JPH04264083A - アフィディコラン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アフィディコラン誘導
体およびその製造法に関する。更に詳しくは、抗腫瘍作
用を有する新規なアフィディコラン誘導体およびその製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】代表的なアフィディコラン誘導体である
アフィディコリンは、かびの一種である　Ｖｅｒｔｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ　ｌｅｃａｎｉｉ　より得られる抗ウィル
ス剤として発見され、テトラサイクリックジテルペンテ
トラオールの構造を有する水難溶性物質であり、真核細
胞由来ＤＮＡポリメラーゼαおよびδ型に高い特異的阻
害作用を示すことから、この酵素の型の判別に用いられ
ており、特殊なウィルスを除き、原核細胞由来のＤＮＡ
ポリメラーゼには無効であり、主としてＤＮＡの複製、
修復機序の解析などに利用されている。また、抗腫瘍作
用、抗ウィルス作用、植物種子生長抑制作用を有するこ
とも知られており、こうした用途への利用も図られてい
る。

【０００３】また近年では、アフィディコリンの抗腫瘍
活性に注目し、種々の誘導体も合成されている（特開昭
５９−８８４３８号公報、同６１−８３１３８号公報、
同６２−１５５２３２号公報、同６２−１５５２３９号
公報など）。特に、プロドラッグとして合成された水溶
性のエステル誘導体であるアフィディコリン−１７−グ
リシネートについては、臨床試験が進められており、血
中でアフィディコリンを生成して、抗腫瘍活性を示すと
されている（Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第７８巻
第５号第３９９〜４０１頁、１９８９年）。しかしなが
ら、生成したアフィディコリンの血中濃度は、急速に低
下するとの報告もなされている（ＡＡＣＲ第３１巻第１
８０頁、１９９０年）。

【０００４】一方、アフィディコリンが　ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ　で高い抗腫瘍活性を示すにも拘らず、前臨床的な
動物実験では期待される程の好結果が得られないのは、
アフィディコリンが生物体内で急速に代謝されるためで
あるとの推測がある（Ｊ．ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎ
ｄ　Ｂｉｏｐｈｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　第４巻第１１３〜
１２１頁、１９８１年）。

【０００５】これに関連して、ラット肝ミクロソームを
用いてアフィディコリンの代謝を行うと、アフィディコ
リンの３−位、１８−位が急速に代謝されて、不活性物
質または低活性物質に変換されることが見出され、上記
の動物実験の結果もこれによって裏付けられている（Ｘ
ＥＮＯＢＩＯＴＩＣＡ　第２０巻第３号第２７３〜２８
７頁、１９９０年）。

【０００６】しかるに、３−位、１８−位を化学的に修
飾したアフィディコラン誘導体で高い抗腫瘍活性を示す
物質は、未だ見出されていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、３−
位および１８−位の修飾基が化学的に安定でかつ高い抗
腫瘍活性を有する新規なアフィディコラン誘導体および
その製造法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によって、１７−
位がアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、 （ここで、Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であ
り、ｎは０または１である）またはフタルイミド基で置
換された３α，１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−
１７−置換アフィディコラン［Ｉ］またはその酸付加塩
が提供される。

【０００９】このアフィディコラン誘導体［Ｉ］は、一
般式

【化１】 で表わされる化合物において、１７−位のＲ基が上記各
種置換基によって置換された化合物である。

【００１０】これら１７−位の各種置換基の内、アミノ
基以外の化合物は、３α，１６β−ジヒドロキシ−１７
，１８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィ
ディコラン［ＩＩ］を、モノ低級アルキルアミン、ジ低
級アルキルアミン、一般式 （ここで、Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であ
り、ｎは０または１である）で表わされる環状アミン化
合物またはフタルイミドと反応させることにより合成さ
れる。

【００１１】３α，１６β−ジヒドロキシ−１７，１８
−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィディコ
ラン［ＩＩ］

【化２】 は、アフィディコリンをピリジン溶媒中、２〜２．４倍
モル量のｐ−トルエンスルホン酸クロライドなどのｐ−
トルエンスルホン酸ハライドと、約０〜１００℃、好ま
しくは約１０〜４０℃の温度で約０．５〜５０時間反応
させることにより得られる。

【００１２】これと反応するモノ低級アルキルアミンと
しては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン
、ブチルアミンなどが、ジ低級アルキルアミンとしては
、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン
、ジブチルアミン、メチルエチルアミン、メチルプロピ
ルアミン、エチルプロピルアミンなどが、また前記一般
式［ＩＩＩ］の環状アミン化合物としては、ピロリジン
、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが用いられ
、これらのアミン化合物およびフタルイミドは、カリウ
ム塩、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩としても用い
ることができる。

【００１３】これら両者間の反応は、［ＩＩ］に対して
アミン化合物またはフタルイミドを一般に約２〜１０倍
モル量となる割合で用い、必要に応じて無水炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属塩を加えて、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホルアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどの極性溶媒、好ましくは非プロト
ン性極性溶媒中で、約３０〜１５０℃、好ましくは約５
０〜１２０℃の温度に約０．５〜２４時間程度加熱する
ことによって行われ、反応生成物は常法に従って分離さ
れる。

【００１４】また、化１において１７−位のＲ基がアミ
ノ基である１７−アミノ−３α，１８−エポキシ−１６
β−ヒドロキシアフィディコランは、化１の１７−位の
Ｒ基がフタルイミド基である３α，１８−エポキシ−１
６β−ヒドロキシ−１７−フタルイミドアフィディコラ
ンを、約１〜１０倍モル量のヒドラジン、一般にはヒド
ラジン水和物と反応させることにより合成される。

【００１５】この反応の溶媒としては、ヒドラジンと反
応しない有機溶媒ならば任意のものを使用し得るが、好
ましくは３α，１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−
１７−フタルイミドアフィディコランを溶解し得るもの
、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどが用いられる。反応は、約０〜１５０℃、好
ましくは約２０〜１００℃の温度で、約０．２〜３時間
程度行われ、反応生成物は常法によって分離される。

【００１６】このようにして得られる塩基性基を有する
各種アフィディコラン誘導体は、それに当量の酸を反応
させて酸付加塩を形成させる。用いられる酸は、医薬上
許容される無機酸または有機酸であり、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
が用いられる。

【００１７】

【発明の効果】本発明により、３α，１８−エポキシ基
および１７−位にアミノ基または置換アミノ基を導入し
た新規なアフィディコラン誘導体が提供される。また、
それらの合成中間体として有用な、１７−位および１８
−位にｐ−トルエンスルホニルオキシ基をそれぞれ導入
したアフィディコラン誘導体が提供される。

【００１８】代表的なアフィディコラン誘導体であるア
フィディコリンは、培養細胞レベルではすぐれた抗腫瘍
活性を有するにも拘らず、動物を用いた前臨床実験では
、その３−位および１８−位のヒドロキシル基が急速に
代謝されることにより不活性物質化または低活性物質化
するといわれていること前述の如くであるが、本発明に
係る３α，１８−エポキシ基を有するアフィディコラン
誘導体は、活性部位として予想される３−位および１８
−位に化学的に安定なエーテル結合を導入した化合物で
あり、生物体内でも３−位および１８−位の代謝を受け
難いものと思われる。

【００１９】また、培養細胞レベルでは、高い抗腫瘍活
性を有しており、更に１７−位には塩基性基を有してい
るので、酸付加塩を形成した物質は水溶性であるという
利点をも有している。

【００２０】

【実施例】次に、実施例について本発明を説明する。

【００２１】実施例１ アフィディコリン４．０１ｇをピリジン３０ｍｌに溶解
させた溶液中に、室温下で撹拌しながら、ｐ−トルエン
スルホン酸クロライド５．６４ｇを、２時間かけて少量
ずつ添加した後、一夜放置した。

【００２２】この反応混合物を、６００ｍｌの氷水中に
注入後、６００ｍｌの酢酸エチルによる抽出を２回行っ
た。この有機層を、いずれも２００ｍｌの水、０．５Ｎ
塩酸および水によって２回ずつ順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムによる乾燥、濃縮乾固を行った。残渣をジ
エチルエーテルで処理して、無色粉末状の３α，１６β
−ジヒドロキシ−１７，１８−ビス（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）アフィディコラン（融点１５５〜１５８
℃、分解）５．７７ｇを得た。

【００２３】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（２７０ＭＨｚ）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ），１．０１
（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ
，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｂ），４．１４〜４．２９（
３Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．２２〜７．２６（４Ｈ，ｂ），７．９９（２Ｈ，ｄ
Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）（７０ＭＨ
ｚ）δ：１４５．０，１４４．９，１３４．０，１３３
．７，１３０．２，１３０．２，１２８．４，１２８．
４，７８．９，７６．６，７２．６，６９．３，４９．
３，４１．６，４１．５，４０．２，３９．８，３７．
２，３２．９，３１．３，２８．３，２６．９，２６．
６，２６．５，２４．８，２３．７，２１．３，２１．
３，１６．９，１５．０

【００２４】実施例２ 上記実施例１で得られた３α，１６β−ジヒドロキシ−
１７，１８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ア
フィディコラン４．００ｇおよびフタルイミドカリウム
２．３０ｇを、炭酸カリウム２．５７ｇの存在下に２０
ｍｌのジメチルスルホキシド中、９０℃で１０時間加熱
撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を３００ｍｌの氷
水中に注入し、３００ｍｌの酢酸エチルによる抽出を２
回行い、抽出液を３００ｍｌの水で２回洗浄後、無水硫
酸ナトリウムによる乾燥、減圧下での濃縮乾固を行い、
残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：ワコーゲルＦ
Ｃ−４０、溶離液：クロロホルム／メタノール＝４９／
１）に付し、目的物を含むフラクションを集め濃縮乾固
した。

【００２５】残渣をメタノールで処理すると、３α，１
８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−１７−フタルイミ
ドアフィディコラン（融点２１４〜２２３℃）３０３ｍ
ｇが、無色の粉末として得られた。

【００２６】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（２７０ＭＨｚ）δ：０．６７（３Ｈ，ｓ），０．９４
（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ
，ｄ　Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝５
．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｂ），７．５６（２Ｈ，
ｄｄ　Ｊ＝５．５Ｈｚおよび２．９Ｈｚ），７．８１（
２Ｈ，ｄｄ　Ｊ＝５．５Ｈｚおよび２．９Ｈｚ）１３Ｃ
−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）（７０ＭＨｚ）δ
：１６９．３，１３４．２，１３２．７，１２３．２，
８７．０，８２．９，７４．５，４７．７，４６．７，
４３．８，４３．８，４１．７，４０．６，３８．０，
３３．２，３２．３，３０．３，２９．７，２６．６，
２６．３，２５．７，２５．３，２０．３，１３．６

【
００２７】実施例３ 実施例２で得られた３α，１８−エポキシ−１６β−ヒ
ドロキシ−１７−フタルイミドアフィディコラン３０３
ｍｇおよびヒドラジン水和物０．２ｍｌを、８．０ｍｌ
のエタノール中で１時間加熱還流した。室温に冷却後、
析出物をロ過して除き、ロ液を濃縮乾固した。残渣を、
１％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。

【００２８】不溶物をロ取、水洗、乾燥し、得られた粉
末をジエチルエーテルで洗浄して、１７−アミノ−３α
，１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシアフィディコラ
ン（融点１８６〜１９２℃）１１２ｍｇを、無色の粉末
として得た。

【００２９】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（４００ＭＨｚ）δ：０．７０（３Ｈ，ｓ），０．９４
（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ＡＢ型　ｑ　Ｊ＝１２
．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄＪ＝４．８Ｈｚ），４
．２７（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（１Ｈ
，ｂ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）（１
００ＭＨｚ）δ：８６．９，８２．８，７３．０，４９
．８，４７．８，４３．７，４２．７，４１．７，４０
．７，３８．１，３３．３，３１．６，２９．８，２９
．７，２６．６，２６．３，２５．７，２５．４，２０
．３，１３．７

【００３０】実施例４ 実施例１で得られた３α，１６β−ジヒドロキシ−１７
，１８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィ
ディコラン９６９ｍｇおよびピロリジン１．５ｍｌを、
５．０ｍｌのジメチルスルホキシド中、８０℃で１２時
間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を２００ｍ
ｌの氷水中に注入し、析出物をロ取、水洗後、ｎ−ヘキ
サン−ジエチルエーテル混合溶媒で再結晶して、３α，
１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−１７−（１−ピ
ロリジニル）アフィディコラン（融点１３５〜１３８℃
）２０９ｍｇを、無色の針状晶として得た。

【００３１】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（２７０ＭＨｚ）δ：０．６７（３Ｈ，ｓ），０．９５
（３Ｈ，ｓ），１．６１（４Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ
，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．
２９（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，
ｂ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）（７０
ＭＨｚ）δ：８７．０，８２．９，７３．１，６５．０
，５６．８，４７．７，４４．４，４３．８，４１．７
，４０．７，３８．１，３３．５，３１．６，３１．２
，２９．８，２６．８，２６．４，２５．７，２５．７
，２４．３，２０．４，１３．７

【００３２】実施例５ 実施例１で得られた３α，１６β−ジヒドロキシ−１７
，１８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィ
ディコラン１２９２ｍｇおよびピペラジン１７２０ｍｇ
を、８．０ｍｌのジメチルスルホキシド中、８０℃で６
時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を２００
ｍｌの氷水中に注入し、析出物をロ取、水洗した後、Ｈ
ＰＬＣ（カラム：イナートシル　プレップＯＤＳ、溶離
液：メタノール／水／ジエチルアミン＝７５／２５／０
．２５）で精製し、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル混
合溶媒で再結晶して、３α，１８−エポキシ−１６β−
ヒドロキシ−１７−（１−ピペラジニル）アフィディコ
ラン（融点１５９〜１６６℃）１３２ｍｇを、無色のプ
リズム晶として得た。

【００３３】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（２７０ＭＨｚ）δ：０．７０（３Ｈ，ｓ），０．９５
（３Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｍ），２．８５（４Ｈ
，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．
２９（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，
ｂ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）（７０
ＭＨｚ）δ：８７．０，８２．９，７３．３，６７．３
，５７．７，４７．７，４６．９，４４．２，４３．８
，４１．７，４０．７，３８．１，３３．４，３１．６
，３１．０，２９．８，２６．７，２６．４，２５．７
，２５．６，２０．４，１３．７

【００３４】実施例６ 実施例１で得られた３α，１６β−ジヒドロキシ−１７
，１８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィ
ディコラン９６９ｍｇおよびモルホリン１．５ｍｌを、
５．０ｍｌのジメチルスルホキシド中、８０℃で１２時
間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を２００ｍ
ｌの氷水中に注入し、析出物をロ取、水洗した後、ｎ−
ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で再結晶して、３
α，１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−１７−モル
ホリノアフィディコラン（融点１５４〜１５８℃）３４
４ｍｇを、無色のプリズム晶として得た。

【００３５】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（２７０ＭＨｚ）δ：０．７０（３Ｈ，ｓ），０．９５
（３Ｈ，ｓ），２．６５（４Ｈ，ｔ　Ｊ＝４．５Ｈｚ）
，３．６９（４Ｈ，ｔ　Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９４（
１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ　Ｊ
＝４．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）（７０ＭＨ
ｚ）δ：８７．０，８２．９，７３．７，６７．３，６
７．１，５６．５，４７．７，４３．９，４３．８，４
１．７，４０．７，３８．１，３３．３，３１．７，３
０．７，２９．８，２６．７，２６．３，２５．７，２
５．５，２０．３，１３．７

【００３６】実施例７ 実施例１で得られた３α，１６β−ジヒドロキシ−１７
，１８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィ
ディコラン９６９ｍｇおよびジエチルアミン１．５ｍｌ
を、５．０ｍｌのジメチルスルホキシド中、８０℃で１
２時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を２０
０ｍｌの氷水中に注入し、析出物をロ取、水洗した後、
ＨＰＬＣ（カラム：イナートシルプレップＯＤＳ、溶離
液：メタノール／水／ジエチルアミン＝９０／９／１）
により精製し、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶
媒で再結晶して、１７−ジエチルアミノ−３α，１８−
エポキシ−１６β−ヒドロキシアフィディコラン（融点
８９〜９２℃）１４５ｍｇを、無色のプリズム晶として
得た。

【００３７】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（２７０ＭＨｚ）δ：０．７０（３Ｈ，ｓ），０．９５
（３Ｈ，ｓ），０．９７（６Ｈ，ｔ　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
，２．５７（４Ｈ，ｑ　Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９４（
１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ　Ｊ
＝４．５Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｂ），３．９２（１
Ｈ，ｂ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）（
７０ＭＨｚ）δ：８７．０，８２．９，７２．５，６２
．２，４９．５，４７．７，４４．３，４３．８，４１
．７，４０．７，３８．１，３３．６，３１．５，３１
．３，２９．８，２６．８，２６．４，２５．８，２５
．８，２０．４，１３．７，１２．５

【００３８】実施例８ 実施例１で得られた３α，１６β−ジヒドロキシ−１７
，１８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィ
ディコラン９６９ｍｇおよびｎ−プロピルアミン２．０
ｍｌを、５．０ｍｌのジメチルスルホキシド中、８０℃
で８時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を２
００ｍｌの氷水中に注入し、析出物をロ取、水洗した後
、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で再結晶し
て、３α，１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−１７
−ｎ−プロピルアミノアフィディコラン（融点１２３〜
１２６℃）３６１ｍｇを、無色のプリズム晶として得た
。

【００３９】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（２７０ＭＨｚ）δ：０．７０（３Ｈ，ｓ），０．８７
（３Ｈ，ｔ　Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｓ）
，２．５８〜２．６９（４Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，
ｄＪ＝４．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４．９
Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｂ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）（７０ＭＨ
ｚ）δ：８７．０，８２．９，７３．１，５８．３，５
３．０，４７．８，４３．８，４３．６，４１．７，４
０．７，３８．１，３３．５，３０．７，２９．８，２
６．７，２６．４，２５．７，２５．６，２３．７，２
０．３，１３．７，１２．０

【００４０】実施例９ 実施例８で得られた３α，１８−エポキシ−１６β−ヒ
ドロキシ−１７−ｎ−プロピルアミノアフィディコラン
１０８ｍｇを５．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解さ
せた溶液に、室温撹拌下に濃塩酸２６μｌを滴下する。 滴下終了後、同温度で１５分間撹拌を継続し、析出物を
ロ取することにより、３α，１８−エポキシ−１６β−
ヒドロキシ−１７−ｎ−プロピルアミノアフィディコラ
ンの１塩酸塩（融点２６５〜２６７℃）１１２ｍｇを、
白色の粉末として得た。

【００４１】実施例１０ 実施例１で得られた３α，１６β−ジヒドロキシ−１７
，１８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィ
ディコラン９６９ｍｇおよびピペリジン１．５ｍｌを、
５．０ｍｌのジメチルスルホキシド中、８０℃で８時間
加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に１００ｍｌ
の水を加えて一夜放置後、析出物をロ取して、３α，１
８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−１７−ピペリジノ
アフィディコラン（融点１４０〜１４６℃）４８８ｍｇ
を、無色の粉末として得た。

【００４２】１Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５，ＴＭＳ）
（２７０ＭＨｚ）δ：０．７０（３Ｈ，ｓ），０．９５
（３Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ
，ｄ　Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４
．９Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｂ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ピ
リジン−ｄ５，ＴＭＳ）（７０ＭＨｚ）δ：８７．０，
８２．９，７３．０，６７．０，５７．４，４７．７，
４４．２，４３．８，４１．７，４０．７，３８．１，
３３．５，３１．５，３１．０，２９．８，２６．７，
２６．４，２５．８，２５．７，２４．３，２０．４，
１３．７

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　１７−位がアミノ基、モノ低級アルキ
   ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、 （ここで、Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−であ
   り、ｎは０または１である）またはフタルイミド基で置
   換された３α，１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−
   １７−置換アフィディコランまたはその酸付加塩。
2. 【請求項２】　　３α，１６β−ジヒドロキシ−１７，
   １８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィデ
   ィコラン。
3. 【請求項３】　　３α，１６β−ジヒドロキシ−１７，
   １８−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィデ
   ィコランを、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキル
   アミン、一般式（ここで、Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＨ−ま
   たは−Ｏ−であり、ｎは０または１である）で表わされ
   る環状アミン化合物またはフタルイミドと反応させるこ
   とを特徴とする、１７−位がモノ低級アルキルアミノ基
   、ジ低級アルキルアミノ基、（ここで、Ｘおよびｎは前
   記定義と同じである）またはフタルイミド基で置換され
   た３α，１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシ−１７−
   置換アフィディコランの製造法。
4. 【請求項４】　　３α，１８−エポキシ−１６β−ヒド
   ロキシ−１７−フタルイミドアフィディコランをヒドラ
   ジンと反応させることを特徴とする１７−アミノ−３α
   ，１８−エポキシ−１６β−ヒドロキシアフィディコラ
   ンの製造法。
5. 【請求項５】　　アフィディコリンを２倍モル量以上の
   ｐ−トルエンスルホン酸ハライドと反応させることを特
   徴とする３α，１６β−ジヒドロキシ−１７，１８−ビ
   ス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アフィディコラン
   の製造法。