JPH07505381A - 気道炎症および気道過応答性の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 気道炎症および気道過応答性の治療薬 本発明は、新規用途、特に、気道炎症、特に気道過応答性（ａｉｒｗａｙｓｈｙ ｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）の治療用薬物の製造のための使用に関す る。

ＥＰ　３１４４４６号には、平滑筋弛緩活性を有するある種のベンゾビラン誘導 体が開示されている。

気道平滑筋弛緩薬は、喘息の管理において重要な役割を果たすが、気管支拡張だ けでは、喘息の２つの主要な特徴、気道炎症、および気道炎症の結果であろうと なかろうと根本の気道過応答性に有益な影響を与えないことが認識されている［ バーンズ、ピー・ジェイ（Ｂａｒｎｅｓ、　Ｐ、Ｊ、）、１９８９、ザ・二ニー ・インクランド・ジャーナル・オン・メディシン（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａ ｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、３２１．１５１７−２７、ス ミス、エイチ（Ｓｍｉｔｈ、Ｈ，）、１９９２、クリニカル・アンド・イクスペ リメンタル・アラージ（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　 Ａｌｌｅｒｇｙ）、２２．１８７−１９７］。

今、驚くべきことに、ＥＰ　３１４４４６の化合物が気道過応答性の逆転および 予防に、ならびに、肺炎関連肺細胞損傷の予防に非常に有用であることが見いだ された。

さらに、これらの化合物は、非アドレナリン作動性、非コリン作動性興奮性神経 の刺激から生じる気管支収縮を予防する際のそれらの効力によって証明されるよ うに、炎症ニューロペプチドの放出を阻害するのに特に有効であることが判明し た。さらにまた、これらの化合物は、血圧を低下させない投与量で、炎症二二一 口ペプチドの放出を阻害することも判明した。

したがって、これらの化合物は、可逆性気道閉塞および特に喘息のような呼吸道 の疾患の治療における予防的、疾患変性（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ）薬物として特に有用なものである。

さらにまた、これらの化合物は、以前に、正常な気道平滑筋における緊張の弛に より、ハロゲン、ヒドロキ′ン、アルコキン、アルコキシカルボニル、カ有効で あり、これによって、喘息のような、気道が過応答性である場合の疾患において それらの有用性を増大させることが見いだされた。

したがって、本発明は、式（１）： Ａ、またはＡ２のうち一方は、水素を表し、他方は、基ＣＦ３−Ｙ−を表し、こ こで、Ｙは、−ＣＦ２−１＞ＣＯ＝または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；Ｙｌは、− ０−１−ＣＨ，−またはＮＲＯを表Ｌ、ココテ、Ｒｏは、水素、７／ｌ、−１− ルまたはアルキルカルボニルであり： Ｒ２およびＲ２は、独立して、水素またはアルキルを表すか：あるいは、Ｒ１お よびＲ２は、−緒になってＣ２−４ポリメチレン基を表し：Ｒ，は、水素、ヒド ロキシ、アルコキシまたはアシルオキシを表し、Ｒ４は、水素であるか、あるい は、Ｒ１およびＲ４は、−緒になって結合を表し；Ｒ１は、式（ａ）： （ａ） （式中、Ａは、＞Ｃ＝Ｘを表し、ここで、Ｘは、ＯｌＳまたはＮＲａであり、コ コテ、Ｒ，は、ＣＮ、Ｎｏ！、ＣＯＲ＠を表し、ココテ、Ｒ９は、アルキル、ア ミノ、モノアルキルアミノ、フルオロアルキル、フェニルまたは置換フェニルで あるか、あるいは、Ｒ１は、５ＣｈＲ＠であり、ここで、Ｒ９は前記定義と同じ であるか、あるいは、Ａは、結合を表し：Ａが＞Ｃ＝Ｘを表し、ＸがＯまたはＳ である場合、Ｒ８は、水素：所望／ｙＩＩ’　丁／　ｊ　Ｉ＋　１４’Ｔ−１／ Ｊ＾＾７１Ｖυし％１ｍ／Ｑｒ−）　−ノ〜τツノｉｖ丁ｔｖノζノまたはジア ルキルアミノから選択される１個以上の基または雫、子によって置換されていて もよいアルキル；アルケニル；所望により、アルキルまたはアルケニル基によっ て、または所望により３個までのハロ原子によって置換されていてもよいアルカ ノイル基によって、所望によりアルキル、アルコキシまたはハロゲンによって置 換されていてもよいフェニル基によって置換されていてもよいアミノ；置換もし くは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ丁は、 水素またはアルキルを表すか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、−緒になって、Ａ ３が基−Ｎ−Ａ−の窒素原子に結合し、Ａ４がこの基のＡに結合する式−Ａ　ｓ 　−Ａ　ａ−で示される連結鎖を表し、ここで、Ａ３は、置換または非置換メチ レン基を表し、Ａ、は、２または３個の連結員を表し、該連結員のうちの１つは 、所望により、ｏｌＳまたはＮＲを表していてもよく、他の連結員は、各々独立 して、置換または非置換メチレン基を表し；Ｒは、水素、アルキル、アルカノイ ル、フェニルＣ１−４アルキル、アリールカルボニルを表し、ここで、アリール 基は、置換されていても非置換であってもよいか；あるいはＲは、単環式または 二環式へテロアリールカルボニルであり；Ａが＞Ｃ＝Ｘであり、ＸがＮＲｓを表 す場合、Ｒ６は、−ＮＨ，Ｒ＋ｅを表し、ここで、Ｒ１，は、水素、アルキル、 Ｃト・シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ７は、水素また はアルキルであるか；あるいは、Ｒ７およびＲ１＠は、−緒になって、Ｃ７−４ ポリメチレンを表し：Ａが結合を表す場合、Ｒ６およびＲ２は、それらが結合し ている窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有する不飽和複素環式環を 形成し、該環原子は、２個までのさらなる窒素原子および炭素原子からなり、該 炭素原子は、オキソ基またはチオキソ基で置換されており、残りの環原子は、置 換または非置換である）で示される基を表すか： または、Ｒｓは、式（ｂ）。

（ｂ） （式中、Ｔ、は、＞Ｃ−ＯＨまたはＮ（０）、を表し、ここで、ｎ（マ、０また は１であり、Ｔ、が＞Ｃ−ＯＨである場合、Ｔ２は、ＣＴ＋と一緒番二なつ　− て、所望により置換されていてもよいアリール基を表す力１１．また１ま、Ｔ＋ が％　（０）、である場合、Ｔ２は、ＣＴ、と−緒になって、所望により置換さ れていてもよいＮ−へテロアリール基を表す）で示される基を表すか。

または、Ｒ８は、式（Ｃ）： （Ｃ） （式中、Ｌ、は、０またはＮＲ＋＋を表し、ここで、Ｒ，、ｌ＊、水素、アルキ ル、ホルミル、アセチルまたはヒドロキシメチルを表し、Ｌｔｌｔ、ＮまたはＣ Ｌ、を表し、ここで、Ｌ＋は、水素、）−ロゲン、ホルミルキシルメチルであり 、Ｌ，は、ＣＨｚ、Ｑ，　Ｓ，＞ＣＨＬｓを表し、ここで、Ｌ５は、ハロゲンま たはＮＬ＠であり、ここで、Ｌ６１嘘、水素また１まアルキルであり、Ｒｔｉお よびＲｔ３は、各々独立して、水素まｔこ１まアルキルか、あるいは、Ｒ１□は 、Ｒ　ｌ　１と一緒になってオキ゛）また（まチオキ゛）を表し：ｐは、１、２ または３を表す） で示される基を表す］ で示される化合物または所望よりその医薬的（こ許容される塩もしくＩ！その医 薬的に許容される溶媒和物の気道炎および気道過応答性治療用薬物製造のｔこめ の使用を提供するものである。

さらなる態様では、本発明は、前記で定義した式（１）で示される化合物または 所望によりその医薬的に許容される塩もしくはその医薬的に許容される溶媒物の 非毒性有効量を投与することを特徴とするヒトなどの哺乳動物におけａ気道炎お よび気道過応答性の治療方法を提供するものである。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される 塩もしくはその溶媒和物の非毒性有効量および医薬的に許容される担体からなる 気道炎および気道過応答性治療用医薬組成物を提供するものでもある。

気道過応答性の治療は、特に、気道過応答性の逆転および予防のための治療を含 む。

気道過応答性の治療は、特に、気道過応答性の予防を含む。

気道炎症の治療は、特に、肺炎関連肺細胞損傷の予防を含む。

さらなる態様では、本発明は、特に、血圧を低下させない投与量での式（１）で 示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩もしくはその医薬的 に許容される溶媒和物の炎症二二ーロベブチド放出阻害用薬物の製造のための使 用を提供するものである。

本発明は、また、前記で定義された式（Ｉ）で示される化合物または所望により その医薬的に許容される塩もしくはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有 効量を投与することを特徴とするヒトなどの哺乳動物における炎症ニューロペプ チド放出阻害方法を提供するものでもある。

本発明は、また、式（１）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容 される塩もしくはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有効量および医薬的 に許容される担体からなることを特徴とする炎症ニューロペプチド放出阻害用医 薬組成物を提供するものでもある。

さらなる態様では、本発明は、前記で定義された式（１）で示される化合物また は所望によりその医薬的に許容される塩もしくはその医薬的に許容される溶媒和 物の過応答性気道緊張弛緩用薬物の製造のための使用を提供するものである。

本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容 される塩もしくはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有効量を投与するこ とを特徴とするヒトなどの哺乳動物における過応答性気道緊張緩和方法を提供す るものでもある。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許．容され る塩もしくは医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有効量および医薬的に許容さ れる担体からなることを特徴とする過応答性気道弛緩用医薬組成物を提供するも のでもある。

好適には、ＡＩは、ＣＦ３−Ｙ−を表し、Ａ２は、水素を表す。

好適ニル、Ｙは、−ＣＦ２　＊たは　ＣＨ（ＯＨ）Ｇ［ｔ。

好ましくは、Ｙは、−ＣＦ２−を表す。

か（して、好ましくは、Ａ１ま、Ｃ，Ｆ，を表し、Ａ２は、Ｈを表す。

好ましくは、Ｙ．は、−〇−を表す。

Ｒ４が水素である場合、Ｒ，が水素、ヒドロキシまたはアシルオキシ、特にヒド ロキシを表すのが好ましい。

好ましくは、Ｒ４は、水素である。

好ましくは、Ｒ，は、式（ａ）で示される基を表す。

Ｒ５が基（ａ）を表す場合、化合物の１つの好ましいサブグループは、Ａが＞Ｃ ＝Ｘを表し、ここで、Ｘが０またはＳｌ特にＯであり、Ｒ６がＲ７と一緒になっ て前記で定義した連結鎖−Ａｓ　Ａ＜−を表す化合物である。

好ましくは、Ａ，は、非置換メチレン基を表す。

好ましくは、Ａ４は、−ＣＨ．ＣＨ２−またはーＣ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｃ　 Ｈ　！−、特に、Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　２−を表す。

連結鎖−Ａ．Ａａ−が置換メチレン基からなる場合、メチレン基の１つまたは２ つが置換されているのが好ましく、特に、−ＡＩ−で表されるメチレン基が置換 されているのが好ましい。

一Ａ３−Ａ．−におけるメチレン基の好適な置換基としては、アルキル基、特に 、メチルまたはエチル、特にメチルが挙げられる。

１つの特定の態様では、Ａが＞Ｃ＝Ｘを表す場合、連結基−ＡＩ−Ａ４−は（か くして、Ｒ，およびＲ，が−緒になって）、式−ＣＨｔ　（ＣＨ２）、Ｚ　（Ｃ Ｈｉ）・ー［式中、ｑおよびｒは、ｑ＋ｒが１または２であるような０〜２であ り、Ｚは、ＣＨ！、ＯｌＳまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、前記定義と同じで ある］で示される基を表す。

好適には、Ｒは、水素、Ｃ１．。アルキル、Ｃ！−、アルカノイル、フェニル− ＣＩ−４−アルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカルボニルまたはベンジル カルボニル（ここで、所望により、フェニルまたはナフチル環は、１または２個 のＣ，、６アルキル、ＣＩ−６アルコキ／または）、１０ゲンによって置換され ていてもよい）を表すか．あるいは、Ｒは、単環式または二環式へテロアリール カルボニルである。

Ａが結合を表す場合、基Ｒ，．Ｎ．Ｒ．で表される好適な不飽和複素環式環とし ては、５員環または６員環、好ましくは６員環が挙げられる。

Ｒ．、Ｎ．Ｒ．で表される不飽和複素環式環の環原子の好適な任意の置換基とし ては、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイルオキシ、 ニトロ、アミノ、アシルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルが挙げ られる。

好適には、Ｒ．およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 置換もしくは非置換ピリドニル基または置換もしくは非置換チオピリドニル基を 形成する。

好適には、基Ｒｔ．Ｎ．Ｒｓは、置換または非置換ピリドニル、好ましくは、非 置換ピリドニルを表す。

好ましいピリドニルは、２−ピリドン−１−イル基である。

好ましいピリドニルは、４−ピリドン−１−イル基である。

好適には、基Ｒｔ．Ｎ．Ｒｇがさらなる窒素原子からなる場合、１つのさらなる 窒素原子からなる。好適には、Ｒｔ．Ｎ．Ｒｓは、置換もしくは非置換ピリミジ ノニルまたはチオピリミジノニル、好ましくは、非置換ピリミジノニルまたはチ オビリミノノニル、特にピリミジノニルを表す。好ましいピリミノノニル基は、 ４（ＩＨ）−ピリミジノン−１−イル、６（ＬＨ）−ピリミジノン−１−イルま たは２（ＩＨ）−ピリミジノン−１−イル基である。

Ｒ７，Ｎ、Ｒ・、特にピリドニル基またはチオピリドニル基の好ましい置換基は 、アルキル基、好適には、Ｃ１−、アルキル基、例えば、メチル基である。

Ｒ１が、Ａが＞Ｃ＝ＮＲａである基（ａ）を表す場合、Ｒ，は、シアノであるの が好ましい。

Ｒ・が−ＮＨ，Ｒ＋ｅを表す場合、Ｒ１・は、水素、メチル、−ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ，、ＣＨｙ−Ｃ＝ＣＨまたはシクロプロピル、好ましくはメチルであるのが好 適であり、Ｒ１は、水素である。

Ｒ？およびＲＩ６が一緒になって０２−４ポリメチレンを表す場合、それらは、 ＣＨ！　ＣＨ！−を表すのが好ましい。

Ｒ，によって表される基（ｂ）が置換もしくは非置換アリール基を表す場合、好 適なアリール基としては、２位のヒドロキシ基に加えて、所望により、ハロゲン 、シアノおよび低級アルキルから選択される１個以上のさらなる置換基を含有す ることもできる単環式または二環式アリール基が挙げられる。

Ｒ５によって表される基（ｂ）が所望により置換されていてもよいＮ−へテロア リール基を表す場合、好適なＮ−ヘテロアリール基としては、１個以上の疲素原 子を含有し、かつ、２位のヒドロキシまたはＮ−オキシド基に加えて、所望によ り、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニル、（低級アルキ ル）−フェニル、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニ ルから選択される１個以上のさらなる置換基を含有することもできる単環式また は二環式Ｎ−へテロアリール基が挙げられる。

１つの特定の態様では、本発明は、Ｒ５が完全に式（ａ）で示される基を表す式 （１）で示される範囲内になる化合物または所望によりその医薬的に許容される 塩もしくはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである：ここで、式 中、Ａは、＞Ｃ＝Ｘを表し、ここで、χは、０またはＳを表すか、あるいは、Ａ は、結合を表し；Ａ１またはＡ２のうち一方は水素を表し、他方は、基ＣＦ、− Ｙ−を表し、ココテ、Ｙｌｔ、−ＣＦ、−１＞Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ（ＯＨ）−を 表し；Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素またはＣＩ−Ｓアルキルを表すか；あ るいは、Ｒ，およびＲ２は一緒になってＣ２−７ポリメチレン基を表し：Ｒ８は 、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキシまたはＣ１−７アシルオキシを表し、 Ｒ４は、水素を表すか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、結合を表し ；Ａが＞Ｃ＝Ｘを表す場合、Ｒ−は、水素：所望により、ハロゲン、ヒ下ロキシ 、ＣＩ−Ｓアルコキシ、ＣＩ−・アルコキシカルボニル、カルボキシ、または所 望により１もしくは２個の独立したＣＩ−アルキル基によって置換されていても よいアミノによって置換されていてもよいＣＩ・アルキル；または、Ｃ！−４ア ルケニル；所望により、Ｃ１１アルキルもしくはＣＩ、アルケニル基によって、 または所望により３個までのハロ原子によって置換されていてもよいＣＩ−Ｓア ルカノイル基によって、所望によりＣｌ−１アルキル、ＣＩ−Ｓアルコキシまた はハロゲンによって置換されていてもよいフェニル基によって置換されていても よいアミノ；あるいは、所望により、Ｃ１−アルキル オロメチル、ニトロ、シアノ、ｃｌ−目カルポン酸アシル、または所望により１ または２個の０１−６アルキル基によって置換されていてもよいアミノもしくは アミノカルボニルからなる群から選択される１個以上の基または原子によって置 換されていてもよいアリールまたはへテロアリールであり：Ｒ７は、水素または Ｃ１−、アルキルを表すか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、−緒になって、−Ｃ Ｈｔ−（ＣＨａ）−　Ｚ　（ＣＨｔ）、−を表し、ここで、ｑおよびｒは、ｑ＋ ｒが１または２であるようなＯ〜２であり、Ｚは、ＣＨｔ、ＯｌＳまたはＮＲで あり、ここで、Ｒは、水素、Ｃトーアルキル、Ｃトファルカノイル、フェニルＣ Ｉー４アルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカルボニルまたはベンジルカル ボニル（ここで、フェニルまたはナフチル環は、所望により、１または２１の０ １−６アルキル、ＣＩ−＃アルコキンまたはハロゲンによって置換されていもて よい）であるか：あるいは、Ｒは、単環式または二環式ヘテロアリールカルボニ ルであり一Ａが結合を表す場合、Ｒ．およびＲ，は、それらが結合している窒素 原子と一緒になって、置換もしくは非置換ピリドニル基または置換もしくは非置 換チオピリドニル基を形成する。

好ましくは、Ａが＞Ｃ＝Ｘを表す場合、Ｘは酸素である。

好ましくは、Ｒ，およびＲ２は、共に、Ｃ，、、アルキルであり、特に、Ｒ１お よびＲ，は、共に、メチルである。

Ｒ３がアルコキンであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ，の好ましい例としては、 メトキノおよびエトキシが挙げられ、メトキシがより好ましい。Ｒ３が７シルオ キシであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ１の好ましい群は、非置換脂肪酸アシル オキシのような非置換カルボン酸アシルオキシである。しかしながら、より好ま しくは、Ｒ３およびＲ，は−緒になって結合を表すか、または、Ｒ３およびＲ４ は共に水素であるか、または、特に、Ｒ３はヒドロキシであり％Ｒ４は水素であ る。

Ｒ＠がアルキルを表す場合、好適なアルキル基としては、メチル、エチルならび にｎ−およびｉｓｏ−プロピルが挙げられる。好ましくは、Ｒ６は、メチルであ る。

Ｒ６によって表されるアルキルの好適な／唄ゲン置換基は、クロロまたはブロモ 置換基であり．好ましい例としては、クロロもしくはブロモ、特にクロロによっ て末端置換されているメチル、エチルまたはプロピル、特にｎ−プロピルが挙げ られる。

Ｒ６がヒドロキシによって置換されているアルキルを表す場合、好ましし）例と しては、ヒドロキシによって末端置換されているメチルまたはエチルカベ挙げら れる。

Ｒ，がアルコキンによって置換されているアルキルを表す場合、好適なアルコキ ノ基は、メトキシまたはニドキシ基であり：好ましい例としては、メトキシまた はエトキシによって末端置換されているメチルまたはエチルカく挙げられる。

Ｒ６がアルコキンカルボニルによって置換されているアルキルを表す場合、好適 なアルコキンカルボニル基は、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基 であり，例としては、メトキノカルボニルまたはメトキシカルボニル１＝よって 末端置換されているメチルまたはエチルが挙げられる。

Ｒ＠がカルボキシによって置換されているアルキルを表す場合、好ましＬＮ例と しては、カルボキンによって末端置換されているメチルまた１嘘エチルカ（挙１ られる。

Ｒ．がアミノによって置換されているアルキルを表し、ここで、アミノ基力（所 望により１または２個の独立したアルキル基によって置換されてＬＸてもよＬ） 場合、好ましい定義としては、基（ＣＨ．）、Ｒ，Ｒ，が挙げられ、ここで、Ｓ は、１〜６であり、Ｒ１およびＲ．は、各々独立して、水素またはアルキルであ る。Ｓについての好適な定義としては、１および２、特に１が挙げられる。

好ましくは、Ｒ１およびＲ．は、各々独立して、水素およびメチルから選択され る。

Ｒ，がアルケニルを表す場合、好適な定義としては、立体異性が存在する場合に はＥ形およびＺ形の両方の、ビニル、プロパー１−エニル、プロパー２−エニル 、１−メチルビニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−工二ル 、１−メチレンプロピル、または１−メチルプロパー２−エニルが挙げられる。

Ｒ−が所望により置換されていてもよいアミノを表す場合、アミノ基の好適な任 意の置換基としては、メチル：エチル；プロピル；ブチル；アリールまたはトリ クロロアセチル基：または所望により１個のメチル、メトキシ基もしくは１個の 塩素原子によって置換されていてもよいフェニル基、特に、所望により、アミノ 、メチルアミノもしくはフェニルアミノで置換されていてもよいフェニル基（こ こで、フェニルアミノ置換基のフェニル基は、所望によりフェニル環において１ 個のメチルもしくはメトキシ基または１個の塩素原子によってＮ換されていても よい）が挙げられる。

Ｒ６がアリールを表す場合、好ましい例としては、フェニルおよびナフチル、好 ましくは、フェニルが挙げられる。

Ｒ６がへテロアリールを表す場合、好適なヘテロアリール基としては、５員もし くは６員の単環式、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基、好ま しくは、５員または６員の単環式へテロアリール基が挙げられる。

好ましい５員もしくは６員の単環式または９員もしくは１０員の二環式へテロア リール基は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１、２または３個 のへテロ原子（ここで、２個以上のへテロ原子がある場合、同一または異なって いる）を含有するものである。

好適な５員または６員単環式へテロアリール基として、フリル、チェニル、ピロ リル、オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリルおよ，びチアジアゾリル、およ びピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジルが挙げられる 。

好ましい５員または６員のへテロアリール基としては、フリル、チェニル、ピロ リルおよびピリジル、特に、２−および３−フリル、２−および３−ピロリル、 ２−および３−チェニル、ならびに２−１３−および４−ピリジルが挙げられる 。

好適な９員または１０員二環式へテロアリール基としては、ベンゾフリル、ベン ゾチェニル、インドリルおよびベンゾゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル 、およびキナゾリニルが挙げられる。好ましい９員またはｌｏ員員環環式テロア リール基としては、２−および３−ベンゾフリル、２−および３−ベンゾチェニ ル、２−および３−インドリル、ならびに２−および３−キノリニルが挙げられ る。

Ｒ＠によって表されるアリールまたはへテロアリール基の好適な置換基としては 、アルキル、アルコキン、ヒドロキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、 ファン、カルボキンもしくはそのエステル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ 、モノアルキルアミノ、ンアルキルアミノ、アミノカルボニルカルボニル たは原子が挙げられる。

所望により１換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよ いヘテロアリール基において、好ましい置換基の数は、１、２、３または４であ る。

置換アリールまたはヘテロアリール基の好ましい置換基としては、メチル、メト キン、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ニトロまたはシアノが挙げられる。

Ｒ６についての定義の１つの好ましいサブグループは、Ｒ６がフェニルもしくは ナフチルあるいは５員もしくは６員単環式または９員もしくはｌｏ員員環環式テ ロアリールを表すもの（ここで、フェニル、ナフチルまたはへテロアリール基は 、所望により、０１−６アルキル％　Ｃｌ−１アルコキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、ニトロまたは／アノからなる群から選択される１、２、３または４ ｇＡの基または原子によって置換されていてもよい）である。

Ｒ．が所望により置換されていてもよいフェニルを表す場合、好ましい定義とし ては、フェニル、４−置換フェニル、３−置換フェニル、３．４−二置換フェニ ルおよび３．　４．　５−三置換フェニルが挙げられ、例えば、Ｒ・は、４−フ ルオロフェニルを表すのが好適である。

Ｒ−（所望により置換されていてもよい５員もしくは６員単環式へテロアリール または所望により置換されていてもよい９員もしくは１０員二環式へテロアリー ル基を表す場合、好ましい定義としては、非置換５員もしくは６員単環式へテロ アリールまたは一置換５員もしくは６員単環式へテロアリールまたは９員もしく は１０員二環式へテロアリール、特に、非置換５員もしくは６員単環式へテロア リールまたは９員もしくは１０員二環式へテロアリールが挙げられる。

好ましくは、Ｒ，およびＲ７が一緒になって連結基−Ａｓ　Ａ４−を表す場合、 Ａ，は、置換または非置換メチレン基を表し、Ａ４は、　Ｃ　Ｈ　！　Ｃ　Ｈ　 ！−またはＣ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　を−基、例えば、−　Ｃ　Ｈ　ｔ 　Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｈ　！−を表す。

Ａ１が置換メチレン基を表す場合、アルキル基、特にメチル基によって置換され ているのが好ましい。

好ましくは、Ｒ６およびＲ７が一緒になって前記定義の基−ＣＨ２−（ＣＨｚ） −−Ｚ　（ＣＨｔルーを表す場合、基Ｒ＃．Ｎ．ＣＸ．Ｒ，は、ピロリドニルま たはピペリドニル、好ましくはピペリドニルを表す。

最も好ましい基ＲＬＮ．ＣＸ．Ｒ？は、２−オキソピペリジン−１−イル基であ る。

ＺがＣＨ．以外である場合、ｑは、しばしば０または２であり、「は、しばしば Ｏまたはｌである。

ＺがＮＲである場合のＲの好ましい例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−お よびｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フ ェニルカルボニルまたはベンジルカルボニル（所望により、フェニル環がメチル 、メトキ／、クロロまたはブロモによって置換されていてもよい）；フリルカル ボニル、チェニルカルボニル、ピロリルカルボニルまたはインドリルカルボニル が挙げられる。

好ましくは、Ｒは、水素、メチル、ｎ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンジル カルボニル、フェニルカルボニルまたはフリルカルボニルである。

最も好ましくは、Ｒは、メチルである。

本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およ びヨウ素、好ましくは塩素を意味する。

好適には、アルキル基、またはアルキニ基のような他の基の一部を形成するアル キル基は、Ｃｌ．２アルキル基、特に、ｃｌ−６アルキル基、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅ ｒｔ　−ブチル基である。

好適には、アルケニル基は、Ｃｌ−１！基、特に、Ｃｌ−＃アルケニル基である 。

好適には、アルキニル基は、Ｃ　２−＋　２フルキニル基、特に、Ｃ，−。アル キニル基である。

好適には、アシルオキシ基としては、アルキル基が前記定義と同じであるアルキ ルカルボニルオキシ基が挙げられる。

本明細書中で使用される場合、ｒフルオロアルキル」なる語としては、１個以上 のフッ素原子によって置換されている場合の前記定義のアルキル基、特定の例と しては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、「アリール」なる語としては、所望により、ハロ ゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、 ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、 アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択される５１１１ まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチル が挙げられる。

式（Ｔ）で示される化合物の好適な医薬的に許容される塩としては、酸付加塩お よびカルボキシ基の塩が挙げられる。

式（ｒ）で示される化合物の医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸塩 および臭化水素酸化塩のような、所望により置換されていてもよいアミノ基の酸 付加塩が挙げられる。かかる塩形成可能な基は、Ｒｓ基の一部を形成してもよい 。

カルボニル基の医薬的に許容される塩の例としては、アルカリ金属塩のような金 属塩、または、所望により置換されていてもよいアンモニウム塩が挙げられる。

式（１）で示される化合物は、溶媒和物、好ましくは、水和物の形態で存在して もよく、本発明は、かかる溶媒和物に及ぶ。

式（１）で示される化合物は、光学異性体形で存在してもよい。例えば、キラリ ティは、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ４ が水素であり、ＲＩおよびＲ２が異なっているか、またはＲ６およびＲ，が−緒 になって連結基−Ａ，−Ａ４−を表し、該連結基が４個までの炭素原子を宵する 式（１）で示されるこれら化合物中に存在する。本発明は、１種類の異性体形ま たはその混合物、例えば、ラセミ化合物のいずれかの式（Ｉ）でされる化合物の 全ての光学異性体を含む。

Ｒ３がヒドロキシ、、アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ４が水素である 場合、１つの異性体は、立体異性体４Ｓ．３Ｒを有するものであり、もう１つは 、立体異性体４Ｒ．３Ｓを有するものである。

式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ，およびＲ３が、お互いに対して相互的にトラ ンスに、または、お互いに対して相互的にシスに、好ましくは、お互いに対して 相互的にトランスに配置されるものを含む、全てが本発明によって含まれる幾何 異性体形で存在してもよい。

式（１）で示される化合物および所望によりその医薬的に許容される塩またはそ の医薬的に許容される溶媒和物は、ＥＰ　０３７６５２４に開示されている好適 な望ましく好ましい変数を有する全ての化合物からなる。

式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩もしくは その医薬的に許容される溶媒和物は、特に、ＥＰ　０３７６５２４の詳細な例、 特に、実施例６の化合物からなる。かくして、式（Ｉ）で示される好ましい化合 物は、（−）−　）ランス−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−４−（２− オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタ−フルオロエチル−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−３−オールである。

式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩または医 薬的に許容される溶媒和物は、ＥＰ　０３７６５２４に開示されている方法に従 うて製造される。

本発明の薬物は、一般に、医薬組成物形態である。

！ｆ岨成酸物、経口投与に適しているのが好ましい。しかしながら、それらは、 他の投与モード、例えば、スプレィ、エアロゾルまたは他の慣用の吸入方法の形 態：または心不全に罹っている患者に対する非経口投与に適している。他の投与 モードとしては、舌下または経皮投与が挙げられる。１つの特定の投与形態は、 吸入投与である。

当該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、再構成性 粉末剤、あるいは、例えば、経口または無菌非経口溶液もしくは懸濁液のような 液状調製物の形態である。

投与のコンンステンノーを得るためには、本発明の組成物は単位投与形態である のが好ましい。

経口投与用単位投与形態は、錠剤およびカプセル剤であり、シロップ、アラビア ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドンの ような結合剤；ラクトース、糖、トウモロコシ−デンプン、リン酸カルシウム、 ソルビトールまたはグリシジのような増量剤ニステアリン酸マグネシウムのよう な錠剤化滑沢剤：デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナト リウムまたは微結晶性セルロースのような崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウ ムのような医薬的に許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有してもよい。

経口用固体組成物は、混合、充填または錠剤化の慣用方法によって！ｔｉｍｌ！ される。

反復混合操作を使用して、多量の増量剤を用いて、これら組成物の全体にわたっ て宵効薬剤を分布させる。かかる操作は、もちろん、当該技術分野において慣用 である。錠剤は、通常の製薬業務でよ（知られている方法に従って、特に腸溶剤 皮を用いて被覆される。

経口用液状調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態 であってもよいか、あるいは、使用前に水または他の好適な賦形剤で再構成する ための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液状調製物は、ソルビトール、 ７０ノブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ キンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂肪のよ うな懸濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムのよう な乳化剤、アーモンド油、分別ココナツツ油、油性エステル、例えば、グリセリ ン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような非水性賦 形剤（食用油を含有してもよい）：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ ピルまたはソルビン酸のような保存剤：および所望により、慣用のフレーバー剤 または着色剤などの慣用の添加側を含有し′Ｃもよい。

非経口投与について、流動単位投与形態は、当該化合物および無１賦形剤を用い て調製され、使用濃度に依存して、賦形剤に懸濁または溶解することができる。

溶液剤調製の際には、当該化合物を、注射用水に溶解し、次いで、濾過滅菌した 後、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し２８次いで、密封することができ る。

好都合には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝化剤のような補助剤を賦形剤に溶 解することができる。安定性を増強するために、当該組成物は、バイアルに充填 した後、冷凍させ、水分を真空除去することができる。非経口用懸濁液剤は、当 該化合物を溶解する代わりに賦形剤に懸濁すること、および濾過によって滅菌を 行うことができない以外は、実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、 無菌賦形剤に懸濁する前に、酸化エチレンに暴露することによって滅菌すること ができる。好都合には、当該化合物の均一な分布を促進するために、当該組成物 中に界面活性剤または′ａ潤剤が含まれる。

組成物は、嗅剤またはネブライザー用エアロゾルもしくは溶液として、あるいは 、吸入用微粉末として、単独で、またはラクトースのような不活性担体と一緒に 呼吸道に投与されるも好適である。かかる場合、活性化合物の粒子は、５０ミク ロン未満、好ましくは、１０ミクロン未満の直径、例えば、１〜５０ミクロン、 １〜１０ミクロン、または１〜５ミクロンの範囲の直径を有するのが好適である 。

所望により、少量の、池の抗喘息剤および気管支拡張薬、例えば、イソプレナリ ン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリンのよう な交換神経作動アミン、テオフィリンおよびアミノフィリンのようなキサンチン 誘導体ならびにプレドニゾロンのようなコルチコステロイドならびにＡＣＴＨの ような副腎刺激薬を含んでいてもよい。

当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質０，１重量％〜９９重量％、好ま しくは、１０〜６０重量％を含有する。吸入投与のための好ましい範囲は、１０ 〜９９％、特に、６０〜９９％、例えば、９０．９５または９９％である。

好適な担体は、例えば、ラクトースのような、当該技術分野で慣用的に使用され るものである。

微粉剤は、計量された投与量としてエアロゾル中で、または好適な呼吸活性化装 置によって投与されるのが好適である。

好適な計量された投与量のエアロゾル製剤は、慣用の噴霧剤、エタノールのよう な共溶媒、オレイルアルコールのような界面活性剤、オレイルアルコールのよう な滑沢剤、硫酸カルシウムのような乾燥剤および塩化ナトリウムのような密度変 更剤からなる。

ネブライザーについて好適な溶液は、標準的な噴霧装置と一緒に使用するための 、化合物を２Ｑｍｇ／ｍｌまで、より一般的には０１〜１０１９／Ｉ１１を含有 する、所望により例えばｐＨ４〜７の緩衝化された等張性無菌溶液である。

有効量は、本発明化合物の相対効率、治療される疾患の重篤度および罹患者の体 重に依存する。好適には、本発明の組成物の単位投与形態は、本発明化合物０゜ ００１〜１００層９（吸入による場合、０．００１〜１ＯＮｇ）、より一般的に は、００１〜５０Ｍ９、例えば、０１．１．２．５．１０．１５または２０屓９ のような００５〜２５または０．５〜２５鳳９を含有する。かかる組成物は、日 用量が７０に９の成人について０．００２〜２００１９、さらに特には、０．０ ０５〜１００１９であるような方法で、１日１〜６回、より一般的には、１日１ 〜３回投与される。

これは、約２．５．１０”肩ｑ／ｋｑ／日〜３履９／に９／日の範囲であり、さ らに特には、約５．１０−５１９／１１９／日〜１５菖９／に９／日のｉｉ１囲 である。

以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、如何なる場合にも限定するも のではない。

実施例１　セファデックス（Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）粒子誘発好酸球増加症関連の 肺実質過反応性および肺細胞脆弱性の予防 試験化合物； 試験下化合物（化合物［１］）は、ＥＰ　３１４４４６の実施例６の化合物、す なわち、（−）−１ランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２− オキソピペリジン−１−イル）−６−ベンタフルオロエチルー２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−３−オールであった。

これは、ＥＰ　３１４４４６に記載の方法に従って製造した。

試験方法： セファデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　２００　（水中で完全に膨潤させた 場合、粒径４０〜１２０μ、）を１５ｍｙ／ｍｌで食塩水に４８時間懸濁した後 、０．２および５日目に２５０〜３５０ｇラットの後脚静脈に１ｍｌ静脈注射し た。別の試験において、対照グループのラットに食塩水を投与した。各セファデ ックス投与の３０分前に化合物［１］または賦形剤を経口投与した。７または８ 日目に測定した。

尾の静脈からの血液２×２０μｌについて、合計および差動（メイーグランワー ルド（Ｍａｙ−Ｇｒｕｎｖａｌｄ）およびシーズｖ　（Ｇｉｅｓ＋＊ａ）染色） 細胞計数を行った。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に対する応答性の測定のために、肺片 を１ｇの張力下に設置し、５−ＨＴに対する累積投与量一応答曲線を作成した（ ３分毎に約５倍ずつ１度を増加させつつ、１．４Ｘ１０−＠〜１．２Ｘ１０−４ Ｍ）。

ｌｏｇ濃度一応答（１ｇ以上の張力）曲線上面積を計算した。肺の残存部を２〜 ４薦菫３片に切断し、■型コラゲナーゼ１ｎ／ｍｌおよび■型コラゲナーゼ１ｍ ｇ／厘ｌを含有する最小必須培地（イーグル塩を有するが、Ｌ−グルタミン酸塩 を削除した）２ｍｌ中、３７℃で６０分間、インキュベートすることによって、 肺細胞脆弱性を評価した。分散した細胞を１１過し、ナイロンウッドのカラムを 通過させ、赤血球を塩化アンモニウムによる低張性溶解によって除去した。洗浄 したペレットをデオキ／リボヌクレアーゼ（６５ｕ／ｍｌ）を含有する培地に再 懸濁させ、トリノ（ンブルーを使用する色素排除によって細胞生存率を評価し、 ニオノン染色を使用して好酸球の数を評価した。

結果は、′：Ｓ、Ｅ、　（ｎ＝６）を示す。ナイーブ（ｎａｉｖｅ）動物におい て、血液好酸球数は、１４％であり、５−ＨＴ曲線下面積は、セファデックス処 理対照動物に対する値の２７％であった。ナイーブ動物由来の細胞は、セファデ ックス処理動物に対する生存率８％（スパイサー（Ｓ　ｐｆｃｅｒ）ら、１９９ ０．ブリティシュ・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｂ　ｒ、　Ｊ　、　 Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１０１．８２１−８２８　：クック（Ｃｏｏｋ） 、１９９０ＳＣ１ｉｎ、　Ｅｘｐｔ、　Ａ１１．．２０，５１１−５１７）と比 較して７１％の生存率であった。

結果から、化合物〔１］は、セファデックス誘発好酸球を減少させないが、関連 する肺片過反応性およびコラゲナーゼ消化に対する細胞の感受性を低下させる傾 向にあることが判明した。

実施例２　肺実質過反応性の逆転 ４日目に第３のセファデックス注射を行い、７日目および１４４日目肺片を採取 する以外は、生物学的実施例１の記載に従って、ラット（３００〜４００９）を セファデックスで処理した。５−ＨＴまたはカルバコール（共に、１０″Ｓ〜３ Ｘ　１０”Ｍ）について、累積１度一応答曲線を作成した。次いで、該組織を洗 浄し、基線が回復した後、化合物［１］または賦形剤の存在下、東２の濃度一応 答曲線Ｃ１０−＠〜１０−・Ｍ）を作成した。最初の濃度一応答曲線について最 大収縮が得られ、１度１０゛Ｓおよび３Ｘ１０−４Ｍの５−ＨＴおよびカルバコ ールについて、”　Ｐ＜０．０５　（化合物［１］の不在下での値と比較）”　 Ｐ＜０．０１ ０ゴ　Ｐく領００１ これらの結果は、化合物［１］がナイーブ動物由来の組織において５−ＨＴまた はカルバコール濃度一応答曲線に対して影響を与えないが、セファデックス処理 動物白来の組織における５ＨＴおよびカルバコールに対する過度応性を抑制する ことを示す。

実施例３ モルモットの気管支軸（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｒｉｎｇ）を白金電極間に設置し 、連続刺激の間、少なくとも１５分で、周波数１０Ｈｚで、６０〜７０Ｖの二相 ０．５ミリ秒パルスの１０秒トレインの適用によって、プロパツルオール（１μ Ｍ）およびアトロビン（１μＭ）の存在下で刺激した。モルモットの気管螺旋体 （ｔｒａｃｈｅａｌｓｐｉｒａｌ）を調製し、ティラー（Ｔａｙｌｏｒ）ら［プ リティシュ・ジャーナル・オン・）７−７：Ｉロノー（Ｂ　ｒ、　Ｊ　、　Ｐ　 ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１９８８．９５．７９５Ｐ］に記載のＥ　Ｃ＋。１度 のスパスモーゲンを使用して収縮させた。

モルモットの門脈を２ｇ張力下に設置し、１時間平衡化させた後、Ｋ”（３０１ Ｍ）で緊張を生じさせた。高１度の各添加の間に洗浄しつつ、気管支軸における 緊張に対するレブクロマ力リム（ｌｅｖｃｒｏｍａｋａｌｉ脂）および化合物［ １］の効果についての１度応答曲線を作成した。気管螺旋体および門脈における 累積的濃度応答曲線を作成した。ＩＣ，。値は、少なくとも４つの測定の相乗平 均である。

化合物［１］は、ＮＡＮＣｅ誘発収縮の阻害においてレブクロマ力リムよりも２ ７＠有効であり、これは、同様に感覚ニューロペプチド放出の阻害において、よ り有効であることを示す。この効力の改良は、気管螺旋体における直接平滑筋弛 緩効果について判明した最大の相異点と同じであり、門脈におけるものよりも非 常に大きい。

フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５　Ａ ＢＥ　９４５４−４ＣＡＣＤ　９４５４−４Ｃ− ＣＯ７Ｄ４０５１０４　２１１　７６０２−４Ｃ（７２）発明者　テーラ−、ス テイーブン・ジェラードイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー 、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・ページ（番地の表示 なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｉ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ＡｌまたはＡ２のうち一方は、水素を表し、他方は、基ＣＦ３−Ｙ−を表し、こ こで、Ｙは、−ＣＦ２−、＞Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；Ｙ１は、− Ｏ−、−ＣＨ２−またはＮＲ１を表し、ここで、Ｒ６は、水素、アルキルまたは アルキルカルボニルであり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアルキル を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になってＣ２−７ポリメチレン基を 表し； Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシを表し、Ｒ４は、水 素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって結合を表し；Ｒ３は、式 （ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）（式中、Ａは、＞Ｃ＝Ｘを表し、ここ で、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ ９を表し、ここで、Ｒ９は、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、フルオロ アルキル、フェニルまたは置換フェニルであるか、あるいは、Ｒ８は、ＳＯ２Ｒ ９であり、ここで、Ｒ９は前記定義と同じであるか、あるいは、Ａは、結合を表 し；Ａが＞Ｃ＝Ｘを表し、Ｘが０またはＳである場合、Ｒ６は、水素；所望によ り、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシま たはそのエステルもしくはアミド、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキ ルアミノから選択される１個以上の基または原子によって置換されていてもよい アルキル；アルケニル；所望により、アルキルまたはアルケニル基によって、ま たは所望により３個までのハロ原子によって置換されていてもよいアルカノイル 基によって、所望によりアルキル、アルコキシまたはハロゲンによって置換され ていてもよいフェニル基によって置換されていてもよいアミノ；置換もしくは非 置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ７は、水素ま たはアルキルを表すか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ａ３が基 −Ｎ−Ａ−の窒素原子に結合し、Ａ４がこの基のＡに結合する式−Ａ３−Ａ４− で示される連結鎖を表し、ここで、Ａ３は、置換または非置換メチレン基を表し 、Ａ４は、２または３個の連結員を表し、該連結員のうちの１つは、所望により 、Ｏ、ＳまたはＮＲを表していてもよく、他の連結員は、各々独立して、置換ま たは非置換メチレン基を表し；Ｒは、水素、アルキル、アルカノイル、フェニル Ｃ１−４アルキル、アリールカルボニルを表し、ここで、アリール基は、置換さ れていても非置換であってもよいか；あるいはＲは、単環式または二環式ヘテロ アリールカルボニルであり；Ａが＞Ｃ＝Ｘを表し、ＸがＮＲ６を表す場合、Ｒ６ は、−ＮＨ，Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ１０は、水素、アルキル、Ｃ３−６シク ロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ７は、水素またはアルキル であるか；あるいは、Ｒ７およびＲ１０は、一緒になって、Ｃ２−４ポリメチレ ンを表し；Ａが結合を表す場合、Ｒ■およびＲ７は、それらが結合している窒素 原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有する不飽和複素環式環を形成し、該 環原子は、２個までのさらなる窒素原子および炭素原子からなり、該炭素原子は 、オキソ基またはチオキソ基で置換されており、残りの環原子は、置換または非 置換である）で示される基を表すか； または、Ｒ５は、式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）（式中、Ｔ１は、＞Ｃ−ＯＨまたはＮ （Ｏ）ｎを表し、ここで、ｎは、Ｏまたは１であり、Ｔ１が＞Ｃ−ＯＨである場 合、Ｔ２は、Ｃ−Ｔ１と一緒になって、所望により置換されていてもよいアリー ル基を表すか、または、Ｔ１がＮ（Ｏ）ｎである場合、Ｔ２は、ＣＴ１と一緒に なって、所望により置換されていてもよいＮ−ヘテロアリール基を表す）で示さ れる基を表すか； または、Ｒ５は、式（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）（式中、Ｌ１は、ＯまたはＮＲ１１を 表し、ここで、Ｒ１１は、水素、アルキル、ホルミル、アセチルまたはヒドロキ シメチルを表し、Ｌ２は、ＮまたはＣＬ４を表し、ここで、Ｌ４は、水素、ハロ ゲン、ホルミルまたはヒドロキシルメチルであり、Ｌ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、＞ ＣＨＬ５を表し、ここで、Ｌ５は、ハロゲンまたはＮＬ６であり、ここで、Ｌ６ は、水素またはアルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素ま たはアルキルを表すか、あるいは、Ｒ１２は、Ｒ１３と一緒になってオキソまた はチオキソを表しｐは、１、２または３を表す） で示される基を表す］ で示される化合物または所望よりその医薬的に許容される塩もしくはその医薬的 に許容される溶媒和物の気道炎および気道過応答性治療用薬物製造のための使用 。
2. ２．治療が気道過応答性の逆転および予防である請求項１記載の使用。
3. ３．治療が気道過応答性の予防である請求項１または２記載の使用。
4. ４．治療が肺炎に関連する肺細胞損傷の予防である請求項１記載の使用。
5. ５．式（Ｉ）で示される化合物において、Ａ１がＣ２Ｆ５を表し、Ａ２がＨを表 す請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
6. ６．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｙ１が−Ｏ−を表す請求項１〜５のい ずれか１項記載の使用。
7. ７．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４が水素であり、Ｒ３がヒドロキシ を表す請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
8. ８．式（Ｉ）で示される化合物において、基Ｒ６，Ｎ，ＣＸ，Ｒ７がピペリドニ ルを表す請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
9. ９．式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ５およびＲ２がお互いに対してトラン スに位置する請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
10. １０．式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ２がヒドロキシ、アルコキシまた はアシルオキシであり、Ｒ４が水素であり、立体化学４Ｒ，３Ｓを有する請求項 １〜９のいずれか１項記載の使用。
11. １１．式（Ｉ）で示される化合物が（−）−トランス−３，４−ジヒドロ−２， ２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペンタフルオロ エチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである請求項１〜１０のいずれか １項記載の使用。
12. １２．薬物が医薬組成物形態である請求項１〜１１のいずれか１項記載の使用。
13. １３．組成物が経口、吸入、非経口、舌下または経皮投与に適している請求項１ ２記載の使用。
14. １４．組成物が単位投与形態である請求項１２または１３記載の使用。
15. １５．組成物が徴粉末形態である請求項１４記載の使用。
16. １６．組成物が計量投与としてのエアロゾルとしてまたは呼吸活性化装置によっ て投与するのに適している請求項１５記載の使用。
17. １７．単位投与が、有効化合物０．００１〜１００ｍｇ、または吸入投与の場合 に０．００１〜１０ｍｇを含有する請求項１４〜１６のいずれか１項記載の使用 。
18. １８．有効化合物の日用量が約２．５×１０−５ｍｇ／ｋｇ／日〜３ｍｇ／ｋｇ ／日の範囲である請求項１〜１７のいずれか１項記載の使用。
19. １９．式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩も しくはその医薬的に許容される溶媒和物の炎症性ニューロペプチド放出阻害用薬 物の製造のための使用。
20. ２０．式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩も しくはその医薬的に許容される溶媒和物の過応答性気道における緊張弛緩用薬物 製造のための使用。