JPH05504358A - 置換尿素化合物及びそれらの製法及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換尿素化合物及びそれらの製法及び使用本発明は治療上有効な置換尿素化合物 、その製造方法、その化合物を含むことを特徴とする医薬組成物、及びそれを用 いた治療方法に関する。

ＥＰ　１５８２６５号及びＥＰ　２３５８７８号は、アザビシクロ側鎖を有し、 ５−ＨＴ拮抗作用を有するヘンズアミト類及び置換尿素化合物を記載している。

より高い５ＨＴ、拮抗作用を育する、構造上独特な化合物の新規なりラスを見出 した。これらの化合物は５ＨＴ３　レセプター拮抗作用、制吐作用及び／又は胃 運動増強作用を有する。さらに、これらの化合物は咳及び気管支収縮の治療に有 用である。

本発明は、一般式Ｉの化合物又はそれらの医薬的に許容され得る塩を提供する（ 式中Ａは を表しく式中Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、炭素 数２〜８のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、ベンツル、フェニル、 炭素数１〜６のアルコキノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、アミノ又はアルキル アミ人で置換したオキサジアゾールを表す。）、Ｒ２は−Ｈ又は低級アルキル、 Ｘは０又はＳ、及びＲ’は一般式ＩＬ　ｌｔ＋又はＩＶからなる群のいずれか及 びそれらのＮ−メチル化アンモニウム誘導体を表す。

（式中、Ｄは２又は３、ｐは１又は２、ｑは１〜３、ｒは１〜３、及びＲ４及び Ｒ５はＨ１炭素数１〜７のアルキル又は炭素数３〜６のシクロアルキルを表す。

））。一般式（１）の化合物の幾つかはキラル又はブロキラル中心を育し、この ようにして鏡像体を含む多くの立体異性体の形態で存在することが可能である。

本発明はこれらの立体異性体（鏡像体を含む）、及びそれらの混合物（ラセミ体 を含む）を含む。異なる立体異性体の形態は一般的な方法により他から一つを分 離することかできる。さらに、本発明は一般式（１）の化合物のエンド及びエキ ソ−配置を含む。

本発明は一般式（１）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の製造方法も提 供し、その方法は一般式Ｖの化合物と一般式Ｖｌの化合物を反応させることを特 徴としている。

（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’　は上述したとおりである：Ｒ’　＋；ＩＣ０Ｑ　（ 式中、Ｑは核試薬により置換されうる基を表す。）、Ｒ’及びＲ”か−緒になっ て＝Ｃ＝０、又はＲ１は水素（Ｒ１０か水素の時）を表すかのいずれかてあり、 Ｒ１がＣＯＱ、又はＲ”−Ｎ−Ｒ”かＮ＝Ｃ＝Ｏの時、ＪはＮＨ２又はＮＨＲ’ 又はそれらの反応誘導体を表すか、又はＲ９か水素の時、Ｊは一般式（ｖ）の化 合物とＣ０−Ｎ−架橋を形成することか可能な活性カルボニル基を含む基を表す 。）本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、慣用的に形成することかでき る。例えば、酸付加塩は一般式（１）の塩基化合物と医薬的に許容され得る有機 酸又は無機酸との反応により形成することかできる。

５ＨＴ、レセプターでの５ＨＴの効果に拮抗する一般式（１）の化合物は、精神 病症状（例えば精神分裂病及び繰病）：不安、広場恐怖（ａｇｏｒａｐｈｏｂｉ ａ）を伴う及び伴わない恐慌症状（ｐａｎｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、広場恐怖 のみ及び脅迫症状（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅ ｒｓ）　；及び悪心及び嘔吐、特に癌化学療法及び放射線療法に関するもの、の ような容態の治療に存用である。一般式（１）の化合物は胃内容うつ滞、消化不 良、胃・十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸及び腸過敏症症候群を起こすような 胃腸機能不全：偏頭痛、及び疼痛の治療にも有用である。一般式（Ｉ）の化合物 は、薬物依存及び物質乱用（ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｏｆ　ａｂｕｓｅ）　、を 病、及び痴呆及び他の認識障害にも使用することかできる。

本発明の化合物は、上述の容態の幾つかのために現存する薬物治療と異なり、５ ＨＴ、レセプターに対する高い選択性のため、好ましくない副作用を生ずること は予想されない。このように、例えば神経弛緩薬は錐体外路作用、例えば遅発性 ジスキネシアを引き起こすかもしれなく、ベンゾジアゼピン系薬は依存を起こす かもしれない。

他の見地によると、本発明は精神病症状、例えば精神分裂病又は蹄病：又は不安 ：悪心又は嘔吐、特に癌化学療法及び放射線療法に関するもの、胃内容うつ滞： 消化不良、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、鼓腸及び腸過敏症症候群のような 胃腸機能不全、偏頭痛、疼痛、薬物乱用又は物質乱用：Ｗ病、又は痴呆及び他の 認識障害を病んでいる人又は動物を対象とした治療方法を提供することであり、 それは一般式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に許容されうる塩又はその溶媒化合物 の有効量を投与することを含んでいる。さらに一般式（１）の化合物は咳及び気 管支収縮の治療にも使用することかできる。

一般式（１）の化合物を、以下の方法を用いて５ＨＴ、レセプターへのそれらの 親和性について試験し７−島 ＮＩＥ−１１５神経芽細胞”−＋７）５ＨＴ、ｖ＋ブタ−結合性１ｎ−ｖｉ　ｔ ｒｏでの３Ｈ−キバ１．／　、’／のＮＩＥｉ１５神経芽細胞への結合性を、ポ イヤー（Ｈｏｙｅｒ）及びプーイ１（Ｎｅｉｊｔ）の方法の修９（ｍｏｄｉｆｉ ｃａｔｉｏｎ）により測定した（ホイヤ・−１Ｄ、　（Ｈｏｙｅｒ、Ｄ＞Ａびす １叫・、Ｈ，Ｃ，（Ｎｅｉｊｔ、Ｈ，Ｃ，）、１９８８、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３３３０３−３０９）　、、クローンＮＩＥ−１１ ５のマウス神経芽細胞を、上述したようなＨＥＰＥＳ及び重炭酸ナトリウムとの ダルベツコ改質イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’　ｓ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅ ａ（Ｂｌｃ’　ｓ　ｍｅｄｉｕｍ）　（ｐＨ＝７．６）中で培養した。細胞をび ん当たり８〜＋５Ｘｌｏ″細胞の密度に培養し、激しく撹拌することにより収穫 した。収穫した細胞をブリ〉クマ〕ノボリドロンを用い、１５−１ｍ１ｉｔ　Ｎ ａＣ１を含むトリス緩衝液（２０ｒｒＮ、　ｐＨ＝７．５）中でホモジナイズし た。ホモジネートを９００　Ｘｇで遠心分離し、」１清をパインディングアッセ イ′に直接使用した。上清をトリス緩衝液てｍ１当たり２ＸＩＯ’細胞の濃度に 希釈した。パインディングアッセイは５０μＬの３Ｈ−キバジン（最終濃度Ｉ酪 １）　、２５０μＦ、の膜懸濁液、及び２００μＬの薬剤又は緩衝液からなるも のであった。非特異的結合を１０μＭのにｌｌ１ｌＬ７２２２２の添加により測 定した。管を３７°Ｃて６０分間インキュベートし、続いて真空下でＧＦＢフィ ルターにより濾過した。その後、フィルターを氷冷しなトリス緩衝液で洗った。

非特異的結合は、全結合の約１２％を示した。

結果 ＨＩＥ−１１５神経芽細胞に位置する５−ＨＴ３認識部位に対する３Ｈ−キバン ンの結合を用いた時、５−ＨＴ３レセプターに対する高い特異的なパインディン グアッセイか啓発された。５−ＨＴ３部位に対する特異性は、８−０Ｈ−ＤＰＡ Ｔ　（５−ＨＴＩＡレセプターに対する特異的リガント）及びケタンセリン（５ −ＨＴ２レセプターに対する特異的リガンド）か３Ｈ−キパジンと置換できない ことにより示される。さらに５−ＨＴ３レセプターに対する特異的結合て知られ るリガントは３Ｈ−キパジン結合の有力な代替物である。　本発明の化合物は以 下の結果を示した（表１）。

表１ 例　１ｃｓ。（ｎＭ） 一般式（１）の化合物を、以下の方法を用いてそれらの５−ＨＴ３拮抗作用につ いて試験した。

原理 ５−ＨＴは、２つの異なるし七ブタ−を介してモルモット回腸の収縮を起こす。

ｌ）筋肉の５−ＨＴ２レセプターを介する直接収縮、２）内因性腸ニューロンの ５−ＨＴ３レセプターを介する間接収縮であり、アセチルコリンの放出をもたら す、、（５−ＨＴ２レセプターを遮断する）メチセルギトの存在における一定の 長さの回腸に対して５−ＨＴを投与することにより、５−ＨＴ３レセプター活性 を分析できる。

方法 モルモットを頚髄脱臼により殺し、末端の１５ｃｍの回腸を取り出し、１５〜２ ．０ｃｍの長さに調整し、それを以下の組成（ｍ）　；　ＮａＣ１（１３６，９ ）　；ＫＣＩ（２，６８）　：ＣａＣＩｔ（０，９）：ｌＪｇＣｈ（１，０５） 　：ＮａＣＯ５（Ｉｌ、　９）　：ＮａＨ−ＰＯ−（０，４２）　：　グルコー ス（５，５５）のカルシウム不足タイロード液を含み、３７°Ｃに保った、メチ セルギド（１０−’Ｍ）を含む器官用溶液（Ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）１０ｍｌ中 で漂本にし、０，９５％及びＣ０１５％のガスを供給した。筋肉の機械的活性を 、ＨＳＥブリッジ増幅器を通して電位差針形記録計に連接したＨＳＥ３５１等尺 性変換器（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）により測定した。静止 張力（ｒｅｓｔｉｎｇｔｅｎｓｉｏｎ）は１ｇであり、組織を１時間平衡状態に しておいた。

まず用量反応曲線を、それぞれの組織についてアセチルコリンに関して得た。

その後、１つの組織はタイロード液と、３つの組織はタイロード液と推定上の５ −ＨＴ３アンタゴニストを合わせたものと２０分間インキュベートした。このイ ンキュベーションの後、５−ＨＴに関する用量反応曲線を４つの組織（１つのコ ントロールと３つの試験薬）すべてについて５−ＨＴに関して作図した。５−Ｈ Ｔへの接触時間はそれぞれの組織についてアセチルコリンに対する最大反応を測 定し、それはその組織におけるアセチルコリン（Ａｃｈ）最大反応の百分率最大 値として計算した５−ＨＴに対する反応である。５−ＨＴＴ２Ｏピークを測定し た。

それぞれの組織について、１００％の最大アセチルコリン反応（３０秒Ｉ′Ｂｌ 測定した）を与える５−ＨＴの濃度を見積もった。

薬剤の効果を、拮抗薬の存在及び不在における１００％最旭Ｃｈ反応を生ずる５ −１（Ｔの濃度の比率（用量比）として明確にした。見積もった数字は、用量比 ２を与える拮抗薬の濃度であった（Ａ２）。

本発明のいくつかの化合物を試験することにより、以下の結果を得た（Ａ！、ｍ ｇ／ｍｌ）　実施例４　（０，０４）、実施例７　（０，０１）。

慣用の添加剤、担体、又は賦形剤と合わせて、所望によりその医薬的に許容され うる酸付加塩の形態て、本発明の化合物を医薬組成物及びそれらの単位投与量の 形態にしてもよく、そのような形態においては固体、例えば錠剤又は充填したカ プセル剤、又は液体、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、又は同じも のを充填したカプセル剤として、すべて経口用として、直腸投与用の半割の形態 で、又は非経口的な（皮下を含む）使用のための無菌注射溶液の形態で使用して もよい。そのような医薬組成物及びそれらの単位投与形態は、付加的な活性化合 物又は成分を伴うか伴わずに慣用の比率で慣用の成分を含んでもよく、そのよう な単位投与形態は、使用しようとする一日投与量の範囲と同量の、いずれの好適 な効果的な有効成分の中枢神経系疾患を軽減する量を含んでもよい。従って、錠 剤当たり１　（１）　ミリグラムの有効成分又はさらに幅広＜１（１）〜３０（ ３０）ミリグラムを含む錠剤は、代表的な単位投与形態に好適である。

本発明の化合物を製剤学の慣用の方法に従って、人を含む哺乳動物に対する医薬 製剤の処方、例えは経口及び非経口投与用にこのように使用することかできる慣 用の賦形剤は、非経口又は経口適用のためのそのような医薬的に許容され得る有 機又は無機キャリヤー物質であり、それは活性な化合物と有害に反応しなし＼そ のような担体の例としては水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、 ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ス テアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセ リド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及び ポリビニルピロリドンがあげられる。

医薬製剤を滅菌することかでき、所望により補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安 定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及はすための塩、緩衝剤及び／又は着色 剤等と混合することができ、それらは活性な化合物と有害に反応しない。

非経口適用には、特に好適なものは注射用溶液又はＰ８５液、好ましくはポリヒ トキンル化ヒマン油に溶解した活性な化合物の水溶液である。

アンプルは便利な単位投与形態である。

経口適用には、特に好適なものはタルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤等を 有する錠剤、糖衣錠、又はカプセル剤であり、担体は好ましくはラクトース及び ／又はトウモロコシデンプン及び／又はジャガイモデンプンである。甘くした賦 形剤を使用できる時は、ンロツブ剤、エリキシル剤か使用できる。一般により広 い範囲に関しては、本発明の化合物を単位投与形態たり医薬的に許容され得る担 体に０．０５〜ｔｏｏ　ｍｇを含む単位投与形態で調剤する。

慣用のタブレット技術により製造することかできる一般的な錠剤は以下を含む活 性な化合物　１．０ｍｇ ラクトース６７、９　ｍｇ　ｐｈ、　Ｅｕｒ。

アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）０　３１．４　ｍｇアンベルライト（Ａｍｂｅｒｌｉ ｔｅ）　＠　ＩＲＰ　８８　１．Ｏｍｇステアリン酸マグネシウム　０．２５ｍ ｇ　ｐｈ、　Ｅｕｒ。

本発明は以下の実施例によりさらに詳細に記述されるであろう。

粉末状のモレキュラーンーブ２ｇを含む３０ｍ１の乾燥エタノールにナトリウム ０゜６ｇを窒素雰囲気下、室温で溶解した。ローブチルカルボキシアミドキシム （４，０ｇ、３５ｍｍｏ１）を加え、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メ チル（３，Ｉｇ、’２０ｒｒｍｏ　ｌ　）を加えた後に混合物を１０分間攪拌し た。混合物を１時間還流し、その後７０°Ｃで２０時間攪拌し、室温まで冷却し 、デカンチーシランにより濾過し一濾液を真空下て濃縮し、溶離剤として塩化メ チレンを用いたシリカゲルの短いカラムを通す濾過により得られた油状物を精製 し、３．４ｇを得た。Ｍ、　ｐ、は６９〜７０°Ｃ０実絶例２ ３−アミノ−２−（３−ツクロブ０ピル−１，２，４−オキサノアゾール−５− イル）チオフェン粉末状のモレキュラーノーブ３ｇを含む５０ｇの乾燥エタノー ルにナトリウム０゜８ｇを窒素雰囲気下、室温で溶解した。シクロプロピル力ル ホキノアミトキシム（３５ｇ、３５ｍｍｏ１）をカロえ、３−アミノチオフェン −２−カルボン酸メチル（４，７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた後に混合物を１０ 分間攪拌した。混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、デカンテーノヨンによ り濾過し、真空下で濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルに入れ、有機相を飽和 塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発て所望の生 成物４．９ｇを得た。λ１．ｐ、は５１〜５４°Ｃ０実絶例３ Ｎ−（２−（３−シクロブロビルー１．２．４−オキサジアブ−ルー５−イル） −３−チェニル）−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−アサピノクロ［３，３， ｌ］　ノン−３−イル）チオ尿素乾燥メチレン１０ｍ１に３−了ミノー２−（３ −シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−チオフェン（ １，０ｇ、５ｏｎｏｌ）を含む溶液を、８２０１０ｍ１にチオホスゲン（０５ｍ ｌ、６．５ｍｍｏｌ）を含む激しく攪拌した混合物に滴下した。さらにトリエチ ルアミン１．Ｏｍｌを加え、撹拌を２０分間続けた。それから有機相を単離した 。水相を塩化メチレンで洗った。合わせた有機相に、塩化メチレン５ｍｌ中のエ ンド−３−アミノ−９−メチル−９−アサビックｏ［３，３，Ｉ］　ノナン（０ ９ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナ トリウム５ｍｌを加えた。濾過により単離した生成物を水で洗い、乾燥させた。

温アセトンで洗い、所望の生成物１．３ｇを単離した。Ａ１．　ｐ、は２０５〜 ２０６℃。

実鋪例４ Ｎ−（２−（３−シクロブロピルー１．２．４−オキサジアゾール−５−イル） −３−チェニル）−Ｎ’−（工〕ノドー９−メチルー９−アサピノクロ！３．３ ．ｌ）ノン−３−イル）尿素窒素雰囲気下、０°Ｃにおいて攪拌した乾燥塩化メ チレン２５ｍ１ｉ、ｌ−溶解したホスゲン（トルニジ中７．５ｍｌ　、１．９　 Ｍ）に、塩化メチレンｒ雇ｌに３−アミノ−２−（３−シクロブロピルー１．２ ．４−オキサノアゾール−５−イル）チオフェン（１，３ｇ、２．３ｉｗｎｏ　 ｌ　）を含む溶液を滴下した。添加を半分終えた後、トリエチルアミン（１８ｍ ｌ、１加加ｌ）を加えた。添加の完了と同時に混合物を室温で２時間攪拌した。

溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレンに再び溶解し、溶媒を再び蒸発させた 。残留物を塩化メチレン２５ｍ１及びトリエチルアミン２ｍｌに溶解し、０”Ｃ て攪拌し、その後塩化メチレン２５ｍ１ｉこエンド−３−アミノ−９−メチル− ９−アザビンクロ［３，３，ｌ　］　メチレン１２ｇ、７．５ｉｗｎｏｌ）を含 む溶液を加え、混合物を室温て１６時間攪拌した。その後混合物を飽和炭酸水素 ナトリウム、水及び飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた結晶をアセトンで 洗い、所望の生成物１．２ｇを得た。Ｍｐ、は１８７〜１８８°Ｃ０実施例５ Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル） −３−チェニル）−Ｎ’−（３−キヌクリジニル）チオ尿素 乾燥塩化メチレンｌ０ｍ１に３−アミノ−２−（３−フクロプロピル−１，２， ４−オキサジアゾール−５−イル）チオフェン（１，０ｇ、５ｍｍｏｌ）を含む 溶液を、８２０１０ｍ１にチオホスゲン（ｉｏ、５ｍｌ　、６．５　ｎｎｏｌ） を含む激しく攪拌した混合物に滴下した。さらにトリエチルアミン１．Ｏｍｌを 加え、攪拌を２０分間続けた。その後有機相を単離し、水相を塩化メチレンで洗 った。合わせた有機相を、８２０１ｍｌに３−アミノキヌクリジン、ジヒドロク ロライド（１，２ｇ、６ｍｍｏ　ｌ　）を溶解した溶液に加え、５０％ＮａＯＨ てアルカリ性にした。その後この混合物を室温で６時間攪拌し、飽和炭酸水素す トリウム５ｍｌを加えた。濾過により所望の生成物を単離し、水で洗い、乾燥し て、０．２ｇを得た。Ｍ、　ｐ、は１５５〜１５７°Ｃ０実施例６ Ｎ−（２−（３−ブチル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）−３−チ ェニル）−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−アザピノクロ［３，３，１］］ノ ンー３−イルチオ尿素塩化メチレン５ｍｌにＮ−（２−（３−ブチル−１，２， ４−オキサジアゾール−５−イル）チオフェン（０，６ｇ、　２．６５ｎｗｎｏ ｌ）を含む溶液を、Ｈ，０５ｍｌにチオホスゲン（０，３ｍｌ、３．９ｍｍ０１ ）を含む激しく攪拌した混合物に滴下した。さらにトリエチルアミン０．５ｍｌ を加え、３０分間攪拌し続け、有機相を単離した。水揚を塩化メチレンで抽出し た。

合わせた有機相をメチレン５ｍｌにエンド３−アミノ−９−メチル−９−アザビ シクロ［３，３，１］ノナンを含む溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し 、その後飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた結晶をアセトン及びメタノー ルで洗い、所望の生成物６５０　ｍｇを得た。＾１．ρ、は１７＋　−１７２° Ｃ０実施例７ Ｎ−（２−（３−ブチル−１，２，４−才キサシアブ−ルー５−イル）−３−チ ェニル’）−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−アサピノクロ！３．３．　＋　 １　ノン−３−イル）尿素乾燥塩化メチレン３０ｍ１に３−了ミノー２−（３− ブチル−１，２，４−才キサジアブ−ルー５−イル）チオフェン（０，９ｇ、　 ４ｍｎｏｌ）を含むｌ８液を、ホスゲン（トルニジ中、５．３ｍｌ、１．９１Ｊ ）及び乾燥塩化メチレン３０ｍ１の攪拌した混合物に窒素雰囲気下、０°Ｃて滴 下した。溶液１５ｍ１をカロえたｉｔ　トリエチルアミン１．４ｍｌを加えた。

添加の完了後、混合物を室温で２時間攪拌し、その後真空下で濃縮した。得られ た油状物を塩化メチレンに再び溶解し、再び蒸発させた。生成物を乾燥塩化メチ レン２５ｍ１及びトリエチルアミン］、４ｍｌに溶解させ、０°Ｃて攪拌した。

エンド−３−アミノ−９−メチル−９−アサビンクロ［３，３，１］ノナン（１ ，０ｇ、６．泗ｏ１）を加え、その後混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物 を飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、真空下で濃縮した。メタノールで洗い、所望の生成物０．２ｇを 単離した。Ｍ、　Ｉ）、は２２０−２２３°Ｃ０実施例８ Ｎ−（２−（３−ブチル−１，２，４−才キサジアブ−ルー５−イル）−３〜チ エニル）−Ｎ’−（３−キヌクリジニル）チオ尿素オキサレート 塩化メチレン５ｍｌに３−アミノ−２−（３−ブチル−］、］２．４−オキサジ アゾールー５−イルチオフェン（０，６ｇ、２．６ｍｍｏ１）を含む溶液を、水 ２．５ｍｌにチオホスゲン（０，３ｍｌ、３、９ｍｍｏ　ｌ　）を激しく攪拌し た混合物に滴下した。トリエチルアミン０．５ｍｌを加え、さらに３０分間攪拌 し続け、その険相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相 に、水５ｍｌに３−アミノキヌクリジンジヒドロクロライド（１，１ｇ、６ｎｍ ＋ｌ）を含む溶液を加え、４　Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性にした。混合物を１６ 時間攪拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗っ た。溶媒の蒸発後、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メルク６ ０、塩化メチレン、メタノール、濃縮水酸化アンモニウム；９０：１０：０．５ （Ｖ／Ｖ／Ｖ））で精製した。生成物をアセトンに溶解し、シュウ酸の添加によ りオキサレートとして沈澱させた。収量：　０．１２ｇ、　Ｍ、　ｐ、は１７４ 〜１７５°Ｃ０要約書 一般式（１）の新規置換尿素化合物又はそれらの医薬的に許容され得る塩（式中 人は（α）、（β）又は（Ｗ）を表しく式中Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル、炭 素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜８のアルキニル、炭素数３〜７のシクロア ルキル、ベンノル、フェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアル キルチす、アミン又はアルキルアミノ、で置換したオキサジアゾールを表す。） 、Ｒ′は−Ｈ又は低級アルキル、ＸはＯ又はＳ、及びＲ１は一般式（＋１）、（ Ｉｌｌ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）からなる群のいずれか及びそれらのＮ−オキシト を表す（式中、ｎは２又は３、ｐは１又は２、ｑは１〜３、ｒは１〜３、及びＲ ４及びＲ５はＨ１炭素数１〜７のアルキル又は炭素数３〜６のシクロアルキルを 表す。））。この化合物は、精神症状、悪心及び嘔吐の治療のための医薬製剤に 有用である。

（Ｑ）（β）　（ψ） 国際調査報告 国際調査報告 ＰＣＴ／ＩＸ　９１１０００４４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉの尿素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ｛式中Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼を表し（式中Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル、 炭素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜８のアルキニル、炭素数３〜７のシクロ アルキル、ベンジル、フェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のア ルキルチオ、アミノ又はアルキルアミノ、で置換したオキサジアゾールを表す。 ）、Ｒ２は−Ｈ又は低級アルキル、ＸはＯ又はＳ、及びＲ１は一般式ＩＩ、ＩＩ Ｉ又はＩＶからなる群のいずれか及びそれらのＮ−オキシドを表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、ｎは２又は３、ｐは１又は２ 、ｑは１〜３、ｒは１〜３、及びＲ４及びＲ５はＨ、炭素数１〜７のアルキル又 は炭素数３〜６のシクロアルキルを表す。 ）｝。 ２．Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル）−３−チエニル）−Ｎ１−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３， ３，１］ノン−３−イル）尿素及びＮ−（２−（３−ブチル−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イル）−３−チエニル）−Ｎ１−（エンド−９−メチル−９ −アザビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）尿素から選ばれる請求項１に記 載の化合物。 ３．一般式Ｖの化合物と一般式ＶＩの化合物を反応させることを特徴とする、請 求項１に記載の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上述したと おりである；Ｒ９はＣＯＱ（式中、Ｑは求核試薬により置換されうる基を表す。 ）、Ｒ８及びＲ１０が一緒になって＝Ｃ＝Ｏ、又はＲ９は水素（Ｒ１０が水素の 時）を表すかのいずれかであり；Ｒ９がＣＯＱ、又はＲ９−Ｎ−Ｒ１０がＮ＝Ｃ ＝Ｏの時、ＪはＮＨ２又はＮＨＲ２又はそれらの反応誘導体を表すか、又はＲ９ が水素の時、Ｊは一般式（Ｖ）の化合物とＣＯ−Ｎ−架橋を形成することが可能 な活性カルボニル基を含む基を表す。）４．請求項１に記載の置換尿素化合物、 又はそれらの医薬的に許容されうる酸付加塩を含む医薬組成物。 ５．用量単位当たり、０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの有効成分又はそれらの医薬的に 許容され得る酸付加塩を含む、請求項４に記載の医薬組成物。 ６．中枢神経系疾患の治療を必要としている患者を治療する方法であって、該疾 患を緩和するために効果的な量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する段 階を含む治療方法。 ７．中枢神経系疾患の治療を必要としている患者を治療する方法であって、該疾 患を緩和するために効果的な量の請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容され 得る担体又は賦形剤と共に存在する医薬組成物の形態で、該患者に投与する段階 を含む治療方法。