JPH04275274A - ３−（６−カルボキシ−３−ピリジル）アクリル酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗ヒスタミン作
用を有する、新規で有用な３−（６−カルボキシ−３−
ピリジル）アクリル酸アミド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６２−１０３０６５号明細書には
、ある種のピリジンアクリル酸アミド誘導体が開示され
、それらは主として５−リポキシゲナーゼ阻害作用，抗
ヒスタミン作用及び／又はケミカルメディエーター遊離
抑制作用に基づく抗アレルギー作用を有すると述べられ
ている。具体的に開示されている化合物の中には、優れ
た抗アレルギー作用を有する（Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−
ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−３−
（６−メチル−３−ピリジル）アクリルアミド（以下、
化合物１と称する）や、ピリジン部分にカルボキシル基
を有する（Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−
１−ピペラジニル）ブチル〕−３−（５−カルボキシ−
２−ピリジル）アクリルアミド（以下、化合物２と称す
る）が含まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、食生活，住環境
，自然環境の変化に伴って、花粉症，気管支喘息，アト
ピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の患者が増加して
きている。これらのＩ型アレルギー性疾患は、スギ花粉
，ダニ，特定の食物などがアレルゲンとなり、これが体
内に入って肥満細胞の膜表面に結合しているＩｇＥと結
合し、その結合によって遊離されるヒスタミンがアレル
ギーの諸症状を引き起こす上に重要な役割を担っている
と考えられている。したがって、アレルギー性疾患、特
に、眼および鼻アレルギー，蕁麻疹などの治療薬として
抗ヒスタミン薬が用いられている。ところが、古典的な
抗ヒスタミン薬には中枢神経抑制作用があり、それに基
づく副作用として眠気・倦怠感の発現が臨床上の大きな
欠点となっている。つまり、眠気は、車の運転、その他
の日常生活に支障をきたすばかりでなく、高用量の服用
ができずに有効性に限界をもたらすこともある。そこで
、強力な抗ヒスタミン作用を有するが、眠気誘発作用の
無い抗ヒスタミン薬の開発が望まれている。

【０００４】抗ヒスタミン薬の副作用としての眠気は、
抗ヒスタミン薬による脳内ヒスタミンＨ１　受容体の拮
抗に基づくと考えられているところから、抗ヒスタミン
薬から眠気誘発作用を分離することは非常に難しいと考
えられている。しかし、強い抗ヒスタミン作用を有する
が、脳内への移行性が著しく悪い化合物を見出すことが
できれば、抗ヒスタミン作用と眠気誘発作用の分離が可
能となり、極めて好ましいプロフィルを持つ抗ヒスタミ
ン薬が得られることになる。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、前記化合物１のピリジン部分の６位のメ
チル基をカルボキシル基に変えた化合物が、強力な抗ヒ
スタミン作用を有し、しかも脳内への移行性が著しく悪
いため眠気誘発作用等の中枢神経抑制作用に基づく副作
用の認められない優れた抗ヒスタミン薬であることを見
出し、本発明を完成した。

【０００６】本発明によれば、下記化２で表される３−
（６−カルボキシ−３−ピリジル）アクリル酸アミド誘
導体及びその生理的に許容される塩類並びに生体内で化
２で表される化合物に変換し得る化合物が提供される。

【０００７】

【化２】

【０００８】上記化２で表される化合物の生理的に許容
される塩類には、無機又は有機塩基との塩類、及び無機
又は有機酸との塩類が含まれる。無機塩基との塩類とし
ては、例えばナトリウム，カリウム，カルシウム，マグ
ネシウム，アルミニウム，アンモニウム塩が、また有機
塩基との塩類としては、例えばイソプロピルアミン，ジ
エチルアミン，エタノールアミン，ピペリジンとの塩が
挙げられる。一方、無機酸との塩類としては、例えば塩
酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸
塩が、また有機酸との塩類としては、例えばシュウ酸塩
，マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，ク
エン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩
が挙げられる。化２で表される化合物及びその塩は水和
物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これら
の水和物，溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される
。

【０００９】生体内で上記化２で表される化合物に変換
し得る化合物（以下、プロドラッグと称することもある
）とは、ピリジン環の６位のカルボキシル基が修飾され
た化合物であって、生体内で酵素的あるいは非酵素的に
開裂して化２で表される化合物に変換するものを意味し
、例えばカルボキシル基におけるアセトキシメチルエス
テル，ピバロイルオキシメチルエステル，エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル，コリンエステル，ジメチ
ルアミノエチルエステル，５−インダニルエステル，フ
タリジルエステル等が挙げられる。

【００１０】上記化２で表される化合物は幾何異性を生
じるので、２種の立体異性体の形で存在し得る。本発明
の化合物には、これらの立体異性体及びそれらの混合物
が包含される。

【００１１】上記化２で表される化合物は、例えば下記
化３で表される化合物をメタノールと水の混液中、加熱
還流下に酸化銀を用いて酸化することにより製造するこ
とができる。

【００１２】

【化３】

【００１３】化２で表される化合物はまた、化３で表さ
れる化合物を、クロロホルム中、室温で活性二酸化マン
ガンで酸化して下記化４で表されるホルミル体に導き、
次いでメタノールと水の混液中、室温で酸化銀を用いて
酸化することによっても製造することができる。

【００１４】

【化４】

【００１５】上記化３で表される原料化合物は新規物質
で、例えば後記参考例１〜４に記載の方法に従って製造
することができる。

【００１６】上記化２で表される化合物は、生理的に許
容される無機又は有機塩基類と処理することにより塩類
に導くことができる。無機及び有機塩基の具体例として
は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化カルシ
ウム，水酸化マグネシウム，水酸化アルミニウム，水酸
化アンモニウム，イソプロピルアミン，ジエチルアミン
，エタノールアミン，ピペリジン等が挙げられる。塩類
の形成は常法に従って行われ、例えば水，低級アルコー
ル，トルエン又はこれらの混液中、０〜１００　℃で化
２の化合物と適当な塩基を接触させることにより行われ
る。カルシウム塩及びマグネシウム塩は、好ましくは対
応するナトリウム塩又はカリウム塩をそれぞれ塩化カル
シウム又は塩化マグネシウムで処理することにより行わ
れる。

【００１７】上記化２で表される化合物はまた、常法に
従って生理的に許容される無機又は有機酸類と処理する
ことにより塩類に導くことができる。化２で表される化
合物はまた、常法に従ってプロドラッグに導くことがで
きる。

【００１８】上記化２で表される化合物及びその生理的
に許容される塩類並びに生体内で化２で表される化合物
に変換し得る化合物（以下、本発明の化合物と称する）
の投与経路としては、経口投与，非経口投与，直腸内投
与あるいは局所投与のいずれでもよい。本発明の化合物
の投与量は、投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、通常０．００５　〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００１９】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖
，ブドウ糖，マンニット，デキストリン，シクロデキス
トリン，デンプン，白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロ
ピルデンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウム
，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラ
ビアゴム，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアル
コール，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，
タルク，トラガント，ベントナイト，ビーガム，カルボ
キシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エ
ステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸
グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン
，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，流動
パラフィン，白色ワセリン，フルオロカーボン，非イオ
ン界面活性剤，プロピレングリコール，水等が挙げられ
る。

【００２０】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤
，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，軟膏，クリーム剤
，ゲル剤，貼付剤，吸入剤，注射剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤
にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸
濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は周知の方
法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、上記
化２で表される化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。

【００２１】これらの製剤は、本発明の化合物を０．２
　％以上、好ましくは０．５　〜７０％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある
他の成分を含有していてもよい。

【００２２】

【作用】以下に、本発明の化合物並びに特開昭６２−１
０３０６５号明細書で具体的に開示されている、前述の
化合物１及び化合物２についての試験結果を示し、本発
明の化合物の作用の特徴について説明する。試験に用い
た本発明の化合物は、（Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−３−（６−
カルボキシ−３−ピリジル）アクリルアミド（以下、化
合物Ａと称することもある）である。

【００２３】試験例１　　抗ヒスタミン作用Ｅｍｍｅｒ
ｓｏｎ及びＭａｃｋａｙの方法〔Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　３１，　７９８　（１９７９
）］　に従って、ハートレイ系雄性モルモット（体重４
００　〜７００　ｇ）の気管からジグザグ形標本を作製
した。タイロード溶液の入ったマグヌス管（１０ｍｌ）
に標本を懸垂し、混合ガス（９５％Ｏ２　＋５％ＣＯ２
　）を通気し、３７℃に保温した。筋張力は等尺的に測
定した。抗ヒスタミン効果は、試験化合物の前処置時間
によって影響され、前処置時間の長いほど効果の強くな
る化合物があるので、前処置時間を６０分間とした。そ
こで、試験化合物の添加前、添加後６０分にヒスタミン
についての用量−反応曲線を求めた。抑制率は、試験化
合物添加後のヒスタミン濃度３×１０−５Ｍにおける収
縮高を、試験化合物添加前のそれと比較して算出した。 ＩＣ５０値は抑制率（４標本の平均値）についての回帰
直線から求めた。

【００２４】その結果、化合物ＡのＩＣ５０値が０．０
４０　μＭであるのに対し、化合物１及び化合物２のＩ
Ｃ５０値はそれぞれ、０．１０１　μＭ及び０．２０１
　μＭであった。すなわち、化合物Ａの抗ヒスタミン作
用は、化合物１に比べて約２倍、化合物２に比べて約５
倍強いことが分かる。

【００２５】試験例２　　脳内移行性 ＣＲＪ：ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラット（７週齢）を１群４
匹ずつ使用した。化合物Ａ又は化合物１を生理食塩水に
溶解し、２ｍｇ／ｋｇ／２ｍｌの割合でラットに静脈内
投与した。投与後、０．５　及び１時間にジエチルエー
テル麻酔下に心臓から採血し、血液は直ちに遠心分離し
て血漿を得た。同時点に脳組織を速やかに摘出し、氷冷
下で２０％ホモジネートとした。高速液体クロマトグラ
フィー法により化合物Ａ及び化合物１の血漿中濃度及び
脳内濃度を測定した。

【００２６】測定結果を表１に示す。表１から明らかな
ように、化合物１の場合、投与後３０分では血漿中濃度
が３４２．４　ｎｇ／ｍｌ　であるのに対し、脳内濃度
は１８０．２　ｎｇ／ｇであり、脳内移行率は０．５　
であった。一方、化合物Ａの場合、血漿中濃度が２３６
．６　ｎｇ／ｍｌであるのに対し、脳内濃度は２７．０
ｎｇ／ｇで、脳内移行率は０．１であった。また、投与
後１時間においてもほぼ同様な結果が得られた。すなわ
ち、化合物Ａの脳内移行性は化合物１に比べて極めて悪
い。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。

【００２９】参考例１ （Ｅ）−３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル酸
Ｎ−オキシドの製造：（Ｅ）−３−（６−メチル−３−
ピリジル）アクリル酸６０ｇ及びｍ−クロロ過安息香酸
７６．２ｇを、塩化メチレン３０００ｍｌとメタノール
３００　ｍｌの混液に加え、室温で一夜攪拌した。溶媒
を減圧で留去し、残渣にジエチルエーテルを加え沈澱物
を濾取した。濾上物をジエチルエーテルで洗浄して目的
物６０．６ｇを粗製品として得た。その一部をメタノー
ルから再結晶して元素分析その他を行った。融点　２４
３〜２４６　℃

【００３０】参考例２ （Ｅ）−３−（６−アセトキシメチル−３−ピリジル）
アクリル酸の製造：１２０　℃に加熱した無水酢酸１７
５　ｍｌに（Ｅ）−３−（６−メチル−３−ピリジル）
アクリル酸Ｎ−オキシド６０．６ｇを徐々に加えた後、
３０分間攪拌しながら還流した。反応液を氷水２０００
ｍｌに注ぎ、クロロホルム１０００ｍｌで３回抽出した
。抽出液を合わせ、水洗、乾燥した後、溶媒を減圧で留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出・精製して目的物５５．２ｇ
を得た。その一部をエタノールから再結晶して元素分析
その他を行った。融点　１６６．５〜１６８．５　℃

【００３１】参考例３ （Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチル〕−３−（６−アセトキシメチル−３
−ピリジル）アクリルアミドの製造：（Ｅ）−３−（６
−アセトキシメチル−３−ピリジル）アクリル酸５５．
２ｇ、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド３１．５ｇ及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド８１．３ｇをジオキサン
１４００ｍｌに加え、室温で一夜攪拌した。反応液を濾
過し、ジオキサンで濾上物を洗浄した。濾液と洗浄液を
合わせ、減圧で濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラ
ン１２５０ｍｌに溶解し、これに４−（４−ジフェニル
メチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン８８．７ｇの
無水テトラヒドロフラン１００　ｍｌ溶液を加えた。反
応液を室温で５時間攪拌した後、水５００　ｍｌを加え
、酢酸エチル５００　ｍｌで３回抽出した。抽出液を合
わせ、乾燥した後、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノールで溶出・精製して目的物８５．８ｇを得た。

【００３２】参考例４ （Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチル〕−３−（６−ヒドロキシメチル−３
−ピリジル）アクリルアミドの製造：２Ｎ水酸化ナトリ
ウム８０ｍｌとエタノール１２０　ｍｌから成る溶液に
、（Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）ブチル〕−３−（６−アセトキシメチル−
３−ピリジル）アクリルアミド３７．４ｇを加え、室温
で２０分間攪拌した。エタノールを減圧で留去し水２０
０　ｍｌを加え、クロロホルム４００　ｍｌで３回抽出
した。抽出液を合わせ、水洗後乾燥した。溶媒を減圧で
留去し、残渣をメタノール−エタノールから２回再結晶
して目的物１９．８ｇを得た。融点　１８０．５〜１８
２　℃

【００３３】実施例１ （Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチル〕−３−（６−カルボキシ−３−ピリ
ジル）アクリルアミド（化合物Ａ）の製造：水５ｍｌに
硝酸銀１．４　ｇを加えた懸濁液に、氷冷下、水酸化ナ
トリウム６６５　ｍｇの水５ｍｌ溶液を加えた後メタノ
ール１５ｍｌを加え、更に（Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジ
フェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−３−（
６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル）アクリルアミド
１．０ｇのメタノール１５ｍｌ溶液を滴下した。攪拌し
ながら１時間加熱還流した後、不溶物を濾去しメタノー
ルを減圧で留去した。残液に水３０ｍｌを加えた後、ｐ
Ｈ５．５　に調整しクロロホルム２０ｍｌで３回抽出し
た。抽出液を合わせ、水洗、乾燥した後、溶媒を減圧で
留去した。残渣をＣＨＰ−２０Ｐ（ハイポーラスポリス
チレン樹脂、三菱化成）逆相カラムクロマトグラフィー
に付し、２０％〜４０％アセトニトリル／水の濃度勾配
で溶出・精製して目的物０．７６ｇを得た。融点　２０
２〜２０４　℃

【００３４】実施例２ （Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチル〕−３−（６−ホルミル−３−ピリジ
ル）アクリルアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−
ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−３−
（６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル）アクリルアミ
ド１５ｇのクロロホルム４００　ｍｌ溶液に活性二酸化
マンガン３０ｇを加え室温で２時間攪拌した後、不溶物
を濾去し減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノールで溶
出・精製して目的物１２．４ｇを得た。その一部をアセ
トニトリルから再結晶して元素分析その他を行った。融
点　１２６〜１２８　℃

【００３５】実施例３ （Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチル〕−３−（６−カルボキシ−３−ピリ
ジル）アクリルアミド（化合物Ａ）の製造：水８ｍｌに
硝酸銀２．７　ｇを加えた懸濁液に、氷冷下、水酸化ナ
トリウム１．３　ｇの水４ｍｌ溶液を加えた後メタノー
ル１２ｍｌを加え、更に（Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−３−（６
−ホルミル−３−ピリジル）アクリルアミド３．２　ｇ
のメタノール１２ｍｌ溶液を滴下した。室温で２．５　
時間攪拌した後、不溶物を濾去しメタノールを減圧で留
去した。残液に水３０ｍｌを加えた後、ｐＨ５．５　に
調整しクロロホルム７０ｍｌで３回抽出した。抽出液を
合わせ、水洗、乾燥した後、溶媒を減圧で留去した。残
渣を実施例１と同様にＣＨＰ−２０Ｐ逆相カラムクロマ
トグラフィーに付し、２０％〜４０％アセトニトリルで
溶出・精製して目的物１．８５ｇを得た。融点　２０２
〜２０４　℃

【００３６　】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の化合物は
、強力な抗ヒスタミン作用を示し、かつ眠気誘発作用が
認められないので、抗ヒスタミン薬として気管支喘息，
アレルギー性鼻炎，蕁麻疹，アトピー性皮膚炎，接触皮
膚炎，湿疹，アレルギー性眼炎，花粉症のようなアレル
ギー性疾患の予防並びに治療に使用することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記化１で表される３−（６−カルボ
   キシ−３−ピリジル）アクリル酸アミド誘導体及びその
   生理的に許容される塩類並びに生体内で化１で表される
   化合物に変換し得る化合物。 【化１】
2. 【請求項２】　　ピリジン部分とカルバモイル部分がト
   ランスに位置する請求項１記載の３−（６−カルボキシ
   −３−ピリジル）アクリル酸アミド誘導体及びその生理
   的に許容される塩類並びに生体内で化１で表される化合
   物に変換し得る化合物。
3. 【請求項３】　　（Ｅ）−Ｎ−〔４−（４−ジフェニル
   メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−３−（６−カル
   ボキシ−３−ピリジル）アクリルアミド及びその生理的
   に許容される塩類。