JPH0426631A - 血管新生抑制剤 - Google Patents
血管新生抑制剤Info
- Publication number
- JPH0426631A JPH0426631A JP13020890A JP13020890A JPH0426631A JP H0426631 A JPH0426631 A JP H0426631A JP 13020890 A JP13020890 A JP 13020890A JP 13020890 A JP13020890 A JP 13020890A JP H0426631 A JPH0426631 A JP H0426631A
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- JP
- Japan
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- active ingredient
- piericidin
- antimycin
- inhibiting action
- angiogenesis
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は呼吸能害作用及び酸化的リン酸化阻害作用を有
する物質を有効成分とする血管新生抑制剤に関するもの
であり、医薬品としては、血管の異常増殖を伴う疾病、
例えばリュウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児網
膜症、老人性黄斑部変性、創傷治癒時の過剰廠痕形成お
よび細胞の異常増殖に対する予防または治療薬として期
待される。
する物質を有効成分とする血管新生抑制剤に関するもの
であり、医薬品としては、血管の異常増殖を伴う疾病、
例えばリュウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児網
膜症、老人性黄斑部変性、創傷治癒時の過剰廠痕形成お
よび細胞の異常増殖に対する予防または治療薬として期
待される。
血管新生抑制作用を有する物質としては、例えばプロタ
ミン、インドメサシン、メトロキシプロゲステロン、コ
ーチノンとヘパリンの併用、牛軟骨、大動脈壁の粗抽出
液等が知られている。
ミン、インドメサシン、メトロキシプロゲステロン、コ
ーチノンとヘパリンの併用、牛軟骨、大動脈壁の粗抽出
液等が知られている。
上記の如くの血管新生押作用を有する物質は種々の障害
により、医薬品として実用化されているものは無く、新
たな血管新生抑制剤の開発が期待されている。
により、医薬品として実用化されているものは無く、新
たな血管新生抑制剤の開発が期待されている。
そこで発明者らは種々検討した結果、ルクマイシン、ア
ンチマイシンＡ、ピエリシジン、オリゴマイシンＡ、、
Ｂ、Ｃ，，Ｄ、Ｅ等の呼吸阻害作用及び酸化的リン酸化
阻害作用を有する物質が血管新生抑制作用を有する事を
見出した。尚、本発明における呼吸とは細胞における酸
素消費、炭酸ガス発生を伴う代謝、即ち内呼吸を指す。
ンチマイシンＡ、ピエリシジン、オリゴマイシンＡ、、
Ｂ、Ｃ，，Ｄ、Ｅ等の呼吸阻害作用及び酸化的リン酸化
阻害作用を有する物質が血管新生抑制作用を有する事を
見出した。尚、本発明における呼吸とは細胞における酸
素消費、炭酸ガス発生を伴う代謝、即ち内呼吸を指す。
本発明は上記知見に基づき完成されたものである。呼吸
阻害作用及び酸化的リン酸化阻害作用を有する物質とし
ては、ルクマイシン、アンチマイシンＡ、ピエリシジン
、ロチノン、トリヨードチロシン、オリゴマイシンＡ、
、Ｂ、Ｃ，，Ｄ、Ｅ、アントラクチロシド、カルボニル
シアニド−ｍ−りロロフェニルヒドラゾン、ジシクロへ
キシルカルボジイミド等が挙げられる。
阻害作用及び酸化的リン酸化阻害作用を有する物質とし
ては、ルクマイシン、アンチマイシンＡ、ピエリシジン
、ロチノン、トリヨードチロシン、オリゴマイシンＡ、
、Ｂ、Ｃ，，Ｄ、Ｅ、アントラクチロシド、カルボニル
シアニド−ｍ−りロロフェニルヒドラゾン、ジシクロへ
キシルカルボジイミド等が挙げられる。
本有効成分が血管新生抑制剤として用いられる場合は、
単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口
剤または座剤などとして投与される。賦形剤および担体
としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類
および組成は投与経路や投与方法によって決まる。例え
ば液状担体として、アルコールもしくは大豆油、ビーナ
ツツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成
油が用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロ
ースなどのＦ’［、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセ
ルロースなどセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシ
ュウムなどの有機酸塩類などが使用される。注射剤の場
合一般に各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マン
ニトール等のＩｉＨｍ液、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類が望ましい。また、イノシトール、マンニトール、
グルコース、マンノース、マルトース、シュクロース等
の糖類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共
に凍結乾燥剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤
、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液
、アミノ酸液等に熔解して投与することもできる。
単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口
剤または座剤などとして投与される。賦形剤および担体
としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類
および組成は投与経路や投与方法によって決まる。例え
ば液状担体として、アルコールもしくは大豆油、ビーナ
ツツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成
油が用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロ
ースなどのＦ’［、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセ
ルロースなどセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシ
ュウムなどの有機酸塩類などが使用される。注射剤の場
合一般に各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マン
ニトール等のＩｉＨｍ液、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類が望ましい。また、イノシトール、マンニトール、
グルコース、マンノース、マルトース、シュクロース等
の糖類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共
に凍結乾燥剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤
、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液
、アミノ酸液等に熔解して投与することもできる。
製剤中における本有効成分の含量は製剤により種々異な
るが通常０．１〜５０重景％重量ましくは１〜１０重量
％である。例えば、注射液の場合には、通常０．１〜５
重景重量本有効成分を含むようにすることがよい。経口
投与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体とと
もに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシ
ロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒
、粉剤の場合は一般に本有効成分の含量は約３〜５０重
量％、好ましくは５〜５０重量％であり、残部は担体で
ある。
るが通常０．１〜５０重景％重量ましくは１〜１０重量
％である。例えば、注射液の場合には、通常０．１〜５
重景重量本有効成分を含むようにすることがよい。経口
投与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体とと
もに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシ
ロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒
、粉剤の場合は一般に本有効成分の含量は約３〜５０重
量％、好ましくは５〜５０重量％であり、残部は担体で
ある。
投与量は、患者の年令、体重、症状、治療目的等により
決定されるが、治療量は一般に非経口投与で０．１〜５
０ ｍｇ／ｋｇ ・日、経口投与で０．５〜５０ｍｇ／
ｋｇ・日である。
決定されるが、治療量は一般に非経口投与で０．１〜５
０ ｍｇ／ｋｇ ・日、経口投与で０．５〜５０ｍｇ／
ｋｇ・日である。
次に本有効成分の薬理作用を試験例により説明する。
試験例１゜
呼吸阻害作用及び酸化的リン酸化阻害作用を有する物質
の代表として、オリゴマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、アンチマイ
シンＡおよびピエリシジンの内皮細胞に対する増殖抑制
作用を検討した。
の代表として、オリゴマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、アンチマイ
シンＡおよびピエリシジンの内皮細胞に対する増殖抑制
作用を検討した。
牛副腎の毛細血管内皮細胞を１×１０′個／穴の割合で
６穴テストプレートに接種し、１目移上記化合物を種々
な濃度で培＃液に添加した。添加３目移細胞数をコール
クーカウンターにより測定し、各薬物の種々の濃度にお
ける血管内皮細胞の増殖抑制率を求めた。
６穴テストプレートに接種し、１目移上記化合物を種々
な濃度で培＃液に添加した。添加３目移細胞数をコール
クーカウンターにより測定し、各薬物の種々の濃度にお
ける血管内皮細胞の増殖抑制率を求めた。
結果を表１．２および３に示した。オリゴマイシンＡ、
、Ｂ、Ｃ，アンチマイシンＡおよびピエリシジンのｒｃ
５゜値はそれぞれ０．８４． １．４２．４．４４゜５
．８１．２．２４ ｎｇ／ｍｌであり、内皮細胞に対し
強い１殖抑制作用を示した。
、Ｂ、Ｃ，アンチマイシンＡおよびピエリシジンのｒｃ
５゜値はそれぞれ０．８４． １．４２．４．４４゜５
．８１．２．２４ ｎｇ／ｍｌであり、内皮細胞に対し
強い１殖抑制作用を示した。
表１
オリゴマイシンＡおよびＢの種々の濃
度における血管内皮細胞の増殖抑制率
表２．オリゴマイシンＣおよびアンチマ・イシンＡの種
々の濃度における血管内皮細胞の増殖抑制率表３．ピエ
リシジンの種々の 濃度における血管内皮細胞の 増殖抑制率 試験例２゜ 鶏受精卵の漿尿膜内の血管新生に対するオリゴマイシン
Ａ、Ｂ、、Ｃ，アンチマイシンＡおよびピエリシジンの
抑制作用をり、 Ｈ，Ａｕ５ｐｒｕｎｋらの方法（Ａｍ
ｃｒｊｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉ’ａｔｂｏｌ
ｏｇｙ ９７．５９７゜１９７５）を用いて検討した。
々の濃度における血管内皮細胞の増殖抑制率表３．ピエ
リシジンの種々の 濃度における血管内皮細胞の 増殖抑制率 試験例２゜ 鶏受精卵の漿尿膜内の血管新生に対するオリゴマイシン
Ａ、Ｂ、、Ｃ，アンチマイシンＡおよびピエリシジンの
抑制作用をり、 Ｈ，Ａｕ５ｐｒｕｎｋらの方法（Ａｍ
ｃｒｊｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉ’ａｔｂｏｌ
ｏｇｙ ９７．５９７゜１９７５）を用いて検討した。
９日令の鶏の受精卵の卵殻に１０ｍｍ’四方の小窓を開
け、漿尿膜上に上記化合物０．Ｏ１〜１００μｇ／ｍｌ
を含有する直径３ ｍｍのグラスファイツマディスクを
設置後、ビニールテープで小窓を封した。これを３７°
Ｃの卿卵器に入れ、５日後に漿尿膜内に新生される血管
に対する上記化合物の抑制作用の程度を観察した。
け、漿尿膜上に上記化合物０．Ｏ１〜１００μｇ／ｍｌ
を含有する直径３ ｍｍのグラスファイツマディスクを
設置後、ビニールテープで小窓を封した。これを３７°
Ｃの卿卵器に入れ、５日後に漿尿膜内に新生される血管
に対する上記化合物の抑制作用の程度を観察した。
その結果、これら化合物の０．０１μｇ／ｍｌ投与群で
軽度な、ＩＯμｇ／ｍ１以上の投与群で強い血管新生抑
制作用が観察された。特にアンチマイシンＡおよびピエ
リシジンでは１０μｇ／ｍ１以上の投与群で完全な抑制
作用が観察された。
軽度な、ＩＯμｇ／ｍ１以上の投与群で強い血管新生抑
制作用が観察された。特にアンチマイシンＡおよびピエ
リシジンでは１０μｇ／ｍ１以上の投与群で完全な抑制
作用が観察された。
試験例３
家兎角膜内でのオリゴマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、アンチマイ
シンＡおよびピエリシジンの血管新生に対する抑制作用
をＭ、 Ａ、 Ｇｉｍｂｒｏｎｅらの方法（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔ
ｕｔｅ ５２．４１３゜１９７４）を用いて検討した。
シンＡおよびピエリシジンの血管新生に対する抑制作用
をＭ、 Ａ、 Ｇｉｍｂｒｏｎｅらの方法（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔ
ｕｔｅ ５２．４１３゜１９７４）を用いて検討した。
家兎の角膜中央部をメスを用いて約２ｍｍ切開し、角膜
壁に沿ったボッケトをつくり、これにあらかじめＲ，Ｌ
ａｎｇｅｒらの方法（Ｎａｔｕｒｅ ２６３．７９７
１９７９）で作製したプロスタグランデインＥ１１μｇ
またはエーリッヒ癌粗抽出物１００８ｇを含有する除放
性ペレットを挿入、設置した。更にあらかじめ作製して
おいた上記化合物０．１−１０００μｇを含有する製剤
例３の除放性ペレットをプロスタグランデインＥ１また
はエーリッヒ癌粗抽出物の除放性ペレットに接して設置
し、設置後４．６および８日目に血管新生の程度を観察
した。
壁に沿ったボッケトをつくり、これにあらかじめＲ，Ｌ
ａｎｇｅｒらの方法（Ｎａｔｕｒｅ ２６３．７９７
１９７９）で作製したプロスタグランデインＥ１１μｇ
またはエーリッヒ癌粗抽出物１００８ｇを含有する除放
性ペレットを挿入、設置した。更にあらかじめ作製して
おいた上記化合物０．１−１０００μｇを含有する製剤
例３の除放性ペレットをプロスタグランデインＥ１また
はエーリッヒ癌粗抽出物の除放性ペレットに接して設置
し、設置後４．６および８日目に血管新生の程度を観察
した。
その結果、プロスタグランデインＥ、またはエーリッヒ
癌粗抽出物によって新生される血管に対し、検討した総
ての化合物の１μｇ／ｐｅｌｌｅｔ以上の投与群でその
伸長が用量に依存して抑制された。その抑制の程度はオ
リゴマイシンＣ＜Ａ＝Ｂ＜ピエリシジン〈アンチマイシ
ンＡの順であり、アンチマイシンＡは１００ μｇ／ｐ
ｅｌｌｅｔ以上で、ピエリシジンは１０００μｇ／ｐｅ
ｌｌｅｔで完全な抑制が見られた。
癌粗抽出物によって新生される血管に対し、検討した総
ての化合物の１μｇ／ｐｅｌｌｅｔ以上の投与群でその
伸長が用量に依存して抑制された。その抑制の程度はオ
リゴマイシンＣ＜Ａ＝Ｂ＜ピエリシジン〈アンチマイシ
ンＡの順であり、アンチマイシンＡは１００ μｇ／ｐ
ｅｌｌｅｔ以上で、ピエリシジンは１０００μｇ／ｐｅ
ｌｌｅｔで完全な抑制が見られた。
以上の結果から、ルタマイシン、アンチマイシンＡ１ピ
エリシジン、オリゴマイシンＡ、Ｂ、Ｃ。
エリシジン、オリゴマイシンＡ、Ｂ、Ｃ。
Ｄ、Ｅ等の呼吸阻害作用及び酸化的リン酸化阻害作用を
有する物質は血管新生に対する抑制作用を有し、新規血
管新生抑制剤として期待される。
有する物質は血管新生に対する抑制作用を有し、新規血
管新生抑制剤として期待される。
製剤例１
本有効成分５０重量部、乳糖６００部、結晶セルロース
３３０部およびヒドロキシプロピルセルロース２０部を
よく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンパクタ−■
）を用いて圧縮し、破砕してＩ６メソシユと６０メツシ
ユの間に入るよう篩過し、顆粒とした。
３３０部およびヒドロキシプロピルセルロース２０部を
よく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンパクタ−■
）を用いて圧縮し、破砕してＩ６メソシユと６０メツシ
ユの間に入るよう篩過し、顆粒とした。
製剤例２゜
本有効成分３０重量部、結晶乳糖１２０部、結晶セルロ
ース１４７部およびステアリン酸マグネシウム３部をＶ
型混合機で混和後、打錠し、１錠３００ ｍｇの錠剤を
得た。
ース１４７部およびステアリン酸マグネシウム３部をＶ
型混合機で混和後、打錠し、１錠３００ ｍｇの錠剤を
得た。
製剤例３゜
本有効成分１０重量部を１０部濃度の塩化メチレンエチ
レンビニール酸共重合液１００部に混和し、次いでこの
混合液をドライアイスで冷却したガラス板上に滴下して
凍結乾燥し、除放性ベレットとした。
レンビニール酸共重合液１００部に混和し、次いでこの
混合液をドライアイスで冷却したガラス板上に滴下して
凍結乾燥し、除放性ベレットとした。
Claims (1)
- １、呼吸阻害作用及び酸化的リン酸化阻害作用を有する
物質を有効成分とする血管新生抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13020890A JPH0426631A (ja) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | 血管新生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13020890A JPH0426631A (ja) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | 血管新生抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0426631A true JPH0426631A (ja) | 1992-01-29 |
Family
ID=15028678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13020890A Pending JPH0426631A (ja) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | 血管新生抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0426631A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6528489B1 (en) * | 1999-09-23 | 2003-03-04 | Ergon Pharmaceuticals Llc | Mycotoxin derivatives as antimitotic agents |
| EP1418932A4 (en) * | 2001-07-18 | 2006-03-15 | Univ Texas | ANTIANGIOGENIC CONDITION IN MICE AND PEOPLE WITH RETINAL PHOTOREEPEPTOR DEGENERATION |
| US7420030B2 (en) | 2000-09-08 | 2008-09-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Aminopeptidase A (APA) targeting peptides for the treatment of cancer |
| US7452964B2 (en) | 2001-09-07 | 2008-11-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods of use of targeting peptides against placenta and adipose tissues |
| US8067377B2 (en) | 2000-09-08 | 2011-11-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems | Peptide compositions for targeting adipose tissue |
-
1990
- 1990-05-22 JP JP13020890A patent/JPH0426631A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6528489B1 (en) * | 1999-09-23 | 2003-03-04 | Ergon Pharmaceuticals Llc | Mycotoxin derivatives as antimitotic agents |
| US7420030B2 (en) | 2000-09-08 | 2008-09-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Aminopeptidase A (APA) targeting peptides for the treatment of cancer |
| US7914780B1 (en) | 2000-09-08 | 2011-03-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Aminopeptidase A (APA) targeting peptides for the treatment of cancer |
| US7951362B2 (en) | 2000-09-08 | 2011-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods of use of targeting peptides against placenta and adipose tissues |
| US8067377B2 (en) | 2000-09-08 | 2011-11-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems | Peptide compositions for targeting adipose tissue |
| US8252764B2 (en) | 2000-09-08 | 2012-08-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods of use of targeting peptides against placenta and adipose tissues |
| US8710017B2 (en) | 2000-09-08 | 2014-04-29 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Human and mouse targeting peptides identified by phage display |
| US8846859B2 (en) | 2000-09-08 | 2014-09-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods of use of targeting peptides against placenta and adipose tissues |
| EP1418932A4 (en) * | 2001-07-18 | 2006-03-15 | Univ Texas | ANTIANGIOGENIC CONDITION IN MICE AND PEOPLE WITH RETINAL PHOTOREEPEPTOR DEGENERATION |
| US7452964B2 (en) | 2001-09-07 | 2008-11-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods of use of targeting peptides against placenta and adipose tissues |
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