩酸塩に変換することにより
融点１６６〜１６８℃の結晶２．７ｇを得た。
ル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩トルエ
ン１５０ｍｌ中で、Ｎ−（３−ホルミル−４−ピリジニ
ル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ｔｕｒｎｅｒ
， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４８， ３４０１
（１９８３）参照）（１０ｇ）、ｎ−ブチルアミン（
７．１ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．
１ｇ）を水の除去を伴なって還流下に撹拌した。６時間
後、溶液を冷却、濃縮し生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５０％エチルアセ
テート）で精製し、８ｇの油を得た。 １００ｍｌイソプロパノール及び２５ｍｌメタノール中
イミン（もう１つの縮合反応から得られた３ｇと合体し
た）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ）と一緒に
８０℃で一時間撹拌した。その後冷却し水で撹拌しそし
てエーテルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾
過し、そして濃縮して油状物とした。この油をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５０
％酢酸エチル）により精製して６．５ｇの油を得た。こ
の油をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル
）で精製し、６ｇの油を得た。分析試料は２．５ｇをメ
タノール／エーテル中で二塩酸塩に変換することにより
融点１６６〜１６８℃の結晶２．７ｇを得た。
【００４７】
分析値（Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３・２ＨＣｌに対する）
計算値：Ｃ ５３．５７％ Ｈ ８．
０９％ Ｎ １２．５０％ 実測値：Ｃ
５３．５８％ Ｈ ８．０９％ Ｎ
１２．５３％
計算値：Ｃ ５３．５７％ Ｈ ８．
０９％ Ｎ １２．５０％ 実測値：Ｃ
５３．５８％ Ｈ ８．０９％ Ｎ
１２．５３％
【００４８】実施例２
Ｎ−〔３−〔（フェニルメチルアミノ）メチル〕−４−
ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド二塩酸
塩 トルエン１２５ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル−４−ピリ
ジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０ｇ）
、ベンジルアミン（８ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸
一水和物の溶液を、水を除去しながら還流下に撹拌した
。 ２時間後、溶液を冷却し、濃縮し、そして生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中
２０％酢酸エチル）で精製し、融点１０５〜１０９°の
固体１１．３ｇを得た。１００ｍｌイソプロパノール及
び２５ｍｌメタノール中のイミンの溶液を水素化ホウ素
ナトリウム（５ｇ）と一緒に、８０℃で一時間撹拌し、
その後、冷却し、水で撹拌し、エーテルで抽出した。有
機抽出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し
（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして１２ｇの油に濃縮
した。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
、ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）により精製し５
．５ｇの油＊を得た。分析試料はエタノール／エーテル
から３．２ｇを再結晶することにより、融点１６８〜１
７０℃の結晶３．０ｇを得た。
ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド二塩酸
塩 トルエン１２５ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル−４−ピリ
ジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０ｇ）
、ベンジルアミン（８ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸
一水和物の溶液を、水を除去しながら還流下に撹拌した
。 ２時間後、溶液を冷却し、濃縮し、そして生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中
２０％酢酸エチル）で精製し、融点１０５〜１０９°の
固体１１．３ｇを得た。１００ｍｌイソプロパノール及
び２５ｍｌメタノール中のイミンの溶液を水素化ホウ素
ナトリウム（５ｇ）と一緒に、８０℃で一時間撹拌し、
その後、冷却し、水で撹拌し、エーテルで抽出した。有
機抽出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し
（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして１２ｇの油に濃縮
した。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
、ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）により精製し５
．５ｇの油＊を得た。分析試料はエタノール／エーテル
から３．２ｇを再結晶することにより、融点１６８〜１
７０℃の結晶３．０ｇを得た。
【００４９】
分析値（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌに対する）
計算値：Ｃ ５８．３８％ Ｈ ６
．８０％ Ｎ １１．３５％ 実測値：
Ｃ ５７．９５％ Ｈ ６．８３％
Ｎ １１．２１％＊ この油をメタノール／エーテ
ル中で、二塩酸塩に変換し、融点１６８〜１７０℃の固
体５．５ｇを得た。
計算値：Ｃ ５８．３８％ Ｈ ６
．８０％ Ｎ １１．３５％ 実測値：
Ｃ ５７．９５％ Ｈ ６．８３％
Ｎ １１．２１％＊ この油をメタノール／エーテ
ル中で、二塩酸塩に変換し、融点１６８〜１７０℃の固
体５．５ｇを得た。
【００５０】実施例３
α−メチル−α−〔４−（２，２−ジメチルプロピオン
アミド）−３−ピリジニル〕−メタノールテトラヒドロ
フラン１５０ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル−４−ピリジ
ニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ｔｕｒｎｅ
ｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４８， ３４０
１〜３４０８ （１９８３）参照）（８ｇ）の氷冷した
溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３
．０Ｍ，３０ｍｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液と共に撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基化し、そしてエーテルで抽出した。有機抽出物
を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して油とした
。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢
酸エチル）により精製し油７ｇを得た。この油をエーテ
ル／ヘキサンから結晶化し融点１００〜１０２°の固体
４．５ｇを得た。
アミド）−３−ピリジニル〕−メタノールテトラヒドロ
フラン１５０ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル−４−ピリジ
ニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ｔｕｒｎｅ
ｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４８， ３４０
１〜３４０８ （１９８３）参照）（８ｇ）の氷冷した
溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３
．０Ｍ，３０ｍｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液と共に撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基化し、そしてエーテルで抽出した。有機抽出物
を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して油とした
。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢
酸エチル）により精製し油７ｇを得た。この油をエーテ
ル／ヘキサンから結晶化し融点１００〜１０２°の固体
４．５ｇを得た。
【００５１】
分析値（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する）
計算値：Ｃ ６４．８４％ Ｈ ８．１６％
Ｎ １２．６１％ 実測値：Ｃ ６
４．８２％ Ｈ ８．２３％ Ｎ １
２．５８％
計算値：Ｃ ６４．８４％ Ｈ ８．１６％
Ｎ １２．６１％ 実測値：Ｃ ６
４．８２％ Ｈ ８．２３％ Ｎ １
２．５８％
【００５２】実施例４
Ｎ−（３−アセチル−４−ピリジニル）−２，２−ジメ
チルプロパンアミド ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のα−メチル−α−
〔４−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピ
リジニル〕メタノール（１１ｇ）及びピリジニウムジク
ロメート（２６ｇ）の溶液を２０時間周囲温度で撹拌し
、その後、水と共に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し
、そしてエーテルで抽出した。有機抽出物を、水及び飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳＯ
４）、濾過し、そして、１１ｇのろう状の固体に濃縮し
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
、ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）で精製し、融点
９５°の固体７ｇを得た。６ｇをヘキサンから再結晶し
融点９８〜１００°の結晶４．８ｇを得た。３ｇをヘキ
サンから再結晶することにより融点９８〜１００°の分
析試料２．７ｇを得た。
チルプロパンアミド ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のα−メチル−α−
〔４−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピ
リジニル〕メタノール（１１ｇ）及びピリジニウムジク
ロメート（２６ｇ）の溶液を２０時間周囲温度で撹拌し
、その後、水と共に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し
、そしてエーテルで抽出した。有機抽出物を、水及び飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳＯ
４）、濾過し、そして、１１ｇのろう状の固体に濃縮し
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
、ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）で精製し、融点
９５°の固体７ｇを得た。６ｇをヘキサンから再結晶し
融点９８〜１００°の結晶４．８ｇを得た。３ｇをヘキ
サンから再結晶することにより融点９８〜１００°の分
析試料２．７ｇを得た。
【００５３】
分析値（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する）
計算値：Ｃ ６５．４３％ Ｈ ７．３２％
Ｎ １２．７２％ 実測値：Ｃ ６
５．６７％ Ｈ ７．５２％ Ｎ １
２．５３％
計算値：Ｃ ６５．４３％ Ｈ ７．３２％
Ｎ １２．７２％ 実測値：Ｃ ６
５．６７％ Ｈ ７．５２％ Ｎ １
２．５３％
【００５４】実施例５
Ｎ−〔３−〔１−（フェニルメチルアミノ）エチル〕−
４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロピオンアミド
二塩酸塩 キシレン２００ｍｌ中のＮ−（３−アセチル−４−ピリ
ジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（８ｇ）、
ベンジルアミン（１２ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（０．２ｇ）の溶液を、水の除去を伴って還流
下に撹拌した。１８時間後、溶液を冷却し、濃縮し、そ
して生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）で精製し、融点１
１２〜１１５°の固体９．４ｇを得た。１００ｍｌイソ
プロパノール及び２５ｍｌメタノール中、イミン（９．
４ｇ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）と
共に８０℃で２時間撹拌した後、冷却し、水で撹拌し、
そして酢酸エチルで抽出した。有機の抽出物を水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４
）、濾過し、そして油９ｇに濃縮した。この油をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３
０％酢酸エチル）により精製し、油６．３ｇを得た。一
部２．３ｇをメタノール／エーテル中で二塩酸塩に変換
し、融点２０５°の固体２．３ｇを得た。これをメタノ
ール／エーテルから再結晶し、融点２０７〜２０９°の
結晶２．２ｇを得た。
４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロピオンアミド
二塩酸塩 キシレン２００ｍｌ中のＮ−（３−アセチル−４−ピリ
ジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（８ｇ）、
ベンジルアミン（１２ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（０．２ｇ）の溶液を、水の除去を伴って還流
下に撹拌した。１８時間後、溶液を冷却し、濃縮し、そ
して生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）で精製し、融点１
１２〜１１５°の固体９．４ｇを得た。１００ｍｌイソ
プロパノール及び２５ｍｌメタノール中、イミン（９．
４ｇ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ）と
共に８０℃で２時間撹拌した後、冷却し、水で撹拌し、
そして酢酸エチルで抽出した。有機の抽出物を水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４
）、濾過し、そして油９ｇに濃縮した。この油をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３
０％酢酸エチル）により精製し、油６．３ｇを得た。一
部２．３ｇをメタノール／エーテル中で二塩酸塩に変換
し、融点２０５°の固体２．３ｇを得た。これをメタノ
ール／エーテルから再結晶し、融点２０７〜２０９°の
結晶２．２ｇを得た。
【００５５】
分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏに対する）
計算値：Ｃ ５９．３７％ Ｈ ７．０
８％ Ｎ １０．９４％ 実測値：Ｃ
５９．２０％ Ｈ ６．９２％ Ｎ
１０．８９％
計算値：Ｃ ５９．３７％ Ｈ ７．０
８％ Ｎ １０．９４％ 実測値：Ｃ
５９．２０％ Ｈ ６．９２％ Ｎ
１０．８９％
【００５６】実施例６
３−（ブチルアミノ）メチル−４−ピリジンアミン二塩
酸塩 メタノール１５０ｍｌ及び１０％水性水酸化ナトリウム
１５ｍｌ中のＮ−〔３−〔（ブチルアミノ）メチル〕−
４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミン（
７ｇ）の溶液を１６時間還流撹拌し、その後濃縮し、そ
して生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中２５％メタノール）により精製し、油
４．５ｇを得た。この油をメタノール／エーテル中で二
塩酸塩に変換し、融点２５８〜２６０°の固体３．７ｇ
を得た。
酸塩 メタノール１５０ｍｌ及び１０％水性水酸化ナトリウム
１５ｍｌ中のＮ−〔３−〔（ブチルアミノ）メチル〕−
４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミン（
７ｇ）の溶液を１６時間還流撹拌し、その後濃縮し、そ
して生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中２５％メタノール）により精製し、油
４．５ｇを得た。この油をメタノール／エーテル中で二
塩酸塩に変換し、融点２５８〜２６０°の固体３．７ｇ
を得た。
【００５７】
分析値（Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３・２ＨＣｌに対する）
計算値：Ｃ ４７．６２％ Ｈ ７．
５９％ Ｎ １６．６７％ 実測値：Ｃ
４７．５３％ Ｈ ７．５０％ Ｎ
１６．４４％
計算値：Ｃ ４７．６２％ Ｈ ７．
５９％ Ｎ １６．６７％ 実測値：Ｃ
４７．５３％ Ｈ ７．５０％ Ｎ
１６．４４％
【００５８】実施例７
４−アミノ−α−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３
−ピリジンメタンアミン ｎ−プロパノール２００ｍｌ及び１０％水性水酸化ナト
リウム２５ｍｌ中のＮ−〔３−〔１−（フェニルメチル
アミノ）エチル〕−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチ
ルプロパンアミド（１２．２ｇ）の溶液を、１６時間還
流撹拌した後、冷却し、水で撹拌し、そして酢酸エチル
／エーテルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗った後、乾燥し（無水硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、そして濃縮して油８．７ｇにした。この
油をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、シ
リカの中をジクロロメタン中２０％メタノールを用いて
溶離して油８ｇを得た。この油をＨＰＬＣを介してシリ
カの中をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離し、
油７ｇを得た。この油を塩として精製する不成功の試み
に続いて、再変換した遊離塩基を再びＨＰＬＣを介して
、シリカの中をジクロロメタン中２０％メタノールで溶
離し、油５．５ｇを得た。一部の３．５ｇをメタノール
／エーテル中でジマレイン酸塩に変換しｄ ７８〜８０
°の固体４．５ｇを得た。この塩を遊離塩基に再変換し
５０％エーテル／ヘキサンから再結晶し、融点１０７〜
１０９°の結晶１．９ｇを得た。
−ピリジンメタンアミン ｎ−プロパノール２００ｍｌ及び１０％水性水酸化ナト
リウム２５ｍｌ中のＮ−〔３−〔１−（フェニルメチル
アミノ）エチル〕−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチ
ルプロパンアミド（１２．２ｇ）の溶液を、１６時間還
流撹拌した後、冷却し、水で撹拌し、そして酢酸エチル
／エーテルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗った後、乾燥し（無水硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、そして濃縮して油８．７ｇにした。この
油をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、シ
リカの中をジクロロメタン中２０％メタノールを用いて
溶離して油８ｇを得た。この油をＨＰＬＣを介してシリ
カの中をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離し、
油７ｇを得た。この油を塩として精製する不成功の試み
に続いて、再変換した遊離塩基を再びＨＰＬＣを介して
、シリカの中をジクロロメタン中２０％メタノールで溶
離し、油５．５ｇを得た。一部の３．５ｇをメタノール
／エーテル中でジマレイン酸塩に変換しｄ ７８〜８０
°の固体４．５ｇを得た。この塩を遊離塩基に再変換し
５０％エーテル／ヘキサンから再結晶し、融点１０７〜
１０９°の結晶１．９ｇを得た。
【００５９】
分析値（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３に対する） 計算
値：Ｃ ７３．９７％ Ｈ ７．５４％
Ｎ １８．４９％ 実測値：Ｃ ７４．
１７％ Ｈ ７．５７％ Ｎ １８．
４０％
値：Ｃ ７３．９７％ Ｈ ７．５４％
Ｎ １８．４９％ 実測値：Ｃ ７４．
１７％ Ｈ ７．５７％ Ｎ １８．
４０％
【００６０】実施例８
３−〔（フェニルメチルアミノ）メチル−４−ピリジン
アミン二塩酸塩 メタノール２００ｍｌ及び１０％水性水酸化ナトリウム
２０ｍｌ中のＮ−〔３−〔（フェニルメチルアミノ）メ
チル〕−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパン
アミド（８ｇ）の溶液を１２時間還流撹拌し、その後冷
却し、水で撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。有機
の抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、その
後乾燥（無水ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して
油７ｇとした。この油をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中２５％メタノール）で精製
し、油３．２ｇを得た。この油をメタノール中で二塩酸
塩に変換し、ｄ ３０５〜３０７°の結晶２．５ｇを得
た。
アミン二塩酸塩 メタノール２００ｍｌ及び１０％水性水酸化ナトリウム
２０ｍｌ中のＮ−〔３−〔（フェニルメチルアミノ）メ
チル〕−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパン
アミド（８ｇ）の溶液を１２時間還流撹拌し、その後冷
却し、水で撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。有機
の抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、その
後乾燥（無水ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して
油７ｇとした。この油をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中２５％メタノール）で精製
し、油３．２ｇを得た。この油をメタノール中で二塩酸
塩に変換し、ｄ ３０５〜３０７°の結晶２．５ｇを得
た。
【００６１】
分析値（Ｃ１３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３に対する）
計算値：Ｃ ５４．５６％ Ｈ ５．９９
％ Ｎ １４．６８％ 実測値：Ｃ
５４．５６％ Ｈ ５．８８％ Ｎ
１４．６０％
計算値：Ｃ ５４．５６％ Ｈ ５．９９
％ Ｎ １４．６８％ 実測値：Ｃ
５４．５６％ Ｈ ５．８８％ Ｎ
１４．６０％
【００６２】実施例９
α−シクロヘキシル−α−〔４−（２，２−ジメチルプ
ロピオンアミド）−３−ピリジニル〕−メタノールテト
ラヒドロフラン１００ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル−４
−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１
０ｇ）の氷冷した溶液に、シクロヘキシル塩化マグネシ
ウム（エーテル中２．０Ｍ，３５ｍｌ）を加えた。３０
分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で撹拌し
、炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてエーテルで抽出し
た。有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮
して油とした。この油をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルそれから
酢酸エチル）により精製し、油６ｇを得た。この油をヘ
キサンから結晶化させ、融点１４８〜１５０°の固体２
．５ｇを得た。この固体をアセトニトリルから再結晶し
、融点１５３〜１５５°の結晶２．１ｇを得た。
ロピオンアミド）−３−ピリジニル〕−メタノールテト
ラヒドロフラン１００ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル−４
−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１
０ｇ）の氷冷した溶液に、シクロヘキシル塩化マグネシ
ウム（エーテル中２．０Ｍ，３５ｍｌ）を加えた。３０
分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で撹拌し
、炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてエーテルで抽出し
た。有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮
して油とした。この油をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルそれから
酢酸エチル）により精製し、油６ｇを得た。この油をヘ
キサンから結晶化させ、融点１４８〜１５０°の固体２
．５ｇを得た。この固体をアセトニトリルから再結晶し
、融点１５３〜１５５°の結晶２．１ｇを得た。
【００６３】
分析値（Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対する）
計算値：Ｃ ７０．３１％ Ｈ ９．０２％
Ｎ ９．６５％ 実測値：Ｃ ７０
．１１％ Ｈ ９．０８％ Ｎ ９．
６５％
計算値：Ｃ ７０．３１％ Ｈ ９．０２％
Ｎ ９．６５％ 実測値：Ｃ ７０
．１１％ Ｈ ９．０８％ Ｎ ９．
６５％
【００６４】実施例１０
Ｎ−〔３−（シクロヘキシルカルボニル）−４−ピリジ
ニル〕−２，２−ジメチル−プロパンアミド塩酸塩ピリ
ジニウムジクロメート（３０ｇ）をα−シクロヘキシル
−α−〔４−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−
３−ピリジニル〕−メタン（１６ｇ）に加え、そして生
成した溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、水と
共に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そして酢酸エ
チル／エーテルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和塩
化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、
濾過し、そしてろう状の固体１２ｇに濃縮した。これを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ
ン中１０％酢酸エチル）で精製して、融点８０°の固体
９ｇを得た。３ｇをエーテル中で塩酸塩に変換し、融点
２１２〜２１５°の固体３ｇを得た。これをメタノール
／エーテル（１：４０）から再結晶し、融点２１６〜２
１８°の結晶２．２ｇを得た。
ニル〕−２，２−ジメチル−プロパンアミド塩酸塩ピリ
ジニウムジクロメート（３０ｇ）をα−シクロヘキシル
−α−〔４−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−
３−ピリジニル〕−メタン（１６ｇ）に加え、そして生
成した溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、水と
共に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そして酢酸エ
チル／エーテルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和塩
化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、
濾過し、そしてろう状の固体１２ｇに濃縮した。これを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ
ン中１０％酢酸エチル）で精製して、融点８０°の固体
９ｇを得た。３ｇをエーテル中で塩酸塩に変換し、融点
２１２〜２１５°の固体３ｇを得た。これをメタノール
／エーテル（１：４０）から再結晶し、融点２１６〜２
１８°の結晶２．２ｇを得た。
【００６５】
分析値（Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２に対する）
計算値：Ｃ ６２．８５％ Ｈ ７．７
６％ Ｎ ８．６３％ 実測値：Ｃ
６３．２５％ Ｈ ７．６７％ Ｎ
８．６１％
計算値：Ｃ ６２．８５％ Ｈ ７．７
６％ Ｎ ８．６３％ 実測値：Ｃ
６３．２５％ Ｈ ７．６７％ Ｎ
８．６１％
【００６６】実施例１１
（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシルメタノ
ン塩酸塩 メタノール１００ｍｌ及び１０％水性水酸化ナトリウム
１０ｍｌ中のＮ−〔３−（シクロヘキシルカルボニル）
−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド
（５．５ｇ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、その後
濃縮し、水と共に撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して油
５ｇとした。この油をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカ、酢酸エチル）により精製し、粘性油４ｇを得た
。これをメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し分解
温度２６６〜２７０°の結晶４．２ｇを得た。
ン塩酸塩 メタノール１００ｍｌ及び１０％水性水酸化ナトリウム
１０ｍｌ中のＮ−〔３−（シクロヘキシルカルボニル）
−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド
（５．５ｇ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、その後
濃縮し、水と共に撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して油
５ｇとした。この油をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカ、酢酸エチル）により精製し、粘性油４ｇを得た
。これをメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し分解
温度２６６〜２７０°の結晶４．２ｇを得た。
【００６７】
分析値（Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏに対する）
計算値：Ｃ ５９．８７％ Ｈ ７．１２
％ Ｎ １１．６４％ 実測値：Ｃ
５９．８０％ Ｈ ７．０７％ Ｎ
１１．５６％
計算値：Ｃ ５９．８７％ Ｈ ７．１２
％ Ｎ １１．６４％ 実測値：Ｃ
５９．８０％ Ｈ ７．０７％ Ｎ
１１．５６％
【００６８】実施例１２
（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシルメタノ
ンオキシム塩酸塩 ピリジン７０ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニル）
シクロヘキシルメタノン（５ｇ）及びヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１０ｇ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した後
、濃縮した。残留物を水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機
抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。乾燥
した（無水ＭｇＳＯ４）有機相をろう状の固体９ｇに濃
縮した。この固体をアセトニトリルと共に粉砕し、融点
１５５〜１５８℃の固体４．９ｇを得た。３ｇをメタノ
ール／エーテル中で塩酸塩に変換し、融点２２６〜２２
８℃の固体２．８ｇを得た。
ンオキシム塩酸塩 ピリジン７０ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニル）
シクロヘキシルメタノン（５ｇ）及びヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１０ｇ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した後
、濃縮した。残留物を水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機
抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。乾燥
した（無水ＭｇＳＯ４）有機相をろう状の固体９ｇに濃
縮した。この固体をアセトニトリルと共に粉砕し、融点
１５５〜１５８℃の固体４．９ｇを得た。３ｇをメタノ
ール／エーテル中で塩酸塩に変換し、融点２２６〜２２
８℃の固体２．８ｇを得た。
【００６９】
分析値（Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏに対する）
計算値：Ｃ ５６．３５％ Ｈ ７．０９
％ Ｎ １６．４３％ 実測値：Ｃ
５６．３０％ Ｈ ７．１７％ Ｎ
１６．０７％
計算値：Ｃ ５６．３５％ Ｈ ７．０９
％ Ｎ １６．４３％ 実測値：Ｃ
５６．３０％ Ｈ ７．１７％ Ｎ
１６．０７％
【００７０】実施例１３
（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシルメタン
アミン二塩酸塩 ９５％エタノール１４５ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピ
リジニル）シクロヘキシルメタノンオキシム（６ｇ）の
溶液を、ラネー合金（１０．７ｇ，５０：５０ Ａｌ／
Ｎｉ合金）で、そしてそれから水１４５ｍｌ中の水酸化
ナトリウム（１１．４ｇ）の溶液で素早く処理した。発
熱反応は還流冷却器を用いて制御した。混合物を周囲温
度に冷却し、そして４時間撹拌した。ラネーニッケル触
媒（自然発火性）を濾過により除去し、５０％水性エタ
ノールで洗った。濾液はエタノールを除去することによ
り濃縮し水性の残留物をジクロロメタンで抽出した。乾
燥した（無水ＭｇＳＯ４）有機相を濃縮して油５ｇを得
た。これを試験的に還元し、フラッシュカラムクロマト
グラフィーを介してシリカの中をジクロロメタン中２０
％メタノールで溶離して得られた生成物０．６ｇと合わ
せて油５ｇを得た。この油をメタノール中で二塩酸塩に
変換した後、メタノールを蒸発により除去した。残留物
をアセトニトリル中５０％メタノールから再結晶し、ｄ
３１４〜３１６°の結晶４．２ｇを得た。
アミン二塩酸塩 ９５％エタノール１４５ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピ
リジニル）シクロヘキシルメタノンオキシム（６ｇ）の
溶液を、ラネー合金（１０．７ｇ，５０：５０ Ａｌ／
Ｎｉ合金）で、そしてそれから水１４５ｍｌ中の水酸化
ナトリウム（１１．４ｇ）の溶液で素早く処理した。発
熱反応は還流冷却器を用いて制御した。混合物を周囲温
度に冷却し、そして４時間撹拌した。ラネーニッケル触
媒（自然発火性）を濾過により除去し、５０％水性エタ
ノールで洗った。濾液はエタノールを除去することによ
り濃縮し水性の残留物をジクロロメタンで抽出した。乾
燥した（無水ＭｇＳＯ４）有機相を濃縮して油５ｇを得
た。これを試験的に還元し、フラッシュカラムクロマト
グラフィーを介してシリカの中をジクロロメタン中２０
％メタノールで溶離して得られた生成物０．６ｇと合わ
せて油５ｇを得た。この油をメタノール中で二塩酸塩に
変換した後、メタノールを蒸発により除去した。残留物
をアセトニトリル中５０％メタノールから再結晶し、ｄ
３１４〜３１６°の結晶４．２ｇを得た。
【００７１】
分析値（Ｃ１２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３に対する）
計算値：Ｃ ５１．８０％ Ｈ ７．６１
％ Ｎ １５．１１％ 実測値：Ｃ
５１．７８％ Ｈ ７．４５％ Ｎ
１５．０３％
計算値：Ｃ ５１．８０％ Ｈ ７．６１
％ Ｎ １５．１１％ 実測値：Ｃ
５１．７８％ Ｈ ７．４５％ Ｎ
１５．０３％
【００７２】実施例１４
（４−アミノ−３−ピリジニル）フェニルメタノンオキ
シム塩酸塩 ピリジン１５０ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニル
）フェニルメタノン（シクロヘキシル塩化マグネシウム
のかわりにフェニル塩化マグネシウムを用いること以外
は、実施例９、１０及び１１に述べた反応スキームを利
用して、Ｎ−（３−ホルミル−４−ピリジニル）−２，
２−ジメチルプロパンアミドから調製した）（１７ｇ）
及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｇ）の溶液を９０
〜９５°で２時間撹拌した後、冷却し、濃縮した。残留
物を水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そ
してジクロロメタンで抽出した。乾燥した有機相をろう
状の固体２０ｇに濃縮した。これをアセトニトリルと一
緒に摩砕して、融点１７７〜１７９°の固体１３．６ｇ
を得た。濾液を油４．３ｇに濃縮した後、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによってシリカ中をジクロロメ
タン中１０％メタノールで溶離して、１．８ｇの付加生
成物を得、総収量１５．４ｇとなった。８ｇを再びフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカを通し
てジクロロメタン中１０％メタノールで溶離して、融点
１７８〜１８０°の固体６．９ｇを得た。一部４．９ｇ
をメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し、ｄ ２３
８〜２４０°の結晶３．３ｇを得た。
シム塩酸塩 ピリジン１５０ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニル
）フェニルメタノン（シクロヘキシル塩化マグネシウム
のかわりにフェニル塩化マグネシウムを用いること以外
は、実施例９、１０及び１１に述べた反応スキームを利
用して、Ｎ−（３−ホルミル−４−ピリジニル）−２，
２−ジメチルプロパンアミドから調製した）（１７ｇ）
及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｇ）の溶液を９０
〜９５°で２時間撹拌した後、冷却し、濃縮した。残留
物を水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そ
してジクロロメタンで抽出した。乾燥した有機相をろう
状の固体２０ｇに濃縮した。これをアセトニトリルと一
緒に摩砕して、融点１７７〜１７９°の固体１３．６ｇ
を得た。濾液を油４．３ｇに濃縮した後、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによってシリカ中をジクロロメ
タン中１０％メタノールで溶離して、１．８ｇの付加生
成物を得、総収量１５．４ｇとなった。８ｇを再びフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカを通し
てジクロロメタン中１０％メタノールで溶離して、融点
１７８〜１８０°の固体６．９ｇを得た。一部４．９ｇ
をメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し、ｄ ２３
８〜２４０°の結晶３．３ｇを得た。
【００７３】
分析値（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏに対する）
計算値：Ｃ ５７．７２％ Ｈ ４．８４
％ Ｎ １６．８３％ 実測値：Ｃ
５７．７２％ Ｈ ４．６９％ Ｎ
１６．７６％
計算値：Ｃ ５７．７２％ Ｈ ４．８４
％ Ｎ １６．８３％ 実測値：Ｃ
５７．７２％ Ｈ ４．６９％ Ｎ
１６．７６％
【００７４】実施例１５
（４−アミノ−３−ピリジニル）ベンゼンメタンアミン
塩化二水素塩 ９５％エタノール１４７ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピ
リジニル）フェニルメタノンオキシム（６ｇ）の溶液を
、ラネー合金（１１ｇ，５０：５０ Ａｌ／Ｎｉ合金）
及び、そのうえ１４７ｍｌ水中、塩化ナトリウム（１１
．７ｇ）の溶液を用いて素早く処理した。発熱反応を還
流冷却器で制御した。混合物を周囲の温度に冷却し、４
時間撹拌した。ラネーニッケル触媒（ピロホリック）を
濾過により除去し、５０％水性エタノールで洗った。エ
タノールを除去することにより濾液を濃縮して、水性残
留物をジクロロメタンで抽出した。乾燥した（無水Ｍｇ
ＳＯ４）有機相を濃縮し、ろう状の固体５ｇを得た。こ
の固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
てシリカを通してジクロロメタン中２０％メタノールで
溶離して、融点１０８〜１１０°の固体４．２ｇを得た
。この固体をメタノール中、塩化二水素塩に変換した後
、メタノールを蒸発により除去した。固体残留物を、ア
セトニトリル中５０％メタノールから再結晶し、ｄ ２
８０〜２８２°の結晶３．７ｇを得た。
塩化二水素塩 ９５％エタノール１４７ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピ
リジニル）フェニルメタノンオキシム（６ｇ）の溶液を
、ラネー合金（１１ｇ，５０：５０ Ａｌ／Ｎｉ合金）
及び、そのうえ１４７ｍｌ水中、塩化ナトリウム（１１
．７ｇ）の溶液を用いて素早く処理した。発熱反応を還
流冷却器で制御した。混合物を周囲の温度に冷却し、４
時間撹拌した。ラネーニッケル触媒（ピロホリック）を
濾過により除去し、５０％水性エタノールで洗った。エ
タノールを除去することにより濾液を濃縮して、水性残
留物をジクロロメタンで抽出した。乾燥した（無水Ｍｇ
ＳＯ４）有機相を濃縮し、ろう状の固体５ｇを得た。こ
の固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
てシリカを通してジクロロメタン中２０％メタノールで
溶離して、融点１０８〜１１０°の固体４．２ｇを得た
。この固体をメタノール中、塩化二水素塩に変換した後
、メタノールを蒸発により除去した。固体残留物を、ア
セトニトリル中５０％メタノールから再結晶し、ｄ ２
８０〜２８２°の結晶３．７ｇを得た。
【００７５】
分析値（Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３に対する）
計算値：Ｃ ５２．９５％ Ｈ ５．５６
％ Ｎ １５．４４％ 実測値：Ｃ
５２．９４％ Ｈ ５．４７％ Ｎ
１５．３５％
計算値：Ｃ ５２．９５％ Ｈ ５．５６
％ Ｎ １５．４４％ 実測値：Ｃ
５２．９４％ Ｈ ５．４７％ Ｎ
１５．３５％
【００７６】実施例１６
４−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロピリド〔４，３
−ｄ〕ピリミジン二塩酸塩 トリエチルオルトホルメート３０ｍｌ及び氷酢酸１０ｍ
ｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシル
メタンアミンの溶液を１００℃で１時間撹拌した後、冷
却し、そして濃縮した。残留物を水と共に撹拌し、炭酸
ナトリウムで塩基化した。生成物をジクロロメタンで抽
出した。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）の有機相を
油６ｇに濃縮した。この油を、フラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより最初ジクロロメタン中５％メタノー
ルでそれから１０％メタノールでシリカを通して溶離し
て粘性油４．６ｇを得た。この油をメタノール中でエー
テルを含んだ塩化水素を用いて、二塩酸塩に変換し、ｄ
２６０〜２６２°の結晶４ｇを得た。
−ｄ〕ピリミジン二塩酸塩 トリエチルオルトホルメート３０ｍｌ及び氷酢酸１０ｍ
ｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシル
メタンアミンの溶液を１００℃で１時間撹拌した後、冷
却し、そして濃縮した。残留物を水と共に撹拌し、炭酸
ナトリウムで塩基化した。生成物をジクロロメタンで抽
出した。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）の有機相を
油６ｇに濃縮した。この油を、フラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより最初ジクロロメタン中５％メタノー
ルでそれから１０％メタノールでシリカを通して溶離し
て粘性油４．６ｇを得た。この油をメタノール中でエー
テルを含んだ塩化水素を用いて、二塩酸塩に変換し、ｄ
２６０〜２６２°の結晶４ｇを得た。
【００７７】
分析値（Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３に対する）
計算値：Ｃ ５４．１７％ Ｈ ６．６４
％ Ｎ １４．５８％ 実測値：Ｃ
５３．７６％ Ｈ ６．６０％ Ｎ
１４．３９％
計算値：Ｃ ５４．１７％ Ｈ ６．６４
％ Ｎ １４．５８％ 実測値：Ｃ
５３．７６％ Ｈ ６．６０％ Ｎ
１４．３９％
【００７８】実施例１７
３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−フェニルメチルピ
リド〔４，３−ｄ〕ピリミジン二塩酸塩トリエチルオル
トホルメート（２５ｍｌ）及び氷酢酸（８ｍｌ）中の４
−アミノ−α−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−
ピリジンメタンアミンの溶液を１００〜１０５°で１時
間撹拌した後、冷却し、濃縮した。残留物を水と共に撹
拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）有機
相を濾過し、油２．４ｇに濃縮した。この油をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより、最初に酢酸を用い
てそれから酢酸中１０％メタノールを用いてシリカを通
して溶離して、油２．１ｇを得た。この油をメタノール
／エーテル中で二塩酸塩に変換し、固体２．１ｇを得た
。これをメタノール／エーテルから再結晶して、ｄ ２
４４〜２４６°の結晶１．８ｇを得た。
リド〔４，３−ｄ〕ピリミジン二塩酸塩トリエチルオル
トホルメート（２５ｍｌ）及び氷酢酸（８ｍｌ）中の４
−アミノ−α−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−
ピリジンメタンアミンの溶液を１００〜１０５°で１時
間撹拌した後、冷却し、濃縮した。残留物を水と共に撹
拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）有機
相を濾過し、油２．４ｇに濃縮した。この油をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより、最初に酢酸を用い
てそれから酢酸中１０％メタノールを用いてシリカを通
して溶離して、油２．１ｇを得た。この油をメタノール
／エーテル中で二塩酸塩に変換し、固体２．１ｇを得た
。これをメタノール／エーテルから再結晶して、ｄ ２
４４〜２４６°の結晶１．８ｇを得た。
【００７９】
Claims (10)
- 【請求項１】 次の式 【化１】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル又はアリールであり、Ｒ２は存在するときに水素、
低級アルキル、アリール低級アルキルであり；そしてＲ
３は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリール
である）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる付
加塩。 - 【請求項２】 次の式 【化２】 を有する請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 次の式 【化３】 を有する請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ１が水素である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｒ１が水素である請求項３記載の化合
物。 - 【請求項６】 ４−シクロヘキシル−１，４−ジヒド
ロピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン、３，４−ジヒドロ
−４−メチル−３−フェニルメチルピリド〔４，３−ｄ
〕ピリミジン、３−ブチル−３，４−ジヒドロピリド〔
４，３−ｄ〕ピリミジン、１，４−ジヒドロ−４−フェ
ニルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン、１，４−ジヒド
ロ−２，４−ジメチルピリド〔４，３−ｄ〕−ピリミジ
ン、１，４−ジヒドロ−４−メチル−２−フェニルメチ
ルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン及び１，４−ジヒド
ロ−４−メチル−２−フェニルピリド〔４，３−ｄ〕ピ
リミジンからなる群より選ばれる請求項１記載の化合物
。 - 【請求項７】 皮膚病の治療又は痛みの緩和に効果的
な量の請求項１記載の化合物及びそれに適当な担体を含
む医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物の効果的な量を
患者に投与することを含む、皮膚病からの救済を必要と
する患者の治療法。 - 【請求項９】 次の式 【化４】 （式中、Ｒ３は水素、低級アルキル、シクロアルキル又
はアリールである）の化合物を、次の式【化５】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル又はアリールである）の化合物と反応させることか
らなる、次の式 【化６】 （式中、Ｒ１およびＲ３は上記の意義を有する）の化合
物の製造法。 - 【請求項１０】 次の式 【化７】 （式中、Ｒ２は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キルであり、Ｒ３は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル又はアリールである）の化合物を、次の式【化８】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル又はアリールである）の化合物と反応させることか
らなる次の式 【化９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意義を有する）の
化合物の製造方法。
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| US3962264A (en) * | 1972-09-27 | 1976-06-08 | Pfizer Inc. | Process for making 2-amino nicotinonitrile |
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-
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1996
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