JPH0426630A - 水性製剤におけるリゾチーム塩の安定化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 塩化リゾチームは内用、外用何ｎに於てもすぐれた消炎
ｆ［用を示すため、災厄性疾患治療用の檀々の製剤に単
味戚は複合剤の一成分として配合されている消炎性酵素
であるか、酵素の常として、水性媒体中ではかなり速や
かに分解して効力を失うだめ、一般には散剤、錠剤等の
乾メ禾製剤として処方されている。　然し乍ら、歯磨剤
、うがい剤、吸入剤、軟膏、シップ剤等、用途上水性製
剤とすることが望ましい場合もあるが、歯磨剤に於ける
数種の例外を除き、水性製剤としての利用はこの不安定
性のため制限されていた。

この発明は水性製剤中に於けるリゾチーム塩の安定化方
法に関するものであり、発明者は永年の研究の上にこれ
を完成した。　この発明は、これまで困難であったリゾ
チーム塩の各種水性製剤への配合を可能ならしめるもの
であり、これまで要望されながら果せなかった種４の治
療法に広く門戸を開くものである。

水性媒体中に於けるリゾチームの安定性は媒体ｐＨを酸
性とすることにより成る程度は改善されるが、流通同品
とするにはこれだけでは不足でめる又、リゾチームは塩
基性たん白質であるから、水性媒体にしばしば配合され
る酸性成分、高分子物質或は＠Ｊ溶性微粒子成分と結合
して難溶化し、失効することも希ではない。

フィチン酸は米糠に高濃度に含まれるメソイノシトール
・六リン酸であり、その構造のため、キレート能が極め
て大きく、又重金属キレート能だけではなくたん白質等
を抱合する性質のあることは、例えばヘモグロビンと結
合してこれにアロヌテリック効果を与えることで実証さ
れている。

発明者はこの点に着目し、フィチン酸がリゾチームを抱
合して外囲環境に対し遮断することにょシこれを安定化
する可能性があると考え、鋭意研究の結果、この発明を
完成した。

リゾチームは遊離塩基の形では極めて不安定であシ、塩
化リゾチームに代表される如く、塩又は酸性物質の形と
すれば安定化する。　即ち、水性製剤中では一般的には
酸性領域に於て安定である例えば、各棟ｐＨの０・１Ｍ
リン嬢ナナトリウム緩衝液０・００４％濃度に溶がした
塩化リゾチームを室温に放置して力価開動を測定するに
表−１並に図−１の＆Ｄき結果を得る。

この実験から、（１）リゾチームの安定性は媒体のＴＨ
に著しく影祷され、ｐＨ７までは比較的安定であるが、
ｐ）（７を超えると極めて不安定になること、（２）Ｉ
）Ｈ７以下でも市場流通製品としてはまだ著しく安定性
に欠けていること、の２点が看取される。

所が同様の糸にフィチン酸○・０１％を加えると、安定
性は表２及び図２に示す如く著明な改磨を示しだ。　即
ち、フィチン酸不含の場合は分単位で分解が検出された
に対し、フィチン酸含有の場合では日単位で測定して辛
うじて分解が検出された、という桁違いに良好な安定性
が認められた図２は、ｐＨ４以下並に７・５以上でフィ
チン酸の抱合効果が失われることを蕉味し、前者では高
水素イオン濃度によるフィチン酸分子の猫退、後者では
高水酸基イオン濃度によるフィチン酸の解嵯が原因と考
えられる。

リゾチームは成る種の酸性物質と難溶性コンプレックス
を形成し、これが実用上の障害となることかしばしばあ
る。　即ち製剤の混濁、沈殿生成や、時にはリゾチーム
の効力減退を来すことがある。　フィチン酸とリゾチー
ムの結合物もコンプレックスの一種であるが、このコン
プレックスは実用濃度に於ては完全に水溶性であり、抗
萌力試験等によればリゾチームの効力も減退しないこと
が判った。　又、フィチン酸の抱合効果はリゾチーム単
味に対してだけでなく、上述のリゾチームと酸性物質と
の無溶性コンプレックスに対しても発揮されることが判
った。

例えば、塩化リゾチーム水溶液にグリチルリチン酸ジカ
リウム溶液を加えると白濁を生じ、静置すると樹脂状の
沈降？ＩＪｅ生ずるに至るが、この混液にさらにフィチ
ン酸ｍＷを加えると、この混濁は澄明に溶解する。　同
様の現象がプルコン酸クロルヘギシジン液、或はカルボ
キシメチルセルローズナトリウム液の場合にも認められ
る。　　この様な現象は何れも、リゾチーム・酸性物質
・フィチン１浚の間に、フィチン酸のキレート形成構造
が池の２成分を抱合する形で３元コンプレックスを形成
し、フィチン酸残基の溶解性に引きずられて可溶化が起
るもの、と考えられる。

フィチン酸をホヌトとするこの様な２元或は多元コンブ
レツクヌ形成がこれら薬効成分の効果を陰画する可能性
は、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテルを加えることに
より解消される。　例えば及び に対する繁殖阻止濃度（Ｍ工Ｃ）を示標として検するに
第３表の結果を得た。

なお、本発明の実施に当っては、その製剤の用途に応じ
、香料、甘味剤、尿素、界面活性剤、研磨剤、エタノー
ル、ゲル化剤等の適量を配合することかできる。

又、本発明の実施対象としては、消炎効果のある、歯磨
剤、うがい剤、洗口剤、口内用リニメント、パップ剤、
リニメント、化粧水、クリーム、軟膏、シャンプー、パ
ック剤、清拭液、等があるこの発明を実施例を用いてさ
らに説明する。

実施例−１ 塩化リゾチーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
。、４クルコン酸クロルヘキシジン　　　　　　　　　
　　　０−０５グリチルリン酸ジカリウム　　　　　　
　　　　　　　０・２フイチン酸　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１・０ＰＯＥオレイルエーテｚ＋／）
２０Ｅ１０）　　　　　　　ｌ・０ラウリン酸ザルコシ
ンナトリウム　　　　　　　　　０・５カルポキシメチ
ルセルローヌ゛ナトリウム　　　　　　５・Ｏプロピレ
ングリコール　　　　　　　　　　　　　５・０桂皮油
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０・０２１
−メントー／Ｉ１０　・０６ 丁字前　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０・
０１食用肯色４号　　　　　　　　　　　　　　　　　
０・００１水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　
　　　０・６稍製水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　８６・１５９計　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１００・０上記成分を慣用法に従い混合す
る１、 ６　・　００ 実施例−１は薬用歯磨である。

実施例−２ 塩化リゾチーム グルコン酸クロルヘキシジン グリチルリチン酸ジカリウム 尿素 フィチン酸 ＰＯＥセチルエーテル ラウリン酸ザルコシンナトリウム カルボキシメチルセルローズナトリウムプロピレングリ
コール 桂皮油 ｌ−メントール 丁字前 食用青色４号 水酸化カリウム 精製水 計 上記成分を慣用法に従い混合する。

ｐＨ　　５　　・　０５ 実施例−２は薬用歯磨である。

○弓 ０・０５ ２・０・２ ５・０ １・Ｏ ｌ・０ ０・５ ５・０ ５・０ ０・０２ ０・０６ ０＠０１ ０・００１ ０・４ ８１・３５９ １００・０ 実施例−１及び−２についてリゾチームの室温保存安定
性を、他社品を対照として追跡した折、第４表に示す如
く、本発明の効果は明白であった実施例−３ 層化リゾチーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２・０グルコン酸クロルヘキシジン　　　　　　　　　
　　　　　００２５尿素　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０・Ｏフィチンｉ２　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５・ＯＰＯＥラウ　リｔｖ：
ｒーーチル（　　２　　０Ｅ，　　Ｏ，　　）　　　　
　　　　　　　　５　　・　０プロピレングリコール　
　　　　　　　　　　　　　　５・０４−メントール　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３水酸
化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　２・５
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６９・
９５計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００・０上記成分を慣用法に従い混合する。

ｐｌ（’５・２５ 実施例−３はうがい薬である。　用時５倍に希釈する。

実施例−４ 塩化リゾチーム　　　　　　　　　　　　、、。

グルコン酸クロルヘキシジン　　　　　　　　　　　　
。、２５尿素　　　　　　　　　　　　　　　　　、。

、Ｏフイチ′酸　　　　　　　　　　　　　１５・ＯＰ
ＯＥラウ　リルエーテル（２０Ｆ，Ｏ）　　　　　　　
　　　　　　　２　、　　。

プロピレングリコ−／Ｌ１５．。

ｌ−ｊ　７　Ｆ　−ｏ　、　３ 桂皮油　　　　　　　　　　　　　　　。・２丁字ン出
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　。、。５水酸化カリウム　　　
　　　　　　　　　。、。

精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、
８．２計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ユ。。、。

上記成分を負用法に従い混合する。

Ｈ　４・０２ 実施例−４は洗口剤であり、用時１０倍に希釈する。

【図面の簡単な説明】

第１図はＡＦｒｒ／日と，Ｈとの関係を示し、第２図は
、フィチン酸含有の場合の４Ｒゾ日と，Ｈとの関係を示
す。 実施例−５ 塩化リゾチーム グルコン酸クロルヘキシジン フィチン酸 ＰＯＥラウ　リルエーテル（５０Ｅ１０、　）プロピレ
ングリコール サリチル酸ナトリウム カルボキシメチルセルローズナトリウム水酸化カリウム 精製水 計 ｐＨ６・　０５ 実施例−５は歯ぐき用 実施例−６ 塩化リゾチーム フィチン酸 ＰＯＥラウ　リルエーテル（２０Ｅ、Ｏ，）プロピレン
グリコール サリチル酸ナトリウム パラオキシ安息香酸メチル リニメントである。 ０　・　４ ０　・　０１ ２　・　０ １　・　０ ５　傘　０ ０　・　５ ８　・　０ １　・　２ ８１　・　８９ １００　　・　０ ）０　穆　２ １　・　０ ０　・　５ ５　・　０ ０　・　５ ０　・　５ カルボキシメチルセルローズナトリウム　　　　　　　
　５・○水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０・５精製水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　８６・８計　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１００−ＯｐＨ５・　０８ 実施例−６は老人性　　応用のりニメントである実施例
−７ 塩化リゾチーム フィチン酸 酢酸アルファトコフェロール ＰＯＥラウリルエーテル（５０Ｅ、Ｏ，）サリチ／Ｉ／
酸ナトリウム バラオキシン安息香酸メチル プロピレングリコール 水酸化カリウム 精製水 計 ｐＨ４・８５ 実施例−「２は化粧水である。 ・　０　・　２ １　・　０ ０　・　５ ０　・　５ ０　・　５ ５　・　０ ０　・　５ ９０　・　８ ０Ｏ−０ （１ｚ） 表−１ 各ｐＨに於ける塩化リゾチーｔの室温安定性表−２ フィチン酸０２ ０１％を含む０１ １Ｍリン酸緩衝液中の リゾチームの安向性

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 　リゾチーム塩０・１％乃至１０・０％を含む水性製剤
   に於てフイチン酸０・２％乃至２０・００％、並にポリ
   オキシエチレン脂肪酸エーテル（Ｐ、Ｏ、２０〜５０）
   ０・５〜５・０％を加え、さらにｐＨを４・０〜７・０
   とすることを特徴とするリゾチーム塩の安定化方法。