JPH04268359A - 刺激応答性ヒドロゲル及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はポリビニルアルコールを
用いて、グルコース等の単糖類及び二糖類又は二価金属
イオンの濃度変化、ｐＨ、温度及び電場に応答して大き
な体積変化及び強度変化を起こす全く新しい高強度な刺
激応答性ヒドロゲル及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリビニルアルコールゲルは現在最も多
く研究されているヒドロゲルの１つであり、優れた力学
的特性、保水性を有し、しかも安価で毒性も極めて低い
ことから医療、医薬分野においても種々の応用が試みら
れている。しかし、その試みは大きく分けて２つのカテ
ゴリーに限定され、１つはゲル中に薬物、酵素及び微生
物等を包埋した物質担体及び支持体としての利用であり
、もう１つは人工関節、人工角膜等の生体組織の代替と
しての利用である。しかし、これらは単にポリビニルア
ルコールゲルの持つ物質保持能、高含水性及び弾力性を
利用しているに過ぎなかつた。

【０００３】又、近年、荷電基を有する高分子（高分子
電解質）を用いて、外部のｐＨ、温度及び溶媒組成等の
変化に応答して体積変化（膨潤収縮）するゲルが調製さ
れており、これらは機能性ゲルと総称されている。機能
性ゲルはゲルの応用分野に全く新しい道を開いたが、そ
の殆どは医療面への使用実績がなく毒性も未確認の高分
子電解質を用いたものであり、医療、医薬分野への応用
には程遠い段階である。更に糖の濃度変化に応答して膨
潤収縮するヒドロゲルは、従来の高分子電解質を用いた
ゲルにおいても報告例はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ポリ
ビニルアルコールを用いた医療、医薬分野へ実用可能な
機能性ヒドロゲル及びその製造方法を提供することにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明はポリビニルアル
コールより作製した刺激応答性ヒドロゲルに係る。

【０００６】本発明者らは、上記問題点を解決するため
鋭意研究した結果、独自の製法により作製した高強度で
透明なポリビニルアルコールヒドロゲルをホウ酸及びホ
ウ酸塩で処理することにより、グルコース等の単糖類及
び二糖類又は二価金属イオンの濃度変化、ｐＨ、温度及
び電場等の種々の変化に応答して大きな膨潤収縮を示す
新しい機能性ヒドロゲルを見出し本発明を完成した。本
発明の刺激応答性ヒドロゲルは以下の様な機能を有し、
医療、医薬の分野で非常に有用である。

【０００７】（１）ゲルをホウ酸塩の水溶液中に入れ、
溶液中のグルコース濃度を増加減少させる。この時、グ
ルコース濃度を増大させるとゲルは収縮し、濃度を低下
させるとゲルは膨潤する。この収縮膨潤の変化量はグル
コースの濃度に比例して増加することから、本ヒドロゲ
ルは溶液中のグルコース濃度を決定できるグルコースセ
ンサーとして利用できる。感度は良好であり、血糖値等
の低濃度のグルコース測定にも応用可能である。現在一
般的に使用されているグルコースセンサーは酵素を用い
た複雑かつ高価なものであり、酵素の失活により使用不
能となる。本製法で得られるヒドロゲルをグルコースセ
ンサーとして使用すれば、安価でかつ簡便なグルコース
濃度の決定が可能であり、また長期間変質が起こらない
ので繰り返し使用できる。

【０００８】一方、溶液中にカルシウムイオン等の二価
金属イオンが一定濃度以上存在する時は、グルコース濃
度の増大に伴いゲルは膨潤し、濃度の低下に伴いゲルは
収縮する。この性質を利用して新しい糖尿病治療システ
ムが設計可能である。例えば、ゲル中にインシユリンを
封入しておき、ゲルを生体内に投与するかあるいは体外
に血液を循環させてゲルを接触させる。血糖値が上がる
とゲルが膨潤してゲルの網目構造が広がり、その結果封
入されていたインシユリンが放出され、血糖値の増加を
抑制するというシステムが考えられる。グルコース応答
性薬物徐放システムは数多い糖尿病患者からも待ち望ま
れているものである。

【０００９】（２）ゲルをカルシウム、バリウム等の二
価金属イオンの水溶液に入れると急速に収縮し、体積が
初めの３０％程度にまで減少する。収縮したゲルにエチ
レンジアミン四酢酸四ナトリウム等のイオンキレート化
剤を添加するとゲルは速やかに膨潤し、完全にもとの体
積となる。次に二価金属イオンを加えると再び収縮が起
こり、完全に可逆的な体積変化（膨潤収縮）を起こすこ
とが可能である。又、ゲルの両端を固定しておくと収縮
の際に非常に強い張力を発生する。すなわち化学的な刺
激を物理的な仕事に変換する機能を持つたヒドロゲルで
あると言える。この機能を利用して、例えば人工筋肉等
への応用が可能である。

【００１０】（３）ゲルのｐＨを６〜１２の間で変化さ
せると、ゲルは酸性側に行くほど収縮し、アルカリ性側
に行くほど膨潤する。この体積変化は可逆的であり、変
化量は３０％以上に及ぶ。これを利用してｐＨ感受性の
薬物放出システムに応用可能である。

【００１１】（４）ゲルの温度を増加させると収縮が起
こり、温度を元に戻すと膨潤する。これは可逆的な変化
であり、この性質を利用して温度感受性の薬物放出シス
テム、例えば体温の変化に対応して薬物の供給を制御す
るシステムに応用可能である。

【００１２】（５）ゲルを浸漬した水溶液に電場をかけ
ることにより、ゲルに膨潤収縮や屈曲運動をさせること
ができ、電気刺激による薬物放出システムや人工筋肉等
への応用が可能である。

【００１３】以上述べたゲルの体積変化や張力変化の大
きさや速度は用いるポリビニルアルコールの種類、ゲル
の形状（薄膜状、棒状等）、ホウ酸塩等の濃度等によつ
て制御することができる。

【００１４】又、本発明は、上記刺激応答性ヒドロゲル
の製造方法を提供するものである。即ち、本発明のヒド
ロゲルは、けん化度９７モル％以上、平均重合度１００
０以上のポリビニルアルコール水溶液を用いて凍結乾燥
法により高強度で透明なヒドロゲルを得、このゲルを０
．００１モル／ｌ以上の濃度のホウ酸あるいはホウ酸塩
のｐＨ７以上のアルカリ性水溶液中に３０分以上浸漬し
て得ることができる。

【００１５】本発明の製造方法は大きく分けて２つの工
程からなり、第１工程は凍結乾燥法により高強度で透明
なゲルを作製する工程である。即ち、けん化度９７モル
％以上、平均重合度１０００以上のポリビニルアルコー
ルの水溶液を、任意の形状の容器または成型用鋳型へ注
入後、これを非凍結下で乾燥させる。このときの含水率
は約５〜１０％である。しかる後、この乾燥体を一定圧
の水蒸気中に放置して一定量の水分を吸着させる。この
操作により含水率は２０〜４０％となる。この試料を速
やかに−２０℃以下で凍結し、凍結乾燥を行い、得られ
た試料を必要に応じ水中に浸漬することによりヒドロゲ
ルとする工程である。この高強度で透明なゲルはポリビ
ニルアルコール水溶液の乾燥、水蒸気中での水分吸着及
び凍結乾燥という３つの過程を経てはじめて得られるも
のであり、後記実施例で示すごとくこのうち１つの過程
が欠けても同様の性質を有するヒドロゲルは得られない
。又、ポリビニルアルコール水溶液を乾燥濃縮して含水
率を２０〜４０％として凍結乾燥を行つても、形状を維
持し得ない程度の弱いゲルが得られるだけである。第１
工程で得られるゲルの含水率はポリビニルアルコールの
種類、水蒸気圧によつて変化し、約４０〜９０％の範囲
となる。

【００１６】第２工程は、第１工程で得られたゲルを０
．００１モル／ｌ以上の濃度のホウ酸あるいはホウ酸塩
のｐＨ７以上のアルカリ性水溶液中に３０分以上浸漬す
る工程であり、これによりゲル内にホウ酸イオンによる
架橋が形成され、ゲルに荷電基が付与されることとなる
。

【００１７】本発明に用いるポリビニルアルコールのけ
ん化度は９７モル％以上、好ましくは９８モル％以上を
要する。また平均重合度は１０００以上であることが必
要であり、これよりもけん化度及び重合度の低いポリビ
ニルアルコールを用いても得られるゲルの強度は低く、
目的は達成されない。

【００１８】ポリビニルアルコールの水溶液は、その濃
度が高くなりすぎると溶液中から気泡を除去することが
困難となるため、その濃度は約４０％程度以下の方が好
ましい。

【００１９】ポリビニルアルコール水溶液を乾燥する際
の温度は水溶液が凍結せず、かつポリビニルアルコール
自身が融解しない温度範囲とする必要があり、−５〜６
０℃の範囲が好ましい。

【００２０】水蒸気中でゲルに少量の水分を含有させる
過程も同様の温度範囲で行う必要がある。この際の水蒸
気圧が凍結前のゲルの含水量を決定し、最終的に得られ
るゲルの強度、透明度に影響する。例えば３０〜８０℃
の飽和水蒸気圧中に置くことにより、０．０４〜０．３
ａｔｍの水蒸気圧とすることができる。又、温度を一定
にして水蒸気圧を調整することもできる。

【００２１】凍結時の温度もゲルの強度に影響し、高強
度のゲルを得るためには−２０℃以下、好ましくは−４
０℃以下が必要であり、−６℃〜−２０℃ではゲルの強
度が低下する。

【００２２】ホウ酸塩としてはホウ砂（四ホウ酸ナトリ
ウム十水和物）、メタホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナト
リウム等を使用することができる。

【００２３】ホウ酸塩水溶液の濃度、ｐＨ及び温度はゲ
ルの刺激応答性及びゲルの強度に大きく影響する。濃度
は例えばホウ酸を用いる場合、約０．０１モル／ｌ以上
、ホウ砂を用いる場合は約０．００１モル／ｌ以上とす
る必要があり、これ以下では十分な機能を発揮しない。 またｐＨはホウ酸が解離するアルカリ性領域とする必要
があり、約７以上、好ましくは９以上に調整する。温度
は５０℃以上ではホウ酸塩による架橋が解離するため、
約５０℃以下とする必要がある。本発明の刺激応答性ヒ
ドロゲルの機能は、高強度のポリビニルアルコールゲル
を作製しかつそれにホウ酸塩による架橋を施すという２
つの工程の相乗効果により初めて発揮されるものであり
、従来のポリビニルアルコールの水溶液にホウ酸塩を添
加して得られるゲルは非常に脆弱であり、その機能性を
調べる以前のものである。又、ポリビニルアルコールの
水溶液を繰り返し凍結解凍する従来の方法で調製したゲ
ルを本製法の第１工程で得られるゲルに代用することも
できるが、強度が低く不透明であるためその用途は大き
く限定される。

【００２４】

【実施例】参考例１ 市販ポリビニルアルコール（けん化度９８．８モル％、
平均重合度２０００）の水溶液（４ｗ／ｖ％）をペトリ
皿に流延し、３０℃の乾燥空気中で乾燥させた後、３０
〜７０℃の飽和水蒸気圧中に２４時間放置し、得られた
試料を−４０℃で１２時間凍結させ、凍結乾燥を行つた
。これを蒸留水中で膨潤させて膜状のヒドロゲルを得た
。得られたヒドロゲルはいずれも強靭で透明な膜であつ
た。このゲルについて破断伸び及び引張強度試験の測定
を行つた。測定結果を表１に示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】実施例１ 参考例１で得たヒドロゲル膜を０．０３モル／ｌのホウ
砂水溶液に２４時間浸漬し架橋処理を行つた。得られた
ゲルはいずれも透明であつた。得られたゲルの含水率及
び１０％の引張り歪みを加えた時の弾性率を表２に示す
。

【００２７】

【表２】

【００２８】比較例１ ポリビニルアルコール（けん化度９８．８モル％、平均
重合度２０００）の水溶液（１０ｗ／ｖ％）をペトリ更
に流延し、その上に０．０３モル／ｌのホウ砂水溶液を
加えてゲル化させた。得られたゲルは粘着性のゼリー状
であり、極めて強度の低いものであつた。

【００２９】比較例２ 市販ポリビニルアルコール（けん化度９８．８モル％、
平均重合度２０００）の水溶液（１０ｗ／ｖ％）を調製
し、−５０℃での凍結と７℃での解凍を５回繰り返した
後、水中で膨潤させることにより、ヒドロゲルを作製し
た。このヒドロゲルを０．０３モル／ｌのホウ砂水溶液
に２４時間浸漬し架橋処理を行つた。得られたゲルは不
透明であり、このゲルに引張り歪みを加えたときの弾性
率は０．０９ＭＰａであり、実施例１で得たヒドロゲル
と比較してはるかに強度が低かつた。

【００３０】実施例２ 実施例１で得た飽和水蒸気温度４０℃のヒドロゲルにカ
ルシウムイオンを添加した時の応力、体積及び含水率の
変化を調べた。応力測定は０．０３モル／ｌのホウ砂水
溶液にてゲルに１０％の引張り歪みを加え、応力が一定
に達した後、外部溶液をホウ砂（０．０３モル／ｌ）／
塩化カルシウム（０．０１モル／ｌ）混合水溶液に交換
し、それに伴うゲル膜の応力変化を測定した。更にその
後外部溶液をホウ砂（０．０３モル／ｌ）／エチレジア
ミン四酢酸四ナトリウム（０．０５モル／ｌ）混合水溶
液に交換した。応力変化を図１に示す。

【００３１】カルシウムイオンの添加と同時に急激な応
力の増加が見られ、約１０分で一定値に達した。次に外
部溶液をエチレンジアミン四酢酸四ナトリウムに交換す
ることにより応力は速やかに減少し、約１０分でカルシ
ウムイオン添加前の応力値にまで回復した。再度カルシ
ウムイオンを添加することにより応力は増加し、以後も
可逆的な応力変化が起こつた。カルシウムイオン添加時
の応力は初めの約４倍に増加した。カルシウムイオン添
加による応力の増加量は約０．２ＭＰａであり、非常に
大きな張力が発生した。

【００３２】ゲルの体積変化を図２に示す。体積変化は
カルシウムイオンの添加と同時に急速なゲルの収縮が起
こり、２０分後には元の体積の半分以下となつた。その
後エチレンジアミン四酢酸四ナトリウムに交換すること
によるゲルの体積は完全に回復した。

【００３３】ゲルの含水率を表３に示す。カルシウムイ
オンの添加により含水率は２０％以上減少した。またエ
チレンジアミン四酢酸四ナトリウムへの交換により含水
率は回復した。

【００３４】

【表３】

【００３５】実施例３ 実施例１で得た飽和水蒸気温度４０℃のヒドロゲルに０
．０３モル／ｌのホウ砂水溶液中にて１０％の引張り歪
みを加え、溶液中のグルコース濃度を０〜１２５ｍＭの
間で増加減少させ、ゲルの応力変化を測定した。応力変
化を図３に示す。グルコース濃度を増大させると応力は
増加し、濃度を低下させると応力は減少した。応力変化
量とグルコース濃度の関係は比例関係にあつた。従つて
本ヒドロゲルはグルコースセンサーとして利用できるこ
とが示された。

【００３６】実施例４ 実施例１で得た飽和水蒸気温度４０℃のヒドロゲルに０
．０３モル／ｌのホウ砂水溶液中にて１０％の引張り歪
みを加え、溶液のｐＨを６〜１２の間で変化させ、ゲル
の応力変化、体積変化を２５℃にて測定した。ｐＨを１
２から６に低下させることにより、ゲルの応力は３倍以
上に増大した。再びｐＨを１２に戻すと応力は減少し、
元の値となり、可逆的な応力変化を示した。一方、体積
変化はｐＨを１２から６に低下させることにより、体積
は半分以下に収縮した。再びｐＨを１２に戻すと膨潤し
て元の体積となり、可逆的なｐＨ応答性を示した。

【００３７】実施例５ 実施例１で得た飽和水蒸気温度４０℃のヒドロゲルを０
．０３モル／ｌのホウ砂水溶液に浸漬して液温を室温（
約２２℃）から５０℃に上げるとゲルは収縮し、約１７
％体積が減少した。室温に戻すとゲルは膨潤し、体積は
回復した。

【００３８】実施例６ 実施例１で得た飽和水蒸気温度４０℃のヒドロゲル膜を
短冊状に切つて０．０３モル／ｌのホウ砂水溶液の入つ
たペトリ皿の中に置きその片端を固定した。二枚の白金
極板をゲル膜をはさんで平行に置き、極板間に４０Ｖの
電圧を加えた。電圧の印加と同時にゲル膜は正極側に大
きく屈曲した。

【００３９】

【発明の効果】本発明においてはグルコース等の単糖類
及び二糖類又は二価金属イオンの濃度変化、ｐＨ、温度
及び電場等の種々の変化に応答して大きな膨潤収縮を示
す新しい機能性ヒドロゲルを得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のヒドロゲルの二価金属イオンに対する
応力変化を示す応答曲線である。

【図２】本発明のヒドロゲルの二価金属イオンに対する
体積変化を示す応答曲線である。

【図３】本発明のヒドロゲルのグルコースに対する応力
変化を示す応答曲線である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ポリビニルアルコールより作製した刺
   激応答性ヒドロゲル。
2. 【請求項２】　　単糖類及び二糖類の濃度変化に対して
   応答する請求項１の刺激応答性ヒドロゲル。
3. 【請求項３】　　二価金属イオンの濃度変化に対して応
   答する請求項１の刺激応答性ヒドロゲル。
4. 【請求項４】　　ｐＨ変化に対して応答する請求項１の
   刺激応答性ヒドロゲル。
5. 【請求項５】　　温度変化に対して応答する請求項１の
   刺激応答性ヒドロゲル。
6. 【請求項６】　　電場の印加に対して応答する請求項１
   の刺激応答性ヒドロゲル。
7. 【請求項７】　　けん化度９７モル％以上、平均重合度
   １０００以上のポリビニルアルコール水溶液を用いて凍
   結乾燥法により高強度で透明なヒドロゲルを得、このゲ
   ルを０．００１モル／ｌ以上の濃度のホウ酸あるいはホ
   ウ酸塩のｐＨ７以上のアルカリ性水溶液中に３０分以上
   浸漬することを特徴とする刺激応答性ヒドロゲルの製造
   方法。
8. 【請求項８】　　凍結乾燥法が、ポリビニルアルコール
   の水溶液を、任意の形状の容器または成型用鋳型へ注入
   後、これを非凍結下で乾燥させ、しかる後、この乾燥体
   を一定圧の水蒸気中に放置して一定量の水分を吸着させ
   た後、速やかに−２０℃以下で凍結し、凍結状態のまま
   乾燥して得られた試料を必要に応じ水中に浸漬すること
   によりヒドロゲルを得る方法である請求項７の刺激応答
   性ヒドロゲルの製造方法。