JPH04279544A - カリケアマイシノン、その誘導体及び類似物並びにそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカリケアマイシンとして
知られているＤＮＡの切断、抗生及び抗腫瘍活性を示す
化合物系、特にカリケアマイシノンとして知られている
カリケアマイシン分子のアグリコン部分及びカリケアマ
イシノンの誘導体及び類似物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び解決すべき課題】近年、新しいパター
ンの相互作用性不飽和を結合した抗生物質が数多く発見
されつつある。これらの化合物の抗生及び抗腫瘍性〔（
ａ）カリケアマイシンγ１　の構造についてはリー（Ｌ
ｅｅ）らによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
第１０９　巻第３４６４頁（１９８７年）　；リーらに
よる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１０９　
巻第３４６６頁（１９８７年）参照；（ｂ）エスペラマ
イシンＡ１　、Ａ２　、Ａ１ｂ及びＸの構造につていは
ゴーリック（Ｇｏｌｉｋ）らによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１０９　巻第３４６１頁（１９８
７年）　；ゴーリックらによるＪ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ
．　Ｓｏｃ．第１０９　巻第３４６２頁（１９８７年）
　；コニシ（Ｋｏｎｉｓｈｉ）らによる　Ｊ．　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ　第１６０５頁（１９８５年）　参照
；（ｃ）　ダインマイシンＡの近年の構造及び生物学的
研究についてはコニシらによる　Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ　第１４４９頁（１９８９年）参照；（ｄ）　
ネオタルチノスタチン領域における構造及び合成研究に
ついてはネイピアー（Ｎａｐｉｅｒ）　らによる　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍ
．　第８９巻第６３５　頁（１９７９年）　；アルベル
スシェーンベルグ（Ａｌｂｅｒｓ　Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒ
ｇ）らによる　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　
Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍ．　第９５巻第１３５１頁（１９８
０年）　；コイデ（Ｋｏｉｄｅ）らによる　Ｊ．　Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　第３３巻第３４２　頁（１９８０
年）　；エド（Ｅｄｏ）らによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ．第３３１　頁（１９８５年）　；ウェ
ンダー（Ｗｅｎｄｅｒ）　等による　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第２９巻第９０９　頁（１９８８年
）　参照〕は二重線状ＤＮＡを切断する能力〔（ａ）　
ゼイン（Ｚｅｉｎ）　らによる　Ｓｃｉｅｎｃｅ第２４
０　巻第１１９８頁（１９８８年）；（ｂ）　ロング（
Ｌｏｎｇ）　らによるＰｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａ
ｄ．　Ｓｃｉ．　Ｕ．Ｓ．Ａ．第８６巻第２頁（１９８
９年）　〕の結果として生ずる。

【０００３】インビトロＤＮＡ分解のためのエフェクタ
ー種は化学的に誘導されたベルグマン型〔（ａ）加熱条
件下におけるジエチニルオレフィンの１，４−デヒクロ
ロベンゼンビラジカルへの転化についてはベルグマン（
Ｂｅｒｇｍａｎ）による　Ａｃｃ．　Ｃｈｅｍ．　Ｒｅ
ｓ．第６巻第２５頁（１９７３年）；ジョーンズ（Ｊｏ
ｎｅｓ）らによる　Ｊ．　Ａｍ．Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
第９４巻第６６０　頁（１９７２年）　；ロックハート
（Ｌｏｃｋｈａｒｔ）　らによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈ
ｅｍ．　Ｓｏｃ．第１０３　巻第４０８２頁（１９８１
年）　；ロックハートらによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．第１０３　巻第４０９１頁参照；（ｂ）
　この領域における初期の研究についてはダーバイ（Ｄ
ａｒｂｙ）らによる　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．第１
５１６頁（１９７１年）参照〕、不飽和座の結合の再構
成〔（ａ）　カリケアマイシン及びエスペラマイシンに
関連する原型ジイネンがベンゼンに変換されうるという
ことのはじめての論証につていは、マグナス（Ｍａｇｎ
ｕｓ）らによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
第１１０　巻第１６２６頁（１９８８年）　；マグナス
らによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１
０　巻第６９２１頁（１９８８年）　参照；（ｂ）　新
規環状共役エンジインの環化のための構造パラメータの
論証については、ニコラウ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ）　らに
よる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１０　
巻第４８６６頁（１９８８年）　参照；（ｃ）　ネオカ
ルチノスタチンの求核活性化のモデル化については、マ
イヤーズ（Ｍｙｅｒｓ）による　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ．第４４９３頁（１９８７年）；マイヤー
ズらによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１
１０巻第７２１２頁（１９８８年）　；ヘンセンズ（Ｈ
ｅｎｓｅｎｓ）らによる　Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ　第７６１頁（１９８９年）　；ナガタ（Ｎａｇａｔ
ａ）　らによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．
第３０巻第４９９５頁（１９８９年）参照〕から生ずる
ジイル類であるという証拠が集められた。

【０００４】適する条件下では、そのような種はオリゴ
ヌクレオチドのデオキシリボースから炭素結合水素原子
を引抜く傾向を有する〔ゼイン（Ｚｅｉｎ）　らによる
　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１　巻第
６８８８頁（１９８９年）　〕。場合によっては、医薬
物質が著しいシークエンス特異性を有するＤＮＡ分解の
サイトを識別する〔ゼインらによるＳｃｉｅｎｃｅ　第
２４４　巻第６９７　頁（１９８９年）；（ｂ）　ホー
レイ（Ｈａｗｌｅｙ）　らによる　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ
ｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　Ｕ．Ｓ．Ａ．第８６巻第
１１０５頁（１９８９年）〕。これらの化合物の高いイ
ンビトロ効力、構造の新規性及び作用の興味深い機構が
生物学及び化学にあてられる大きな多方面の努力を刺激
するのに役立つ。終局の目標は、変換された、すなわち
病気にかかった細胞に特に向けられうる細胞毒性剤を開
発することである〔ハマン（Ｈａｍａｎｎ）　らによる
テキサス州ダラスにおける第１９７回Ａ．Ｃ．Ｓ．国際
会議医学部門の要旨第７１Ａ（１９８９年）〕。

【０００５】そのような医薬物質の魅惑的な例はカリケ
アマイシン（図１の化合物１）である〔カリケアマイシ
ンγ１　の構造についてはリーらによる　Ｊ．　Ａｍ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１０９　巻第３４６４頁（１
９８７年）　；リーらによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ
．　Ｓｏｃ．第１０９　巻第３４６６頁（１９８７年）
　参照〕。均衡エンジイン結合を有するアグリコン部分
のカリケアマイシノン（図１の化合物２）は隠れた化学
的放射線源として認識されている〔ニコラウらによる　
Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１０　巻第７
２４７頁（１９８８年）　〕。炭水化物部分はオリゴヌ
クレオチド認識装置であるとされている〔ホーレイらに
よる　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．
　Ｕ．Ｓ．Ａ．第８６巻第１１０５頁（１９８９年）〕
。

【０００６】従ってこれらの機能を別々に研究すること
は非常に興味があるであろう。しかしながら、現時点で
は分解手段によりカリケアマイシン（又はエスペラマイ
シン、カリケアマイシンのアグリコン部分と同様なアグ
リコン部分を有する医薬物質）の完全なカルボ環状部分
と炭水化物部分を遊離させた報告はない〔エスペラマイ
シンＡ１　、Ａ２　、Ａ１ｂ及びＸの構造についてはゴ
ーリックらによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ
．第１０９　巻第３４６１頁（１９８７年）　；ゴーリ
ックらによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第
１０９　巻第３４６２頁（１９８７年）　；コニシらに
よる　Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　第１６０５頁（
１９８５年）　参照〕。

【０００７】従って、エンジイン医薬物質の官能性部分
に鋭い洞察を提供するという点において合成は価値があ
ろう。更に、医薬物質の一部並びに全体のいずれの合成
も有機化学における戦略の一般的な論争に敏感な人々に
明らかな難問を提供する。この分野における合成研究か
らすでに多大な魅惑的な科学が生じている〔（ａ）ケン
デ（Ｋｅｎｄｅ）らによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ．第２９巻第４２１７頁（１９８８年）；（ｂ
）　シュライバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ）らによる　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．第３０巻第４３３　頁
（１９８９年）；ショーエネン（Ｓｃｈｏｅｎｅｎ）　
らによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第３０
巻第３７６５頁（１９８９年）；（ｃ）　マグナスらに
よる　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．　Ｃ
ｏｍｍｕｎ．　第９１６　巻（１９８９年）；マグナス
らによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第３０
巻第１９０５頁（１９８９年）；マグナスらによる　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第３６３７頁（１９
８９年）；（ｄ）　トミオカ（Ｔｏｍｉｏｋａ）らによ
る　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第３０巻第８
５１　頁（１９８９年）；（ｅ）　ニコラウらによる　
Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　Ｅｎｇ
．　第２７巻第１０９７頁（１９８８年）；及びニコラ
ウらによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１
１０　巻第４８６６頁（１９８８年）　及びニコラウら
による　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１０
　巻第７２４７頁（１９８８年）　参照〕。

【０００８】本発明者及び共同研究者はエンジインの問
題にいろいろな点で注意を奪われた。初期には官能化コ
ア構造の調製〔ダニシエフスキー（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓ
ｋｙ）らによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
第１１０　巻第６８９０頁（１９８８年）　〕及びジイ
ルの形成及びＤＮＡの切断をさせるのに適する官能性を
有する系の合成〔（ａ）　マントロ（Ｍａｎｔｌｏ）　
らによる　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第５４巻第２７
８１頁（１９８９年）；ヘイゼルチン（Ｈａｓｅｌｔｉ
ｎｅ）らによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
第１１１　巻第７６３８頁（１９８９年）　〕に努力し
た。化合物２（すなわち、カリケアマイシノン）のアグ
リコン、その誘導体及び類似物のはじめての全合成を以
下に開示する〔我々はアントラサイクライン抗生物質の
アグリコン構造を示すのに標準サフィックスを含むこの
名称を提供する〕。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、カリケアマイ
シンのアグリコン部分であるカリケアマイシノン、その
誘導体及び類似物、それらを含む製薬学的組成物、前記
化合物の一の調製に有用な中間体の製造法、並びに特に
有用な中間体に関する。カリケアマイシノン、その類似
物及び誘導体は式Ｉ

【００１０】

【化８】

【００１１】（但し、式中のＲ１　及びＲ２　は同種又
は異種であって水素、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル、フェ
ニル、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル、ベンジ
ル及びＣ１〜Ｃ６　のアルキル置換ベンジルから成る群
から選択されるか、又は Ｒ１　及びＲ２　が介在するビニレン基と共にフェニル
基又はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル基を形成
し；Ｙは水素及びＮＨＲ３（但し、式中のＲ３　はＣ１
　〜Ｃ６　のアルキル、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルカノイル
、ベンゾイル、及びカルボニルＣ１　〜Ｃ６　のアルコ
キシから成る群から選択される）から成る群から選択さ
れ；かつ Ｚはヒドロキシル、Ｃ１　〜Ｃ６　のアシロキシ、Ｃ１
　〜Ｃ６　のアシルチオキシ、ベンゾイロキシ、ベンゾ
イルチオキシ、及びＳＳＳＲ４　（但し、式中のＲ４　
はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル又はベンジルである）から
成る群から選択される。）で示される構造を有する。

【００１２】Ｒ１　及びＲ２　が共に水素であって、Ｙ
が　ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３　であり、Ｚが　ＳＳＳＣＨ
３　であるカリケアマイシノンが最も好ましい。特に好
ましい化合物においては、Ｒ１　及びＲ２　が共に水素
であって、Ｚがヒドロキシル、チオアセテート、特にＳ
ＳＳＲ４　（但し、式中のＲ４　はＣ１　〜Ｃ６　のア
ルキル又はベンジルである。）であって、Ｙが水素又は
ＮＨＲ３（但し、式中のＲ３　はカルボニルＣ１　〜Ｃ
６　のアルコキシである。）である。

【００１３】活性成分として式Ｉの化合物を含む製薬学
的組成物も言及される。組成物は、抗微生物剤として、
又は細胞毒性（抗腫瘍）剤としてＤＮＡの切断のような
所望の目的のために有効量のそのような化合物を含む。 化合物は生理学的に許容しうる稀釈剤に溶解又は分散さ
せる。特に好ましい中間体は以下に示す式Ｖ

【００１４
】

【化９】

【００１５】（但し、式中のＲ１　及びＲ２　は前述の
ととおりであり、Ｒ５　及びＲ６　は同種又は異種であ
って水素又はＣ１　〜Ｃ３　のアルキルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６　が介在するエチレン基と共に５又は６員
環を構成する。）で示される構造を有する。Ｒ１　、Ｒ
２　、Ｒ５　及びＲ６　は各々好ましくは水素である。

【００１６】別の特に好ましい中間体は式ＩＸ

【００１
７】

【化１０】

【００１８】（但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５、Ｒ
６　及びＹは前述の定義と同じであり、Ｚ′はＺ置換基
に関する前述の定義の他にメルカプタン（ＳＨ）を更に
含む。）で示される構造を有する。Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ
５　及びＲ６は好ましくは水素である。以下に示す式Ｖ
Ｉ

【００１９】

【化１１】

【００２０】（但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５及び
Ｒ６　は前述の定義のとおりであり、好ましくは各々が
水素である。）で示される構造を有する化合物を形成す
る方法も言及される。ここでは、式ＶＩＩ

【００２１】

【化１２】

【００２２】（但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５及び
Ｒ６　は前述のとおりであり、Ｘはハロである。）で示
される構造を有する化合物を用いる。式ＶＩＩ　の化合
物を：（ｉ）　　　ハロ基をアジド置換基で置換し；（
ｉｉ）　　アリルヒドロキシル基をエステル化して、カ
ルボキシル部分が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）
２　であって、式中のＲ７　が前述の定義を有するＣ１
　〜Ｃ６　のアルキルであるエステルを形成し；かつ （ｉｉｉ）　形成されたエステルの分子内エモンス縮合
により以下に示す式ＶＩＩＩ

【００２３】

【化１３】

【００２４】で示される構造を有する化合物を形成する
ように反応させる。式ＶＩＩＩの得られる化合物は、好
ましくは式ＶＩＩ　の化合物からの反応中に形成された
中間体生成物化合物として回収され、還元して式ＶＩの
対応する化合物を形成する。次いで式ＶＩで示される構
造の化合物を用い、構造式Ｉで示される構造の化合物を
形成する。

【００２５】本発明はいくつかの利益及び利点を有する
。顕著な利点は非常に効能のあるＤＮＡを切断するカリ
ケアマイシノンがはじめて調製されるということである
。本発明の特に有利な点は、ウレタン基がトリスルフィ
ド基の結合した分子に導入される順序にある。

【００２６】本発明の別の利点は、トリスルフィド基及
び架橋頭部のマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）反応のアクセ
プターを結合したエンジイン骨格を有する化合物である
ということである。更に別の利益及び利点は以下の記載
から当業者には明らかとなろう。

【００２７】

【本発明の詳細な説明】

本発明は、カリケアマイシン、カリケアマイシノンの調
製に有用な中間体、それらの誘導体及び類似物、それら
の物質の製法及び用途、及びそれらを含む組成物に関す
る。 〔Ｉ．化合物、組成物及び製法〕カリケアマイシノン、
その誘導体及び類似物は全て本発明の化合物である。カ
リケアマイシノン誘導体は、カリケアマイシノンの構造
及び以下の構造式中のＲ１　及びＲ２　のような一以上
の環上の水素を置換した基を有する化合物として定義さ
れる。カリケアマイシノン類似物は、カリケアマイシノ
ン環系の基本構造を有するが、基Ｙ又はＺ（以下に示す
）がカリケアマイシノン中の基（すなわちＹがＮＨＣ（
Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｚが　ＳＳＳＣＨ３　である。）
　とは異なる。本発明の化合物は前述の定義による誘導
体及び類似物の双方を含むが、単純化のために類似物に
ついて論じる。

【００２８】本発明の化合物は以下に示す式Ｉ

【００２
９】

【化１４】

【００３０】（但し、式中のＲ１　及びＲ２　は同種又
は異種であって水素、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル、フェ
ニル、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル、ベンジ
ル及びＣ１　〜Ｃ６　のアルキル置換ベンジルから成る
群から選択されるか、又はＲ１　及びＲ２　が介在する
ビニレン基と共にフェニル基又はＣ１　〜Ｃ６　のアル
キル置換フェニル基を形成し；Ｙは水素及びＮＨＲ３（
但し、Ｒ３　はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル、Ｃ１　〜Ｃ
６　のアルカノイル、カルボニルＣ１　〜Ｃ６　のアル
コキシ及びベンゾイルから成る群から選択される。）か
ら成る群から選択され；かつ Ｚはヒドロキシル、Ｃ１　〜Ｃ６　のアシロキシ、Ｃ１
　〜Ｃ６　のアシルチオキシ、ベンゾイロキシ、ベンゾ
イルチオキシ、及びＳＳＳＲ４　（但し、式中のＲ４　
はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル又はベンジルである。）か
ら成る群から選択される。）で示される構造を有する。

【００３１】本明細書中に記載されている構造式におい
ては、濃い黒色のくさび型の線は紙面の上に突出する結
合を表わし、ダッシュ線は紙面の下に突出する結合を表
わす。更に、環上の炭素原子に結合している水素原子は
その他の構造が容易に判るように図示されていない。前
記構造式、及びその他の構造式及びそれらの基礎となる
化合物Ｒ１　及びＲ２　において、Ｃ１　〜Ｃ６　のア
ルキル基の例としてはメチル、エチル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、及び２−メ
チルペンチル等がある。これらのＣ１　〜Ｃ６　のアル
キル基はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル及びベ
ンジル基においても置換されうる。

【００３２】このＣ１　〜Ｃ６　のアルキル基はＹ置換
基中のＲ３　として存在しうる。Ｒ３　がＣ１　〜Ｃ６
　のアルカノイル又はベンゾイル基の場合には、Ｙはア
ミドであり、そのアミドのカルボン酸部分（Ｃ１　〜Ｃ
６　のアルカノイル基）は適する前述のＣ１　〜Ｃ６　
のアルキル基に対応するカルボン酸の含カルボニル残基
である。Ｃ１　〜Ｃ６　のアルカノイル基の例には、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ペン
タノイル、及びヘキサノイル等がある。

【００３３】Ｒ３　がカルボニルＣ１　〜Ｃ６　のアル
コキシ基の場合には、Ｙはウレタンである。この場合Ｃ
１　〜Ｃ６　の基は、酸素原子によりウレタンのカルボ
ニル基に結合している前述のＣ１　〜Ｃ６　のアルキル
基の含炭素部分である。Ｃ１〜Ｃ６　のアルコキシ基の
例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブ
トキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、及び２−メチル
ペンチロキシ等がある。

【００３４】前記構造式中のＺ基は、アルコール、エス
テル、それらの含硫黄類似物又はアルキル又はベンジル
トリスルフィド基である。従って、Ｃ１　〜Ｃ６　のア
シロキシ基は環構造に結合している酸素原子と共に前述
のＣ１　〜Ｃ６　のアルカノイル基を含むエステルであ
る。代表的な基にはホルミロキシ、アセトキシ、プロピ
オノキシ、イソブチロイロキシ、ペンタノイロキシ、及
びヘキサノイロキシ等が含まれる。代表的な含硫黄類似
物エステル（Ｃ１　〜Ｃ６　のアシルチオキシ又はベン
ゾイルチオキシ又は−Ｓ−Ｃ１　〜Ｃ６　のアルカノイ
ル又は−Ｓ−ベンゾイル基）にはチオホルミロキシ、チ
オアセトキシ、チオプロピオノキシ、チオイソブチロイ
ロキシ、チオペントイロキシ、及びチオヘキサノイロキ
シ等が含まれる。Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキルＲ４　基は
前述のとおりである。

【００３５】好ましい実施例においては、Ｒ１　及びＲ
２　は共に水素である。更に好ましい化合物の一群にお
いてはＹは水素であるが、尚好ましい一群の化合物にお
いてはＹは　ＮＨＲ３　であり、Ｒ３　はカルボニルＣ
１　〜Ｃ６　のアルコキシである。Ｒ１　及びＲ２　が
共に水素である好ましい化合物（式ＩＩ）、並びにＹが
水素である好ましい化合物（式ＩＩＩ）及びＹが　ＮＨ
Ｒ３　である（式ＩＶ）　好ましい化合物の構造式を以
下に示す。

【００３６】

【化１５】

【００３７】

【化１６】

【００３８】

【化１７】

【００３９】特に好ましい化合物は、ヒドロキシル（Ｏ
Ｈ）、チオアセテート〔ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３〕、特に　Ｓ
ＳＳＲ４（但し、式中のＲ４　はＣ１　〜Ｃ６　のアル
キル、特にメチル、又はベンジルである。）であるＺ基
を含む。これらの化合物においては、Ｙは好ましくは水
素又は前述のような　ＮＨＲ３　ウレタン基である。構
造式が図１に示されるカリケアマイシノン（化合物２）
が最も好ましい。

【００４０】本発明の化合物は、ＤＮＡ切断剤並びに抗
微生物及び細胞毒性（抗腫瘍）剤としてカリケアマイシ
ン（化合物１）自体と同様に有用である。ＤＮＡの切断
は、マントロ（Ｍａｎｔｌｏ）　らによる　Ｊ．　Ｏｒ
ｇ．　Ｃｈｅｍ．第５４巻第２７８１頁（１９８９年）
；ニコラウらによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ．第１１０　巻第７２４７頁（１９８８年）　又はゼ
イン（Ｚｅｉｎ）らによる　Ｓｃｉｅｎｃｅ第２４０　
巻第１１９８頁（１９８８年）　に記載されている技術
及びそれらにおける引用文を用いて分析しうる。抗微生
物及び抗腫瘍分析は、本明細書においても参考にしてい
る米国特許第４，８３７，２０６　号に記載されている
技術により実施しうる。

【００４１】前述の化合物はまた、ヘイゼルチン（Ｈａ
ｓｅｌｔｉｎｅ）らにより　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．
　Ｓｏｃ．第１１１　巻第７６３８頁（１９８９年）　
に記載されているようにベンジルメルカプタン、トリエ
チルシミン及び１，４−シクロキサジエンの存在下でベ
ルグマンの環状芳香族化反応をすることが示されている
。この反応は、ＤＮＡの切断中に形成されるテトラ環化
反応であり、一層活性な化合物を選択する補助スクリー
ンとして使用しうる。

【００４２】活性剤としてカリケアマイシノン、誘導体
又は類似物を含む製薬学的組成物についても言及する。 この場合、化合物は水、水／エタノール、標準塩水、又
は燐酸塩緩衝塩水のような緩衝水溶液のような製薬学的
に許容しうる希釈剤中、又は公知のビヒクル内に溶解又
は分散している。液体希釈剤の例はペンシルバニア州イ
ーストン（Ｅａｓｔｏｎ）　のマック・パブリッシュイ
ング・カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　
Ｃｏ．）の　Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　に見い出しうる
。胃を通過して腸内に入り、そこで前述の化合物を放出
して哺乳動物のホストの体内に収着させる公知の腸内カ
プセルを含む固体分散液についても言及する。

【００４３】本発明の化合物は、そのような製薬学的組
成物中に所望の結果を成就するのに有効な量だけ存在す
る。たとえば、インビトロＤＮＡ切断が所望の結果であ
る場合には本発明の化合物は約０．０２μｇ／μＬのＤ
ＮＡ濃度の場合約１．０乃至約５００μＭの濃度を提供
するのに十分な量だけ使用しうる。細胞毒性（抗腫瘍）
剤としての本発明の化合物の有効量は体重１ｋｇ当り約
０．１乃至約１５μｇである。本発明の化合物は、約０
．０１乃至約５０μｇ／ｍＬの濃度範囲で抗微生物活性
を示す。前述の濃度及び服用量は、使用する本発明の特
定の化合物並びにＤＮＡ、腫瘍、微生物のような公知の
目的に応じて変化する。

【００４４】カリケアマイシノン又は前述のそれらの誘
導体又は類似物は一種以上の糖環と結合した場合にも使
用しうる。図１から判るように、カリケアマイシン自体
はいくつかの結合した誘導体糖環及び芳香族環を含む非
常に複雑な側鎖を含む。前述のように、カリケアマイシ
ノン、それらの誘導体又は類似物はＤＮＡ切断剤、細胞
毒性剤としてそれ自体活性であり、活性のためには誘導
された糖部分は必要ない。しかしながら、前述の化合物
のヒドロキシル基に結合した一種以上の糖環の存在は血
しょうを含む水性媒体中での溶解又は分散を助ける。更
に、一種以上の結合糖環の存在は活性ＤＮＡ切断剤を細
胞内のＤＮＡに向けるか又はオリゴヌクレオチド認識装
置を提供するのを助ける〔ホーレイらによる　Ｐｒｏｃ
．　Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　Ｕ．Ｓ．Ａ　第
８６巻第１１０５頁（１９８９年）　〕。

【００４５】カリケアマイシノン、それらの誘導体又は
類似物とカリケアマイシン中に存在する炭水化物以外の
炭水化物側鎖との反応生成物である未知の医薬物質につ
いても言及する。炭水化物側鎖の例には、ダウノルビシ
ン及びドクソルビシンから得られるダウノサミン、グル
コサミン、リボース及びアラビノースがある。少糖類炭
水化物側鎖には、エスペリマイシン三糖類、並びにハル
コーム（Ｈａｌｃｏｍｂ）らにより　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１　巻第６６６１頁（１９８
９年）　及びフリーセン（Ｆｒｉｅｓｅｎ）らにより　
Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１巻第６６
５６頁（１９８９年）　に開示されているようにして調
製された、グリコシド形成糖環がエポキシド又はグリカ
ル型よりむしろ１−ヒドロキシル型であり、ヒドロキシ
ルブロック基が除去されている少糖類が含まれる。これ
らの炭水化物側鎖はアグリコン部分から切断でき（必要
な場合には）、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）により　
Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．Ｅｄ．　Ｅｎｇ．第
２５巻第２１２　頁（１８９６年）　に記載されている
方法により本発明の化合物に結合しうる。

【００４６】カリケアマイシノンを得るのに用いる反応
スキームは図２乃至図６に示されており、以下の“結果
”と題する節で更に詳細に論じる。反応スキームはまた
前述のカリケアマイシノン誘導体の調製にも有用である
。たとえば、Ｒ１　及びＲ２　が水素以外である化合物
は、図２に示される化合物３〜９の調製については同様
な方法で調製し、化合物９から化合物１１への転換に関
して図３に示される未置換エンジインの代わりにビニレ
ン基の一方又は双方の位置が置換されているエンジイン
を用いる。その後の反応はそのまま続ける。

【００４７】Ｙ置換基のＲ３　にＣ１　〜Ｃ６　のアル
キル基が望ましい場合には、図５に示される化合物２０
又はその化合物の誘導体のアミン基は、望ましいアルキ
ルアルデヒド及びシアノボロ水素化ナトリウムのような
水素化硼素試薬を用いて還元的にアルキル化しうる。Ｒ
３　がメタノール以外のカルボニルＣ１　〜Ｃ６　のア
ルコキシ基の場合には、化合物２０及び２２の間の図５
の第２工程中でメタノール以外の所望のアルコールを用
いる。適する酸無水物又は酸ハロゲン化物試薬を用いる
と、化合物２０は化合物２２のエステル−アミド類似物
に変換され、このものは選択的に切断されて所望のアミ
ドを生成する。Ｙが水素であってＺがヒドロキシル及び
チオアセチルである化合物はヘイゼルチンらによる　Ｊ
．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１巻第７６３
８頁（１９８９年）　及び以下に開示されている。

【００４８】数種の代表的なＺ基の合成は以下に示され
ているが、示さなくても当業者には明らかであろう。た
とえば、Ｚ基がヒドロキシルである化合物２３は、化合
物２４がカリケアマイシノン誘導体又は類似物を形成し
うるようにたとえば樟脳スルホン酸を用いて脱ブロック
しうる。Ｃ１　〜Ｃ６　のアシロキシ基及びＣ１　〜Ｃ
６　のアシルチオキシ化合物は化合物２３から直接アシ
ル化するか又は図６の第一の反応に示されているような
チオ酸と反応させることによりそれぞれ調製しうる。Ｚ
が　ＳＳＳＲ４である場合のＲ４　基の選択は、化合物
２４を化合物２５の類似物に変換するのに用いるフタル
イミド試薬を形成するのに用いるメルカプタンを選択す
ることにより成される。

【００４９】本明細書の他の箇所でも注目したように、
トリフルフィド又は他のＺ基の形成に対するウレタン基
（存在する場合）の形成の時期又は位置が重要である。 化合物１６又はその誘導体のような化合物中に存在する
架橋エノンは、アジド基の添加に用いられる付加−除去
反応を支持するのに必要なエノレートの安定化を提供す
る。その後、化合物１９のような共役ラクトンの形成が
アジドのウレタンへの変換、その後のＺ基の導入のため
の一連の反応及びカリケアマイシノン又は前述の誘導体
又は類似物が形成される最終的な脱ブロック工程におい
て十分安定な環境を提供する。

【００５０】従って、化合物１９及びその中間体がカリ
ケアマイシノン又はその誘導体及び類似物の合成におけ
る重要な中間体である。化合物１９及びその適する誘導
体の一般的な構造式を以下に式Ｖとして示す。

【００５１】

【化１８】

【００５２】前記構造式において、Ｒ１　及びＲ２　は
前述のとおりであり、Ｒ５　及びＲ６　は同種又は異種
であって水素又はＣ１　〜Ｃ３　のアルキルであるか、
又はＲ５　及びＲ６　は描かれているエチレン基と共に
５又は６員環を構成する。従って、Ｒ５　及びＲ６　は
各々がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであ
るか、又はＲ５　及びＲ６　は介在するエチレン基の２
個の炭素と共にシクロペンタン又はシクロヘキサン環を
形成する。

【００５３】前記構造式から明らかなように、Ｒ５　及
びＲ６を含有する二個の酸素を含むスピロ環系は大きな
環系のケト基及びジオールから形成されたケタール構造
である。代表的なジオールにはエチレングリコール（Ｒ
５　及びＲ６　が水素の場合である。）、プロピレング
リコール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジ
オール、１，２−ペンタンジオール、及び３，４−ヘキ
サンジオールがあり、Ｒ５　及びＲ６　及び介在するエ
チレンが５員環又は６員環を形成する場合にはそれぞれ
１，２−シクロペンタンジオール及び１，２−シクロヘ
キサンジオールである。

【００５４】好ましい実施例においては、Ｒ１　及びＲ
２　は共に水素であり、Ｒ５　及びＲ６　が同種である
。最も好ましくは、Ｒ５　及びＲ６　が共に水素であり
、前述の構造式の化合物は図４に示されている化合物１
９である。化合物１９のような前記化合物は、ウレタン
を含むカリケアマイシノン誘導体又は類似物の調製にお
いて重要な役割を果す。そのようなウレタン誘導体の前
駆物質は、一般式が以下の式ＶＩ

【００５５】

【化１９】

【００５６】（但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５及び
Ｒ６　は前述の定義のとおりである。）で示されるアミ
ノ化合物である。前記構造式の化合物を調製する方法は
本発明の別の面を構成する。以下に示す式ＶＩＩ

【００
５７】

【化２０】

【００５８】（但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５及び
Ｒ６　は前述の定義のとおりであり、Ｘはハロ基（フル
オロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。）の構造を
有する化合物を反応させて （ｉ）　　　ハロ基をアジド置換基で置換し；（ｉｉ）
　　アリルヒドロキシル基をエステル化して、カルボキ
シル部分が構造式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）
２　（但し、式中のＲ７　は前述の定義のとおりのＣ１
　〜Ｃ６　のアルキルである。）を有するエステルを形
成し；かつ（ｉｉｉ）　形成されたエステルの分子内エ
モンス縮合を実施して以下に示す構造式ＶＩＩＩ

【００５９】

【化２１】

【００６０】を有する化合物を形成する。そのようにし
て調製された化合物を回収し、次いで還元して対応する
アミノ化合物を形成する。形成されたアミノ化合物を好
ましくは工程毎の生成物として回収する。次いでそのア
ミノ化合物を用いて、Ｙ基が前述の定義のとおりである
　ＮＨＲ３　であるカリケアマイシノン誘導体が得られ
る中間体を形成することができる。

【００６１】Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ５　及びＲ６　に関す
る前述の注目した選択はこの方法に用いられる化合物に
ついても同じである。ハロ基Ｘは好ましくはブロモであ
り、そのハロ基は典型的にはアジ化ナトリウム又はカリ
ウムのようなアルカリ金属アジドを用いてアジド基によ
り置換される。Ｒ７　は好ましくはメチル又はエチルで
ある。−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２　基は好
ましくは対応する酸ハロゲン化物から誘導される。アジ
ド基の対応するアミンへの還元は、分子内のその他の二
重又は三重結合を攻撃しない還元剤であれば実質的にい
ずれを用いても実施しうる。 硫化水素が代表的な還元剤である。

【００６２】前述の工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）　は、
工程（ｉｉ）の後に工程（ｉｉｉ）　を実施しなければ
ならない。しかしながら工程（ｉ）　は工程（ｉｉ）又
は工程（ｉｉｉ）　の後でもよい。好ましい実施例にお
いては、工程（ｉ）　、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）　は前
述の順に実施される。本明細書における別の重要な中間
体は、以下に示す式ＩＸ

【００６３】

【化２２】

【００６４】（但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５、Ｒ
６　及びＹは前述の定義のとおりであり、Ｚ′はすでに
定義したＺ基又はメルカプタン（ＳＨ）である。）で示
される一般式を有する化合物である。特に好ましい前記
一般式の範囲内の特定化合物には、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ
５　及びＲ６　が水素である化合物２３、２４、２５、
２６、２７、２８、２９及び３０が含まれる。ケタール
保護基を除去すると本発明の化合物が得られる。

【００６５】前記一般式の化合物は本明細書に記載され
ているようにして調製しうる。その他の調製法も有効で
ある。たとえば、架橋頭部アリルアルコール（すなわち
、Ｚ′がヒドロキシルの場合）は、同様なエンジインに
関するマグナスらによる　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．
第１９８９巻第９１６　頁記載の方法を用いて化合物１
６又は化合物１７、又はその類似物のような化合物の基
本的な環構造に導入しうる。得られる架橋頭部アリルア
ルコールはそのまま用いられるか、又は本明細書中又は
前記のマグナスによる文献中に記載されているようにし
て更に反応させる。

【００６６】式ＩＸに含まれる化合物群のうち好ましい
ものには以下に示す式Ｘ及びＸＩ

【００６７】

【化２３】

【００６８】

【化２４】

【００６９】（但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５、Ｒ
６　及びＹは前述の定義のとおりである。）で示される
アリルアルコールがある。式Ｘ及びＸＩの構造を有する
化合物には、前述の特に好ましい化合物がいくつか含ま
れる。 カリケアマイシノン、類似物、誘導体及びそれらの調製
中の多くの中間体はラセミ混合物（ラセミ体）として調
製される。そのようなラセミ化合物は、好ましくは製薬
学的製剤中に使用する前にそれらの成分光学的対掌体（
ｄ及びｌ又はＲ及びＳ）に分離される。

【００７０】所望される場合、分割は合成中実質的にい
ずれのときにも実施しうる。しかしながら、分割は式Ｘ
で示される構造の化合物を用いて便宜上実施しうる。代
表的な分割においては、式Ｘで示される構造の化合物を
（Ｒ）−（−）−マンデル酸又は（Ｓ）−（＋）−マン
デル酸のようなカルボン酸の一方の光学的対掌体でエス
テル化し、得られたエステルを通常の方法で分割する。 あるいは、式Ｘで示される構造のアルコールを無水フタ
ル酸でエステル化して対応する半エステルを形成する。 次いで半エステルをブルシンのようなキラルなアミンを
用いて塩を形成することにより通常の方法で分割しうる
。 〔ＩＩ．結果−カリケアマイシノンの調製〕カリケアマ
イシノンの合成に関する一般的な合成方法は、単純な系
に関する初期の研究から引き出された。しかしながら架
橋二重結合にウレタンを導入する手段を提供する必要が
ある。ウレタン導入に最適な時機を見い出すことが重要
な問題となった。その解を以下に記載し、図２〜６にお
いて説明する。

【００７１】市販のエステル化合物３をレジオ特異的に
臭素化して（ＮＢＳ、Ｈ２ＳＯ４　；ＤＭＦ）化合物４
とし、このものをホルミル化して（Ｃｌ２ＣＨＯＣＨ３
　；ＴｉＣｌ４　）化合物５とした。レジオ特異的にモ
ノ脱メチル化（ＢＣｌ３による）　するのにアルデヒド
の機能を用い、必要とするフェノール化合物６を得た（
化合物３から６５％）。化合物６のナトリウム塩を還元
すると不安定なトリオール化合物７が得られ、このもの
を過沃素酸ナトリウムで処理すると化合物８が得られる
〔ベッカー（Ｂｅｃｋｅｒ）らによる　Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第４２０５頁（１９７２年）　〕
。デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）のペルヨ
ージナンを用いて粗化合物８を酸化すると〔デス（Ｄｅ
ｓｓ）　らによるＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　第４８
巻第４１５５頁（１９８３年）　〕、スピロエポキシア
ルデヒド化合物９が得られた。

【００７２】化合物６から化合物９までの３工程の大規
模での収率は約４０％であった。化合物３から化合物９
までの反応順序は図２に示されている。次の努力段階に
はケトン及びアルデヒド基の間に６個の炭素のエンジイ
ン架橋を挿入することが含まれた。ジリチオエンジイン
化合物１０〔ダニシエフスキー（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋ
ｙ）らによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第
２９巻第４６８１頁（１９８８年）　〕をわずかなアル
デヒドの存在下、コミンズ（Ｃｏｍｉｎｓ）　のパイオ
ニア的研究〔コミンズらによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ．第２３巻第３９７９頁（１９８２年）　
；コミンズらによる　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第４
４巻第１０７８頁（１９８４年）　〕において発展した
現場保護の論理を用いてケトンに添加した。リチウムＮ
−メチルアニリドの存在下で化合物９を化合物１０と反
応させると化合物１１が得られた。

【００７３】第三アルコールをシリル化すると化合物１
２が得られ、このものは環化すると（カリウム−３−エ
チル−３−ペントキシド）〔ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）ら
による　Ｊ．Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第７５巻第
４１１２頁（１９５３年）　〕、コア系化合物１３が得
られた（化合物９からの３工程について２ｇ規模で全収
率３５〜４０％）。第二アルコールの立体異性体は観察
されなかった。

【００７４】かなりの実験のあと、エノールエーテルは
必要なその後の操作に適さないことが見い出された。従
って、化合物１３をケタール化合物１４に変換した（Ｃ
ＳＡ−エチレングリコールを用いて収率８９％）。エポ
キシドのアセトリシスにより（ＫＯＡｃ；ＡｃＯＨ；Ｄ
ＭＳＯ）粗化合物１５が得られ、脱アシル化（ＮＨ３　
；ＭｅＯＨ）及び酸化（過沃素酸ナトリウム）によりケ
トン−ケタール化合物１６が得られた（合計収率８３％
）。

【００７５】化合物９から化合物１６までの反応は図３
に示されている。化合物１６の架橋頭部エノンは、アジ
ド基導入の機会の目標を提供した。アジド基導入が可能
であるためには、一個の炭素の架橋上のケトンが適当な
エノレート安定化を提供して付加除去機構を支持しなけ
ればならなかった。マグナスの研究により可能性が予言
された〔マグナスらによる　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ
．，　　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　　第９１６　頁
（１９８９年）　；マグナスらによる　Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第３０巻第１９０５頁（１９８９
年）　；マグナスらによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ．第３６３７頁（１９８９年）　〕。

【００７６】メタノール中で化合物１６をアジ化ナトリ
ウムと反応させると８２％の収率で化合物１７が得られ
た。この段階ではウレタンを導入するのははやすぎる。 まず、第二アルコールをアシル化して（（Ｅｔｏ）２Ｐ
（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＣｌ；ピリジン）〔ジエチルホスホニ
ルアセチルクロライドは対応する酸から得られた；クッ
ク（Ｃｏｏｋ）　らによる　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２８
３　頁（１９８１年）　〕、得られたエステル化合物１
８を分子内エモンス縮合させて〔ヘイゼルチンらによる
　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１　巻第
７６３８頁（１９８９年）　；ラスケ（Ｒａｔｈｋｅ）
　らによる　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第５０巻第２
６２９頁（１９８５年）　〕化合物１９を得た（化合物
１７から５０％）。

【００７７】化合物１６から化合物１９までの反応順序
は図４に示されている。共役ラクトンにより与えられた
共役が、アジドをメチルカルバメート基に変換するのに
必要な工程に十分安定な環境を提供した。化合物１９を
還元すると（Ｈ２Ｓ　−ピペリジン−メタノール；収率
９５％）著しく安定なビニルアミン化合物２０が得られ
た。 このものは、ピリジン中でホスゲンで処理するとビスア
シル化生成物である化合物２１が得られると推定され、
このものをメタノール及びピリジンで処理するとカルバ
メート−カルボネート化合物２２が全収率８０％で得ら
れた。化合物２０はまたトリクロロメチルクロロホルメ
ートと反応させることによりビスアシル化生成物（推定
）に変換し、次いでこのものをピリジン及びメタノール
と反応させることにより化合物２２に変換させた。この
反応順序では、化合物２０からの収率は７８％であった
。

【００７８】化合物２２をまずＤＩＢＡＬ（第三アルコ
ールを脱保護し、ラクトンをラクトールに還元する化合
物）で処理すると化合物２３ａが得られ、その後水素化
硼素ナトリウムで処理するとアルコール化合物２３が全
収率４３％で得られた。従って化合物２２からの化合物
２３の収率は５１％であった。化合物１９から化合物２
３までの合成工程は図５に示されている。

【００７９】最初の硫黄原子は、化合物２３上のミツノ
ブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により（チオール酢酸、
トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート）導入されて化合物２４が得られた（収率約
４５％）〔ボランテ（Ｖｏｌａｎｔｅ）による　Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第２２巻第３１１９頁（
１９８１年）　〕。この反応はほぼ等量の環状（６員環
）エーテルが生成するので複雑である。

【００８０】チオアセテート化合物２４をＤＩＢＡＬで
処理すると脱アセチル化された。粗生成物（アリルアル
ミニウムチオレートと推定）にメチルフタルイミドジス
ルフィドを作用させると〔この系におけるアリルトリス
ルフィドのはじめての合成はマグナス及び共同研究者に
より成された；マグナスらによる　Ｊ．Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　第９１６　頁
（１９８９年）　；マグナスらによる　Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第３０巻第１９０５頁（１９８９
年）；マグナスらによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ．第３６３７頁（１９８９年）〕トリスルフィド
化合物２５が得られた（少規模合成で実施した場合には
化合物２４から６５％、１２ｍｇ規模の場合には約４６
％）。

【００８１】最後に、室温において水性ＴＨＦ中ＣＳＡ
の作用によりケタール結合を切断した。ｄｌ−カリケア
マイシノン（化合物２）が粉末として６５％の収率で得
られた。我々の知るかぎりではこの化合物（化合物２）
の参考試料が存在しないので、本明細書において提案し
た構造はＩＲ、ＮＭＲ　　ＭＳ測定により確認した。更
に帰属は、結晶学的測定により確認された脱ウレイド系
とこれらの化合物との類似性により確認した〔ダニシエ
フスキーらによる　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ
．第１１０　巻第６８９０頁（１９８８年）　；マント
ロらによる　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第５４巻第１
７８１頁（１９８９年）　；ヘイゼルチンらによる　Ｊ
．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１　巻第７６
３８頁（１９８９年）　〕。化合物２３から化合物２ま
での合成工程は図６に示されている。

【００８２】前記一般式中のＹが水素であるカリケアマ
イシノン類似物；すなわち脱ウレイドカリケアマイシノ
ンを調製した。このものは還元剤及び１，４−シクロヘ
キサジエンの存在下でベルグマン型の環化反応を生ずる
。これらの化合物の合成はヘイゼルチンらによる　Ｊ．
　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１　巻第７６３
８頁（１９８９年）　に一部発表されている。

【００８３】これらの化合物はまた、ウレイド基の導入
に必要な工程を除いて図２乃至図６に示される一般化反
応スキームに従って調製しうる。アリルアルコール化合
物２６からのこれらの物質の調製に関する単純化反応ス
キームを図７に示す。化合物２６の合成自体は、本明細
書においても参考にしているヘイゼルチンらによる　Ｊ
．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１　巻第７６
３８頁（１９８９年）　に記載されている。

【００８４】従って、対応する第一メシレートから得ら
れたチオアセテート化合物２７〔ヘルゼルチンらによる
　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１　巻第
７６３８頁（１９８９年）　〕は、化合物２４の調製に
関して記載したボランテの条件を用いトリオール化合物
２６から約６０％の収率で直接調製された。脱アシル化
（ＤＩＢＡＬ　、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃）及びメチル
フタルイミドジスルフィドによる処理（ＣＨ２Ｃｌ２、
ＴＨＦ、室温）により〔マグナスらによる　Ｃｈｅｍ．
　Ｃｏｍｍｕｎ．第９１６　頁（１９８９年）　〕又は
ベンジルフタルイミドジスルフィドによる処理により〔
ハープ（Ｈａｒｐｐ）らによるＩｎｔ．　Ｊ．　Ｓｕｌ
ｆｕｒＣｈｅｍ．　第１巻第５７頁（１９７１年）　〕
対応するアルキルスルフィドである化合物２９及び化合
物３０がそれぞれ８４及び６１％の収率で得られた。化
合物２９及び化合物３０を室温においてＴＨＦ／Ｈ２　
Ｏ中の樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）の作用に暴露すること
により架橋頭部のエノンが脱保護されてエノン化合物３
１及び化合物３２が定量的に得られた。

【００８５】興味深いことに、トリスルフィド化合物２
９、３０及び２５（前述）の合成は明らかに、いかなる
対応するジスルフィドの形成により複雑となってはいな
い。ジスルフィド及びテトラスルフィドが報告されてい
るマグナスらによる　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．第１
９８９巻第９１６　頁の内容と我々の知見との間の差異
の原因となる因子は明らかではない。チイル化を受ける
基質の性質における微妙な差異がハープのジスルフィド
の切断の径路を決定するということにちがいない。ある
いは差異は試薬を調製する方法及び使用する方法から生
ずるかもしれない〔メチルフタルイミドジスルフィドを
調製する詳細な手順は以下に示す。〕

【００８６】考究中のアリルトリスルフィド（化合物３
１、３２及び２）についてジイル形成カスケードを可能
にする能力を研究することに関心があった。化合物３１
又は３２のいずれかをメタノール中ベンジルメルカプタ
ン、トリエチルアミン、及び１，４−シクロヘキサジエ
ンで処理すると、室温において２時間後に実質的に完全
に変換して各々の場合約５０％の収率で環状芳香族化四
環状化合物３３が得られた。

【００８７】きまりきった特性決定の他に、化合物３３
の構造を第二アルコールのアセチル化（Ａｃ２Ｏ、ピリ
ジン、室温）により確認したところ、すでに確認されて
いるエステル化合物３４であった〔ヘイゼルチンらによ
る　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１１１　巻
第７６３８頁（１９８９年）　〕。同様にして、ウレタ
ンで化合物２を環状芳香族化すると１６％の収率で化合
物３５が得られた。ウレイド基の位置であるＣ１０にお
ける立体化学は精確には決定されなかった。　１Ｈ−Ｎ
ＭＲのデータは、ウレタン基がα配置である化合物３５
に関する構造帰属と一致している。カリケアマイシンγ
１　から誘導されたベルグマン生成物についても同一の
立体化学が示唆された。エレステッド（Ｅｌｌｅｓｔａ
ｄ）　らによる　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．
第３０巻第３０３３頁（１９８９年）　参照。これらの
ベルグマン型環化反応は図８に示されている。

【００８８】要約すると、これらの結果はカリケアマイ
シン／エスペラマイシン抗生物質の広範囲にわたる官能
化法におけるトリスルフィドトリガーの新たな導入を示
す。更に、これらの系におけるチオールによる切断（グ
ルタチオンの作用モデル）がベルグマン環化のカスケー
ドを開始する。天然生成物のウレタン機能はベルグマン
型環化生成物となる基質構造の重大な成分ではないこと
が見い出された。

【００８９】

【実施例】実施例１：　　化合物４ 化合物３（１０２ｇ、０．５２モル）のアセトニトリル
溶液（７００ｍｌ）を０℃においてＮ−ブロモスクシン
イミド（ＮＢＳ）（１１１ｇ、０．６２モル）で一気に
処理し、反応混合物を室温において一昼夜（約１５〜１
８時間）撹拌した。飽和　Ｎａ２ＳＯ３　溶液（３００
ｍｌ）を添加し、真空下で大部分のアセトニトリルを除
去した。生成物をエーテル（４×５００ｍｌ）で抽出し
、抽出物を合わせて　ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。大部
分の溶媒を除去したのち、残留物を濾過し、真空下で濃
縮した。残渣を蒸留すると（１４４〜１４９℃／１ｍｍ
Ｈｇ）、無色のオイルとして１０１ｇ（７１％）の化合
物４が得られた。このものは放置するとゆっくり固化し
た。融点５７〜５９℃。

【００９０】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）δ６．８１（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝２．７Ｈｚ，　
ＣＨ　芳香族）　；　６．５９（ｄ，　１Ｈ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ，　ＣＨ　芳香族）　；　３．９４（ｓ，　３Ｈ
，　ＯＣＨ３）　；　３．９０（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ
３）　；　３．８３（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）　。　
ＩＲ（ＣＤＣｌ３）　２９５４　、１７３２、１５８７
、１４５３、１３４１、１２１２、１１６４、１０５７
ｃｍ−１。　Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ４　（Ｍ＋２）に関す
る　ＥＩＨＲＭＳ　計算値　２７５．９８２０　、実測
値　２７５．９８１４　。　Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＯ４　に
関する元素分析計算値：　Ｃ，　４３．６４　；　Ｈ，
　４．０３　；　Ｂｒ，　２９．０６。実測値　：　Ｃ
，　４３．３８　；　Ｈ，　４．００　；　Ｂｒ，　２
９．３５　。 実施例２：　　化合物５

【００９１】化合物４の　ＣＨ２Ｃｌ２　溶液（５００
ｍｌ）に−２５℃において２０分間にわたってＴｉＣｌ
４（４４ｍｌ、０．４０モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００
ｍｌ）溶液を添加した。この温度で１０分間混合物を撹
拌した後、Ｃｌ２ＣＨＯＣＨ３（２５ｍｌ、０．２８モ
ル）を−２０℃において２５分間にわたってゆっくり添
加し、この温度で３０分間混合物を撹拌した。ＨＣｌ　
水溶液（１Ｎ、１５０ｍｌ）を−２０℃においてゆっく
り混合物に添加し、その後　Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）を添
加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍｌ）で水性層を抽
出し、有機層を合わせて　ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。 溶媒を蒸発させたのち、粗固体を酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（ＥｔＯＡｃ　−ＴＨＦ）から結晶化させる
と４７．８ｇの化合物５が得られた。母液を濃縮してク
ロマトグラフィーにより精製すると、更に３．８ｇの化
合物５が白色固体して得られた（５１．６ｇ、全収率８
５％）；融点１８７〜１８８℃。

【００９２】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）δ１０．２３（ｓ，　１Ｈ，　ＣＨＯ）　；　６
．５１（ｓ，　１Ｈ，　ＣＨ芳香族）　；　４．０１（
ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）　；　４．００（ｓ，　３Ｈ
，　ＯＣＨ３）　；　３．９８（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ
３）　。　ＩＲ（ＣＤＣｌ３）　２９５４　、１７４０
、１６８２、１５９８、１３４３、１２１５、１０５５
ｃｍ−１。　ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　　３０２（Ｍ＋　）　
。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯ５（Ｍ＋　）　に関する　ＥＩＨ
ＲＭＳ　計算値　　３０１．９７８９、実測値　　３０
１．９７８６。 実施例３：　　化合物６

【００９３】化合物５の　ＣＨ２Ｃｌ２　懸濁液（２６
０ｍｌ）に０℃において３０分間にわたってＢＣｌ３（
２６０ｍｌ、０．２６モル）の１Ｍ　　ＣＨ２Ｃｌ２溶
液をゆっくり添加した。混合物を室温において１０時間
撹拌した。ＨＣｌ　水溶液（１Ｎ、２５０ｍｌ）を非常
にゆっくり添加し、その後　Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）を添
加し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍｌ）で抽出
した。有機層を合わせてブライン（２００ｍｌ）で洗浄
し、　ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させたの
ち、粗生成物を酢酸エチルから結晶化させると３７．４
ｇの化合物６が得られた。母液を濃縮し、フラッシュＳ
ｉＯ２クロマトグラフィーにより精製すると９．１ｇの
化合物６（４６．５ｇ、全収率９３％）が白色針状結晶
として得られた；酢酸エチルからの融点１２８〜１３０
℃。

【００９４】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）δ１０．０９（ｓ，　１Ｈ，　ＣＨＯ）　；　９
．６６（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）；　６．５２（ｓ，１Ｈ
，　ＣＨ芳香族）　；　４．０２（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣ
Ｈ３）　；　３．９７（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）　。 　ＩＲ（フイルム）　３０８５、２９６０、１７１２、
１６３３、１２０４、１０２６、８３４ｃｍ　−１。　
ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　　２８８（Ｍ　＋　）。　Ｃ１０Ｈ
９ＢｒＯ５（Ｍ＋　）　に関する　ＥＩＨＲＭＳ　計算
値　２８７．９６３３　、実測値　２８７．９６２２　
。　Ｃ１０Ｈ９ＢｒＯ５に関する元素分析計算値：　Ｃ
，　４１．５３　；　Ｈ，　３．１４　；　Ｂｒ，　２
７．６５　。実測値　：　Ｃ，　４１．６６　；　Ｈ，
　３．１０　；　Ｂｒ，　２７．３５　。 実施例４：　　化合物８

【００９５】化合物６（１０．４３ｇ、３６．０ミリモ
ル）のＴＨＦ溶液（２４０ｍｌ）に−１０℃においてＮ
ａＨ（９７％、９１２ｍｇ、３７．０ミリモル）を添加
し、混合物を−５乃至０℃において１５分間撹拌すると
黄色い透明な溶液が得られた。ジイソブチルアルミニウ
ムハイドライド（ＤＩＢＡＬ；１２０ｍｌ、１．５Ｍト
ルエン溶液、１８０ミリモル）を−５乃至０℃において
１０分間にわたって前記混合物に添加し、この温度にお
いて１時間反応混合物を撹拌した。溶液を−２０℃に冷
却し、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍｌ）を用いて注意
深く反応を停止させたのちＨＣｌ　水溶液（１Ｎ、５０
ｍｌ）及びＴＨＦ−Ｈ２Ｏ　（４：１、２５０ｍｌ）を
添加した。

【００９６】ＮａＩＯ４（２０．６ｇ、９６．３ミリモ
ル）を室温において添加し、次いでＨＣｌ　水溶液（１
Ｎ、５０ｍｌ）を添加した。３０分後更にＨＣｌ　水溶
液（１Ｎ、５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹
拌した。混合物をセライトにより濾過し、セライトパッ
ドをＴＨＦ−Ｈ２Ｏ　（４：１、２００ｍｌ）及び酢酸
エチル（５００ｍｌ）で洗浄し、層を分離した。水性層
を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合
わせて飽和　ＮａＨＣＯ３　溶液（３００ｍｌ）、次い
でブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４　上で
乾燥させた。溶媒を（加熱せずに）蒸発させ、更に精製
することなく次の反応に粗黄色固体を用いた。

【００９７】粗化合物８の試料をフラッシュＳｉＯ２ク
ロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によ
り精製すると白色固体として純粋な化合物８が得られた
；酢酸エチルからの融点４７〜４９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（
２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　５．７２（ｓ，　
１Ｈ，＝ＣＨ−）　；　４．２９（ｂｒ．　ｓ，　２Ｈ
，　ＣＨ２−Ｏ）　；３．９０（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ
３）　；　３．８２（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）　；　３．
３７（ＡＢｑ，　２Ｈ，　　Ｊａｂ＝７．６Ｈｚ，　Δ
Ｖ＝４７．６Ｈｚ，　ＣＨ２−スピロエポキシド）　。 　ＩＲ（ＣＤＣｌ３）　　３５９３、３３７６、２９４
３、１６５６、１５６１　　、１３６５、１２５０、８
９８　、７４２ｃｍ　−１。　ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　　２
６０（Ｍ　＋　）。Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ４　（Ｍ　＋　）に
関する　ＥＩＨＲＭＳ　計算値　２５９．９６８３　、
実測値　２５９．９６８６　。 実施例５：化合物９

【００９８】デス−マーチンのペルヨージナン（デスら
による　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第４８巻第４１５
５頁（１９８３年）；１８．３ｇ，４３．２ミリモル）
を窒素雰囲気下０℃において前記化合物８の乾燥ＣＨ２
Ｃｌ２溶液に添加した。反応混合物を０℃において１時
間、次いで室温において１時間撹拌した。混合物を　Ｋ
２ＣＯ３（４０ｇ）及びＨ２Ｏ（３〜５ｍｌ）で処理し
、セライトで３回濾過し、最後に　ＳｉＯ２　のプラグ
で濾過し（酢酸エチルで洗浄し）た。得られた透明な黄
色溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュ　ＳｉＯ２　ク
ロマトグラフィー（５：３：２ヘキサン／酢酸エチル／
メチレンクロライド）により精製すると、黄色固体とし
て３．７０ｇの化合物９（化合物８からの全収率４０％
）が得られた；ＣＨ２Ｃｌ２からの融点１３４〜１３６
℃。

【００９９】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　９．９６（ｓ，　１Ｈ，　ＣＨＯ）　；　
５．８９（ｓ，　１Ｈ，　＝ＣＨ）　；　３．９５（ｓ
，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）；　３．６８（ＡＢｑ，　２Ｈ
，　Ｊａｂ＝８．７　Ｈｚ，　　ΔＶ＝１９２．５　Ｈ
ｚ，　スピロエポキシド−ＣＨ２）。　ＩＲ（ＣＤＣｌ
３）　１６９２，　１６５４，　１６０３，　１３２７
，　１２５１，　１２２６　ｃｍ−１。　ＥＩＭＳ　ｍ
／ｚ２５８　（Ｍ＋　）　。　ＥＩＨＲＭＳ　計算値　
２５７．９５２７　（Ｍ＋　），実測値　　２５７．９
５１５。Ｃ９Ｈ７ＢｒＯ４に関する元素分析計算値：　
Ｃ，　４１．７１　；　Ｈ，　２．７２；　Ｂｒ３０．
８６　。実測値：　Ｃ，　４１．５３　；　Ｈ，　２．
７７；　Ｂｒ，　３０．８７。 実施例６：化合物１１

【０１００】１，６−ビス−ＴＭＳ−ヘキセンジイン（
６．００ｇ，２７．２ミリモル）の　ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ　
（３：１，１００ｍｌ）溶液を２０℃において　ＬｉＯ
Ｈ　・　Ｈ２Ｏ（５．９０ｇ，１４０ミリモル）で処理
した。反応混合物を２０℃において２時間撹拌し、ペン
タン（２００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥させてＣａＳＯ４
　により濾過した。全てできる限り窒素雰囲気下で行っ
た。濾液を窒素流下で蒸発させ６０ｍｌとした。１，１
０−フェナントロリン（１０〜１５ｍｇ）を窒素雰囲気
下で添加し、溶液を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウ
ム（２．５Ｍヘキサン溶液）を指示薬の変化がおこるま
で添加し、その後更に１４．８ｍｌ（３７．０ミリモル
）添加すると１，６−ジリチオヘクス−３−エン−１，
５−ジイン（化合物１０）の褐色がかった紫色の溶液が
得られた。混合物を−７８℃に冷却した。

【０１０１】ｎ−ブチルリチウム（３．６０ｍｌ，２．
５Ｍヘキサン溶液、９．００ミリモル）を窒素雰囲気下
０℃においてＮ−メチルアニリン（１．００ｍｌ，９．
２０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に添加し
た。混合物を−７８℃に冷却し、−７８℃においてカニ
ューレによりアルデヒド化合物９（２．０６ｇ，７．９
５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）スラリに添加し
た。冷却槽を除去し、アルデヒドが完全に溶液になるま
で（黄色懸濁液が橙色の溶液になる）反応混合物をあた
ためた。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、カニュー
レにより前述のジリチオエンジイン（化合物１０）の溶
液で処理した。混合物を−７８℃において１時間及び−
４３℃において１５分間撹拌し、その後飽和　ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液（３０ｍｌ）で反応を停止させ、エーテル（６０
０ｍｌ）で希釈した。有機層を　ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，
１００ｍｌ）、　ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ，１００ｍｌ
）、飽和　ＮａＨＣＯ３　溶液（１００ｍｌ）及びブラ
イン（１００ｍｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４　上
で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュ
　ＳｉＯ２　クロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢
酸エチル）で精製すると褐色のオイルとして２．１４ｇ
の化合物１１（８０％）が得られた。

【０１０２】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　１０．０２（ｓ，　１Ｈ，　ＣＨＯ）；　
５．９２（ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ＝ＣＨ）　；　５．３７
（ｓ，　１Ｈ，　ＣＨ　エノ−ルエーテル）　；　３．
７６（ｓ，　３Ｈ，　ＭｅＯ）　；　３．６７（ＡＢｑ
，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝５．４　Ｈｚ，　　ΔＶ＝５９．
５　Ｈｚ，スピロエポキシド−ＣＨ２）；　３．４０（
ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１．４　Ｈｚ，　＝ＣＨ）　；　２
．３７（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）。ＩＲ（ＣＤＣｌ３）　
３５７２，　３３０３，　１６８４，　１６２２，１３
４２，　１２４７ｃｍ−１。 実施例７：化合物１２

【０１０３】化合物１１（２．１４ｇ，６．３９ミリモ
ル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を窒素雰囲
気下０℃で３０分、次いで室温で１．５時間トリエチル
アミン（Ｅｔ３Ｎ）　（６．００ｍｌ，４３．０ミリモ
ル）及びトリメチルシリルトリフルオロアセテート（３
．６０ｍｌ，２０．８ミリモル）で処理した。反応を飽
和　ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）の添加により停止し、
エーテル（６００ｍｌ）で希釈した。有機層を　ＨＣｌ
水溶液（０．１Ｎ，３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４　上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフ
ラッシュ　ＳｉＯ２　クロマトグラフィー（１０：１ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製すると黄色オイルとして１
．９５ｇの化合物１２（７５％）が得られた。

【０１０４】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　１０．０４（ｓ，　１Ｈ，　ＣＨＯ）；　
　５．９６〜５．８７（ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ＝ＣＨ）；
　５．３７（ｓ，　１Ｈ，　ＣＨ　エノールエーテル）
　；　３．７５（ｂｒ，　ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）；
　３．７２（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝５．４　Ｈｚ
，　　ΔＶ＝１１６．５　Ｈｚ，　スピロエポキシド−
ＣＨ２）；３．３７（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ
，　＝ＣＨ）　；　０．１８（ｂｒ，　ｓ，　９Ｈ，　
Ｍｅ３Ｓｉ−）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３０２，　２９
６２，　１６８１，　１２６７，　１２５０，　１０４
６ｃｍ−１。ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　４０６　（Ｍ　＋　）
　。 実施例８：化合物１３

【０１０５】ヘキサメチルジシルアジ化カリウム（７．
２０ｍｌ，１．４ＭＴＨＦ溶液，１０．０ミリモル）を
窒素雰囲気下０℃において３−エチル−３−ペンタノー
ル（１．８０ｍｌ，１２．８ミリモル）の乾燥トルエン
（２００ｍｌ）溶液に添加した。１０分後、混合物を−
７８℃に冷却した。０℃の化合物１２（２．００ｇ，５
．９７ミリモル）の乾燥トルエン（３０ｍｌ）溶液をシ
リンジで前記混合物に添加すると黄色〜橙色の溶液が得
られた。−７８℃において２０分後、ｐＨ７の緩衝溶液
（５０ｍｌ）、次いで酢酸エチル（３００ｍｌ）の添加
により反応を停止させた。水性層を酢酸エチル（４×１
００ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせてＭｇＳＯ４　上
で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュ
ＳｉＯ２　クロマトグラフィー（８：１ヘキサン／酢酸
エチル）により精製すると白色フォームとして１．１０
ｇの化合物１３（５５％）が得られた。

【０１０６】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　６．１０（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．５　Ｈ
ｚ，　ＣＨ＝ＣＨ）　；　５．９９（ｄｄ，　１Ｈ，　
Ｊ＝９．５，　１．７　Ｈｚ，　ＣＨ＝ＣＨ）　；　５
．８３（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１１．８，　１．７　Ｈ
ｚ，　プロパルギル）；４．８４（ｓ，　１Ｈ，　＝Ｃ
Ｈ−エノールエーテル）　；　３．７５（ｄ，　１Ｈ，
　Ｊ＝１１．８　Ｈｚ，　ＯＨ）　；　３．６７（ｓ，
　３Ｈ，　ＯＣＨ３）；　３．１５（ＡＢｑ，　２Ｈ，
　Ｊａｂ＝５．８　Ｈｚ，　　ΔＶ＝１４８．２　Ｈｚ
，　スピロエポキシド−ＣＨ２）；　０．２６（ｂｒ．
　ｓ，　９Ｈ，　Ｓｉ（ＣＨ３）３）。ＩＲ（フィルム
）　３５０８，　２９５６，　１６２１，　１２３７，
　１１２２，　８４６，　７３８　ｃｍ−１。　ＥＩＭ
Ｓ　ｍ／ｚ　４０６　（Ｍ＋　）　。　Ｃ１８Ｈ２０Ｂ
ｒＳｉＯ４　（Ｍ＋Ｈ）　に関する　ＣＩＨＲＭＳ　計
算値　４０７．０３１４，実測値　　４０７．０３０７
。　Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＳｉＯ４　に関する元素分析計算
値：　Ｃ，　５３．２０　；　Ｈ，　４．７２。実測値
：　Ｃ，　５２．８４　；　Ｈ，　４．５５。 実施例９：化合物１４

【０１０７】二環状化合物１３（２．２４ｇ，５．５０
ミリモル）の３８．０ｍｌのエチレングリコール及び１
０．０ｍｌの乾燥ＴＨＦの溶液を窒素雰囲気下で樟脳ス
ルホン酸（ＣＳＡ；４８．０ｍｇ，０．２１ミリモル）
で処理した。５０℃において４５分間撹拌したのち、混
合物を冷却し、ピリジン（１ｍｌ）で反応を停止した。 溶液を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、　Ｈ２Ｏ（
２×７５ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。 有機層をＭｇＳＯ４　上で乾燥し、濾過して真空中で濃
縮すると容量が約１５０ｍｌとなった。 後者を　ＳｉＯ２　のプラグにより濾過した。（６：４
ヘキサン／酢酸エチルで洗浄。）濾液を濃縮すると白色
の非晶質固体として１．７８ｇのケタール化合物１４（
８９％）が得られた；融点＞１８０℃。

【０１０８】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　　５．９７〜５．８７（ｍ，　２Ｈ，　Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）；　５．７６（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１１．
８，　１．３　Ｈｚ，　ＣＨプロパルギル）；　　４．
３３〜４．０１（ｍ，　４Ｈ，　エチレンケタール）；
３．６２（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１１．８　Ｈｚ，　ＯＨ
　プロパルギル）；　３．３３（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊ
＝５．１　Ｈｚ，　　ΔＶ＝８０．８　Ｈｚ，スピロエ
ポキシド−ＣＨ２）；　２．４８（ＡＢｑ，　２Ｈ，　
Ｊ＝１３．６　Ｈｚ，　ΔＶ＝８３．６　Ｈｚ，６員環
内のＣＨ２）；　２．４７（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）。　
ＩＲ　（フィルム）　３３７９，　２８９７，　１１６
９，　１０９３，１０２８，　７３５　ｃｍ−１。　Ｃ
１６Ｈ１４ＢｒＯ５　（Ｍ＋Ｈ）　に関する　ＣＩＨＲ
ＭＳ　計算値　３６５．００２４，実測値３６５．００
４０。 実施例１０：化合物１５ ケタール化合物１４（１．５０ｇ，４．１１ミリモル）
の無水ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で酢酸
カリウム（ＫＯＡｃ）（１．３０ｇ，１３．１ミリモル
）及び酢酸（ＡｃＯＨ）（０．８５ｍｌ，１４．８ミリ
モル）で処理した。反応混合物を５５℃において３時間
撹拌した後、混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（１００ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×５
００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４　上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると容量が約１５
０ｍｌとなった。残渣をＳｉＯ２　のプラグで濾過し（
て１：１ヘキサン／酢酸エチルで洗浄し）、溶媒を真空
中で蒸発させると無色のガラスとして１．５４ｇ（８８
％）の化合物１５が得られた。

【０１０９】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　　５．９７〜５．９２（ｍ，　２Ｈ，　Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）；　５．８３（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．６
，　１．６　Ｈｚ，　ＣＨ　プロパルギル）；　　４．
６０（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）　；　４．４６（ＡＢｑ，
　２Ｈ，　Ｊ＝１２Ｈｚ，　ΔＶ＝２６．３　Ｈｚ，　
ＣＨ２−ＯＡｃ）　；　４．３０（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝
９．６　Ｈｚ，　ＯＨ　プロパルギル）；４．２７〜３
．９６（ｍ，　４Ｈ，　エチレンケタール）；　３．４
７（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）；　２．５３（ＡＢｑ，　２
Ｈ，Ｊ＝１４．１　Ｈｚ，　ΔＶ＝２４．９　Ｈｚ，　
ＣＨ２６員環）；　２．１２（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３
）。ＩＲ（ＣＤＣｌ３　）　３４９０，　２９６１，　
２８９７，　１７３５，　１２３６，　１１６１，　１
０３９ｃｍ　−１。　ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　４２６　（Ｍ
＋Ｈ）　。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＯ７　（Ｍ＋Ｈ）に関する
　ＣＩＨＲＭＳ　計算値　４２５．０２３５，　　実測
値　４２５．０２１５　。 実施例１１：化合物１６ ＮＨ３　のメタノール（４０ｍｌ）飽和溶液を室温にお
いて粗化合物１５（１．５４ｇ，３．６０ミリモル）に
添加した。 反応混合物を１時間撹拌した後、真空中で揮発物を除去
し、残渣を０℃においてアセトン／ｐＨ７のホスフェー
ト緩衝液（１：１，４０ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＩ
Ｏ４　（１２．０ｍｌ，０．３Ｍ水溶液，３．６０ミリ
モル）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した
。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、　ＳｉＯ
２　のプラグで濾過し（、酢酸エチルで洗浄し）た。水
性層を酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機層
を合わせてＭｇＳＯ４　上で乾燥させ、濾過して濃縮す
ると黄色の非晶質固体として、１．００ｇのエノン化合
物１６（８０％）が得られた；融点＞１３０℃。

【０１１０】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　　５．９６〜５．８４（ｍ，　３Ｈ，　Ｃ
Ｈ＝ＣＨ　及び　ＣＨ　プロパルギル）　；　４．５６
（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１１．４　Ｈｚ，　ＯＨプロパル
ギル）；　　４．４１〜４．０８（ｍ，　４Ｈ，エチレ
ンケタール）　；　３．７７（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝８．
０　Ｈｚ，　ＯＨ）；　２．６２（ＡＢｑ，　２Ｈ，　
Ｊａｂ＝１４．０　Ｈｚ，ΔＶ＝９４．０　Ｈｚ，　Ｃ
Ｈ２　　６員環）　。　ＩＲ　（　フィルム）３３７８
，　２８９９，　１７０２，　１１６８，１１１４，１
０９９　ｃｍ−１。　ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　３５２　（Ｍ
＋Ｈ）　。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＯ５　（Ｍ＋Ｈ）に関する
　ＣＩＨＲＭＳ　計算値３５０．９８６８，　　実測値
　３５０．９８８９　。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＯ５に関する
元素分析：　Ｃ，　５１．２９　；　Ｈ，　３．１６；
　Ｂｒ，　２２．７６。実測値：　Ｃ，　５１．５４　
；　Ｈ，　３．４４；　Ｂｒ，　２２．７９。 実施例１２：化合物１７

【０１１１】エノン化合物１６（１．１６ｇ，３．３ミ
リモル）のＭｅＯＨ（１１５ｍｌ）及び　Ｈ２Ｏ（４ｍ
ｌ）溶液をＮａＮ３（５３９ｍｇ，８．２８ミリモル）
で処理した。５５℃（浴温）において４時間撹拌した後
、混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した
。溶液を　ＳｉＯ２　のプラグで濾過し、酢酸エチルで
洗浄した。溶媒を蒸発させ残渣をＳｉＯ２クロマトグラ
フィー（１：１ヘキサン／アセトン）により精製すると
黄色固体として０．８４ｇ（８２％）の化合物１７が得
られた；融点＞１１８℃。

【０１１２】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　　５．９４〜５．８４（ｍ，　２Ｈ，　Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）；　５．７３（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１１．
３，　１．０　Ｈｚ，　ＣＨプロパギル）；　４．６０
（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１１．３　Ｈｚ，　ＯＨ　　プロ
パルギル）；　　４．３６〜４．１５（ｍ，　４Ｈ，　
エチレンケタール）　；　３．８９（ｂｒ．　ｓ，　１
Ｈ，　ＯＨ）；　２．５１（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ
＝１３．８　Ｈｚ，　ΔＶ＝１２９．１　Ｈｚ，　６員
環内の　ＣＨ２）　。　ＩＲ　（ＣＤＣｌ３）　３５０
８，２９０８，　２１２６　（ｉｎｔ），　１６７８，
　１６１０，　１３４３，　１３１４，　１１１１，　
１０３１ｃｍ−１。 実施例１３：化合物１８

【０１１３】ジエチルホスホノ酸〔クックらによる　Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ第２８３頁（１９８１年）（２．５０
ｇ，１２．８ミリモル）〕の乾燥ベンゼン（４７ｍｌ）
溶液を窒素雰囲気下室温においてオキサリルクロライド
（３．４０ｍｌ，３８．４ミリモル）、次いでジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（０．２１ｍｌ）で処理した。 １時間撹拌した後、揮発物を窒素流下、次いで真空中で
除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ
ると０．４３Ｍの酸クロライド溶液が得られた。

【０１１４】ピリジン（０．７９ｍｌ，９．７８ミリモ
ル）を窒素雰囲気下０℃においてアルコール化合物１７
（１．０２ｇ，３．２６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液に
添加した。 前記酸クロライド（１１．４ｍｌ，４．８９ミリモル）
を添加し、反応混合物を０℃において１５分間撹拌した
。酢酸エチルを添加し、溶液を　ＳｉＯ２　のプラグに
より濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、
残渣をフラッシュ　ＳｉＯ２　クロマトグラフィー（酢
酸エチル）により精製すると、白色固体として１．０２
ｇ（６４％）の化合物１８が得られた；酢酸エチルから
の融点１０９〜１１１℃。

【０１１５】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　６．６０（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１．５　Ｈ
ｚ，　ＣＨ　プロパルギル）　；　５．９７（ｄ，　１
Ｈ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ，　ＣＨ＝ＣＨ）　；　５．８
６（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．５，　１．５　Ｈｚ，　
ＣＨ＝ＣＨ）　；　　４．３６〜４．０８（ｍ，　８Ｈ
，　エチレンケタール；　（Ｏ−ＣＨ２−Ｍｅ）２）　
；　３．１１（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝９．３Ｈｚ
，ΔＶ＝２１．１　Ｈｚ，　ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）−）　；
　２．４８（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝１３．８Ｈｚ
，　ΔＶ＝１４１．２　Ｈｚ，ＣＨ２　６員環）　；　
１．３５（ｔ，　６Ｈ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ，　（ＯＥ
ｔ）２）。　ＩＲ　（フィルム）　３２７０，　２９８
７，　２１３４，　１７４６，　１７００，　１６０９
，　１３３９，　１２５４，　１１０９，　１０２４　
ｃｍ−１。　Ｃ２１Ｈ２３ＰＮ３Ｏ９　（Ｍ＋Ｈ）に関
する　ＨＲＭＳ（ＦＡＢ−ＮＯＢＡ）　計算値　４９２
．１１６５，　　実測値　４９２．１１７３　。 実施例１４：化合物１９

【０１１６】化合物１８（０．８３ｇ，１．７０ミリモ
ル）の乾燥ＴＨＦ（８５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で０
℃に冷却し、ＬｉＢｒ（４７３ｍｇ，５．４４ミリモル
）、次いで　Ｅｔ３Ｎ　（２．３７ｍｌ，１７．０ミリ
モル）で処理した。０℃において１５分間撹拌した後、
反応混合物を室温において４時間撹拌した。溶液を　Ｓ
ｉＯ２　のプラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾
液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（１：１ヘキサ
ン／アセトン）により精製すると黄色固体として５２７
ｍｇ（９２％）の化合物１９が得られた；融点１１３℃
。

【０１１７】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　６．１３（ｓ，　１Ｈ，　＝ＣＨエノン）
　；　６．０９（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１．５Ｈｚ，　Ｃ
Ｈ　プロパルギル）　；　５．９３（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ
＝９．５　Ｈｚ，　ＣＨ＝ＣＨ）　；　５．８５（ｄｄ
，　１Ｈ，　Ｊ＝９．５，　１．５　Ｈｚ，　ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）　；　　４．３５〜４．１５（ｍ，　４Ｈ，　エチ
レンケタール）　；２．７８（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ，　Ｏ
Ｈ）　；　２．４４（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝１３
．３　Ｈｚ，　ΔＶ＝７７．３６　Ｈｚ，　ＣＨ２６員
環）　。　ＩＲ（フィルム）　３３５８，　２９８６，
　２１２６，　１７１３，　１６４５，　１３４０，　
１０２２　ｃｍ−１。　Ｃ１７Ｈ１２Ｎ３Ｏ５　（Ｍ＋
Ｈ）　に関する　ＨＲＭＳ（ＦＡＢ−ＮＯＢＡ）　計算
値　３３８．０７７７，　　実測値３３８．０７８３　
。

【０１１８】実施例１５：化合物２０ ピペリジン（０．３ｍｌ）を含むラクトン化合物１９（
０．６８ｇ，２．０２ミリモル）のＭｅＯＨ（９０ｍｌ
）撹拌溶液に温度を０℃に保持しながら２０分間にわた
って硫化水素を泡立たせて添加した。次いで酢酸エチル
（５０ｍｌ）及び　Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を注意深く添加
し、混合物を酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で抽出した。 有機層を合わせてブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４　上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセ
トン）で精製すると黄色固体として５３４ｍｇ（８５％
）の化合物２０が得られた；融点＞７０℃。

【０１１９】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　　アセ
トン−ｄ６）δ　６．１４（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１．５
　Ｈｚ，　ＣＨ　プロパルギル）　；　５．９７（ｄ，
　１Ｈ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ，　ＣＨ＝ＣＨ）　；　５
．８３（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．５，　１．５　Ｈｚ
，　ＣＨ＝ＣＨ）；　５．７６（ｓ，　１Ｈ，　＝ＣＨ
　　エノン），　５．６３（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ
）　；　５．４９（ｂｒ．　ｓ，１Ｈ，　ＮＨ）；４．
１６〜４．０２（ｍ，　４Ｈ，　エチレンケタール）　
；　２．８０（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）；　２．
３３（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝１３．４　Ｈｚ，　
ΔＶ＝８８．８　Ｈｚ，　ＣＨ２６員環）　。　ＩＲ　
（フィルム）　３３６０（ｂｒ．），　１６４２，　１
６０９，　１４０９，　１１７７，　１０１１　ｃｍ　
−１。　ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　３１１　（Ｍ＋　）。Ｃ１
７Ｈ１４ＮＯ５　（Ｍ＋Ｈ）に関する　ＣＩＨＲＭＳ　
計算値　３１２．０８７２，　　実測値　３１２．０８
８３　。 実施例１６：化合物２２

【０１２０】トリクロロメチルクロロホルメート（０．
１７４ｍｌ，１．４５ミリモル）を窒素雰囲気下でビニ
ルアミン化合物２０（１８０ｍｇ，０．５８ミリモル）
の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液に添加し、次いで
ピリジン（０．７０ｍｌ，８．７ミリモル）に添加した
。室温において４時間撹拌したのち、反応混合物を０℃
に冷却した。ピリジン（０．７０ｍｌ，８．７ミリモル
）を添加し、次いでＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加した。０
℃において３０分後、　Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）、次いで酢
酸エチル／エーテル（１：１，２０ｍｌ）を添加するこ
とにより反応を停止した。水性層を酢酸エチル（４×２
０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４　上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッ
シュ　ＳｉＯ２　クロマトグラフィー（１：２ヘキサン
／酢酸エチル）で精製すると、黄色ガラスとして１２５
ｍｇ（５０％）の化合物２２が得られた。

【０１２１】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　　ＣＤ
Ｃｌ３）δ　６．２８（ｓ，　１Ｈ，　＝ＣＨ　　エン
ラクトン）　；　６．１８（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１．５
　Ｈｚ，　ＣＨ　プロパルギル）　；　６．０４（ｂｒ
．　ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ）；　５．９６（ｄ，　１Ｈ，
　Ｊ＝９．６Ｈｚ，　ＣＨ＝ＣＨ）　；　５．８９（ｄ
ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．６，　１．５　Ｈｚ，　ＣＨ＝
ＣＨ）　；　　４．２３〜４．１４（ｍ，　１Ｈ，エチ
レンケタール）　；　　４．１２〜３．９７（ｍ，　３
Ｈ，　エチレンケタール）　；　３．８７（ｓ，　３Ｈ
，−ＯＣＨ３　カルボネート）　；　３．７９（ｓ，　
３Ｈ，　−ＯＣＨ３カルバメート）；　２．７５（ＡＢ
ｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝１３．４　Ｈｚ，　ΔＶ＝２２
４．６　Ｈｚ，　６員環内の　ＣＨ２　）。ＩＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）　３４０４，　２９７７，２８７２，１７３３
（ｂｒ），　１２７５　ｃｍ−１。　Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ
９　（Ｍ＋１）に関する　ＣＩＨＲＭＳ　計算値　４２
８．０９８１，実測値　４２８．０９８３　。Ｃ２１Ｈ
１８ＮＯ９　に関する元素分析：　Ｃ，　５９．００　
；　Ｈ，４．０１；　Ｎ，３．２８。実測値：　Ｃ，　
５８．６０　；Ｈ，　４．４０；　Ｎ，　２．８６。

【０１２２】実施例１７：化合物２３ａジイソブチルア
ルミニウムハイドライド（１．６０ｍｌ，１．５Ｍトル
エン溶液、２．４ミリモル）を窒素雰囲気下−７８℃に
おいて化合物２２（１７０ｍｇ，０．４０ミリモル）の
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液に添加した。１５分
後−７８℃においてＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加すること
により反応を停止した。冷却槽を除去し、反応混合物を
室温に暖めた。溶液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し
た。酒石酸ナトリウムカリウム（ロシェル塩）（５ｍｌ
）の飽和溶液を添加し、混合物を二相が透明になるまで
（２時間）撹拌した。水性層を酢酸エチル（３×１５ｍ
ｌ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４　上で乾燥
させた。５ｃｍの　ＳｉＯ２　フラッシュクロマトグラ
フィー（１：１ヘキサン／アセトン）により粗生成物を
精製した結果、無色のガラスとして１１６ｍｇ（７８％
）のラクトール化合物２３ａが得られた。

【０１２３】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　　アセ
トン−ｄ６）　δ　　６．０１〜５．７６（ｍ，　３Ｈ
）　；　５．６５　〜５．２７（ｍ，　４Ｈ）　；　　
４．１５〜３．８６（ｍ，　４Ｈ，　エチレンケタール
）　；　３．６４（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）；２．４
４（１／２　ＡＢＸ，　１Ｈ，　Ｊａｂ＝１３．４　Ｈ
ｚ，　Ｊａｘ＝３．６　Ｈｚ，　ＣＨ２　６員環）　；
　２．１２（１／２　ＡＢＸ，　１Ｈ，　Ｊａｂ＝１３
．４　Ｈｚ，　Ｊｂｘ＝５．４　Ｈｚ，　ＣＨ２　６　
員環）　。ＩＲ（フィルム）３３３５，　１７０８，　
１７０２，　１５０３，　１２５２，　１０３４ｃｍ−
１。 実施例１８：化合物２３ ＮａＢＨ４　（６４．０ｍｇ，１．６８ミリモル）を０
℃においてラクトール化合物２３ａ（３９．０ｍｇ，０
．１０５ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（３．２０ｍｌ）及
び　Ｈ２Ｏ（４滴）溶液に添加した。１時間後、０℃に
おいてＡｃＯＨ（１ｍｌ）及び　Ｈ２Ｏ（４滴）を添加
することにより反応を停止した。混合物を５分間撹拌し
、真空中で濃縮した。ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１
．８ｍｌ）及び　Ｈ２Ｏ（２滴）を混合物に添加し、５
分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＴＨＦ（５ｍｌ）、次
いでＭｅＯＨ（５滴）及びＨ２Ｏ（５滴）を残渣に添加
した。得られた溶液を５分間撹拌した。この操作を５回
繰返し、固体を一層堅固にするためにセライトを添加し
た。最後の繰返しの後混合物を　ＳｉＯ２　のプラグに
より濾過し、ＴＨＦ（５×２ｍｌ）で洗浄した。溶媒を
蒸発させ、残渣をＳｉＯ２　フラッシュクロマトグラフ
ィー（最初は酢酸エチル、次いで９５：５酢酸エチル／
メタノール）により精製すると白色粉末として２５．５
ｍｇ（６５％）のトリオール化合物２３が得られた。

【０１２４】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　　６．７２（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ
）　；　６．４２（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝８．０，７．
０　Ｈｚ，　　ビニル　ＣＨ）；　５．８４（ｂｒ．　
ｓ，　２Ｈ，　ＣＨ＝ＣＨ）　；　５．６１（ｂｒ．ｓ
，　１Ｈ，　ＣＨ　プロパルギル）　；　４．７４（ｂ
ｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）；　　４．３７〜４．１８
（ｍ，　２Ｈ，　アリルＣＨ２　からの１Ｈ及びエチレ
ンケタールからの１Ｈ）　；　　４．１１〜３．９４（
ｍ，　４Ｈ，　アリルＣＨ２　からの１Ｈ及びエチレン
ケタールからの３Ｈ）　；　３．８０（ｓ，　３Ｈ，Ｏ
ＣＨ３）；　　３．２７（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ
）；　２．７２（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）；　２
．４６（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝１４．３　Ｈｚ，
　ΔＶ＝６３．８　Ｈｚ，　ＣＨ２６員環）　。ＩＲ（
フィルム）　　３３１３，　２９２４，　１７０４，　
１５０３，　１２４２，　１０２０　ｃｍ−１。 実施例１９：化合物２４ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６７ｍ
ｌ，０．３４ミリモル）を窒素雰囲気下０℃においてト
リフェニルホスフィン（８８．０ｍｇ，０．３４ミリモ
ル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に添加した。０℃にお
いて３０分間撹拌すると、スラリ状の黄色い溶液が形成
された。チオール酢酸（０．０４８ｍｌ，０．６７ミリ
モル）を前記溶液に添加し、次いでトリオール化合物２
３（２５ｍｇ、０．０６７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２
ｍｌ）溶液に添加した。０℃において２０分間撹拌した
後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍｌ）により反応を停止
した。混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エ
チル（３×４ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４　
上で乾燥させ、濾過して濃縮した。　ＳｉＯ２　フラッ
シュクロマトグラフィー（４：６ヘキサン／酢酸エチル
）により粗生成物を精製すると１２．５ｍｇ（４３％）
のチオール酢酸塩化合物２４が得られた。

【０１２５】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　　６．７５（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ
）　；　６．２１（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝８．３　Ｈｚ，
　　ビニル　ＣＨ）；　５．８３（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ
＝１７．０，　９．７　Ｈｚ，　ＣＨ＝ＣＨ）；　５．
５９（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝３．８Ｈｚ，　ＣＨ　プロパ
ルギル）　；　４．４５（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ
）；　　４．１９〜３．９４（ｍ，　６Ｈ，　ＣＨ２−
Ｓ及びエチレンケタール）　；　３．７９（ｓ，　３Ｈ
，　ＯＣＨ３）；　　２．４４（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊ
ａｂ＝１４．３　Ｈｚ，ΔＶ＝５５．０　Ｈｚ，　ＣＨ
２６員環）　；　２．４８（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　Ｏ
Ｈ）；　　２．３２　（ｓ，　３Ｈ，　Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
）。ＩＲ（ＣＤＣｌ３）　　３３９２，　２９６１，　
２２５０，　１７２９，　１６８１，　１５０２，　１
２２７ｃｍ−１。 実施例２０：化合物２５

【０１２６】ジイソブチルアルミニウムハイドライド（
０．２８ｍｌ，１Ｍシクロヘキサン溶液、０．２８ミリ
モル）を窒素雰囲気下−７８℃においてチオール酢酸塩
化合物２４（１２．０ｍｇ，０．０２８ミリモル）の無
水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に添加した。３０分後−
７８℃においてＭｅＯＨ（５滴）を添加することにより
反応を停止した。冷却槽を除去し、反応混合物を室温に
暖めた。溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和
酒石酸ナトリウムカリウム（ロシェル塩、３ｍｌ）水溶
液を添加した。二相が透明になるまで混合物を撹拌した
。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽
出し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥させ濃縮した。

【０１２７】フタルイミドメチルジスルフィド〔マグナ
スらによる　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ
．Ｃｏｍｍｕｎ．　第９１６頁（１９８９年）（３０ｍ
ｇ，０．１３ミリモル）〕を室温において前記残渣の乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ（３滴）
溶液に添加した。３０分間撹拌した後反応混合物を　Ｓ
ｉＯ２　フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサ
ン／アセトン）により精製すると無色のガラスとして６
ｍｇ（４６％）のトリスルフィド化合物２５が得られた
。

【０１２８】１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　　６．８１（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ
）　；　６．４６（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．５，６．
１　Ｈｚ，　　　ビニル　ＣＨ）；　５．８３（ｄｄ，
　２Ｈ，　Ｊ＝１４．６，　９．６　Ｈｚ，　ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）；　５．５７（ｓ，　１Ｈ，ＣＨ　プロパルギル）
　；　４．３９（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１４．２，　９
．５　Ｈｚ，　ＣＨ２−Ｓ−）　；　　４．１２〜３．
８１（ｍ，　５Ｈ，　ＣＨ２−Ｓ−からの　１Ｈ　及び
エチレンケタールからの　４Ｈ）；　３．８０（ｓ，　
３Ｈ，　　カルバメートＯＣＨ３）　；　２．５６（ｓ
，　３Ｈ，　Ｓ−ＣＨ３）　；　２．４８（ＡＢｑ，　
２Ｈ，　Ｊａｂ＝１４．３　Ｈｚ，　ΔＶ＝４６．０　
Ｈｚ，　ＣＨ２６員環）　。ＩＲ（ＣＤＣｌ３）　　３
３９６，　２９２３，　１７３６，１５０２，　１２３
５ｃｍ−１。　Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ６Ｓ３　（Ｍ＋Ｈ）に
関する　ＨＲＭＳ（ＦＡＢ−ＧＬＹ）　　計算値　４６
８．０６１１，　　実測値　４６８．０６０６。

【０１２９】実施例２１：化合物２（カリケアマイシノ
ン） 樟脳スルホン酸（２．０ｍｇ，０．００９ミリモル）を
室温においてトリスルフィド化合物２５（５．０ｍｇ，
０．０１１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）及び　Ｈ２Ｏ
（３滴）溶液に添加した。８時間撹拌したのち、反応混
合物をヘキサン（１ｍｌ）で希釈し、ＳｉＯ２　フラッ
シュクロマトグラフィー（６：４ヘキサン／酢酸エチル
）により精製すると白色固体として３ｍｇ（６５％）の
カリケアマイシノン化合物２が得られた。

【０１３０】１Ｈ−ＮＭＲ（４９０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　δ　　６．９３（ｂｒ．　ｓ，　１Ｈ，　ＮＨ
）　；　６．４８（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝９．３，６．
４　Ｈｚ，　　　ビニル　ＣＨ）；　６．０３（ｄ，　
１Ｈ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ，　ＣＨ　プロパルギル）；
　５．９０（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ＝１１．０，　９．３
　Ｈｚ，　ＣＨ＝ＣＨ）；　４．１２（ｄｄ，　１Ｈ，
　Ｊ＝１４．０，　９．３　Ｈｚ，　ＣＨ２−Ｓ）；　
３．８７（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１４．０，　６．４　
Ｈｚ，　ＣＨ２−Ｓ）；　３．７９（ｓ，　３Ｈ，　　
カルバメート　ＯＣＨ３）；　３．２１（ｓ，　１Ｈ，
　ＯＨ）；　３．０３（ＡＢｑ，　２Ｈ，　Ｊａｂ＝１
７．０　Ｈｚ，　ΔＶ＝１７６．６　Ｈｚ，　ＣＨ２　
６員環）　；　２．６４（ｓ，　１Ｈ，　ＯＨ）；　　
２．５５（ｓ，　３Ｈ，　Ｓ−ＣＨ３）。　　ＩＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）　　３５８２，　３３７４，　２９２５，　
１７３２，　１６７８，　１４９７，　１２３６ｃｍ−
１。　Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ５Ｓ３　（Ｍ＋Ｈ）に関する　
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ−ＮＯＢＡ）　計算値　４２４．０３
４８，　　実測値　４２４．０３５９　。 実施例２２：メチルフタルイミドジスルフィドの調製

【
０１３１】この試薬の調製は、サリバン（Ｓｕｌｌｉｖ
ａｎ）　らによる　Ｊ．　Ｓｕｌｆｕｒ　　Ｃｈｅｍ．
　Ａ　第１巻第２０７頁（１９７１年）記載の一般的な
方法に基づく。フタルイミド（７．３６ｇ，０．０５０
モル）及びトリエチルアミン（　Ｅｔ３Ｎ　）（６．９
７ｍｌ，０．０５０モル）の１２０ｍｌ　ＣＨ２Ｃｌ２
　懸濁液を０℃において４０分間にわたってはげしく撹
拌した　　ＳＣｌ２（５．１５ｇ，０．０５０モル）の
２５ｍｌＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加した。メタンチオール
（２．７８ｍｌ，０．０５０モル，−７８℃において凝
縮）を０℃において　Ｅｔ３Ｎ　（６．９７ｍｌ，０．
０５０モル）の１０ｍｌ　　ＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加し
、この溶液を０℃において１２分間にわたって前記反応
混合物に添加した。得られた混合物を０℃において８時
間及び室温において４０分間撹拌し、次いで　Ｈ２Ｏ（
４０ｍｌ）、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）、及び
　Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ真空中で濃縮させた。誘導された固体を熱
ベンゼン（８０ｍｌ）で抽出して濾過し、ベンゼンで洗
浄した（残存する固体は捨てた）。

【０１３２】次いで濾液を濃縮し、残渣を最少量の熱エ
タノールに溶解させた。この溶液を−２３℃に冷却した
後、わずかに黄色い沈殿物を濾過により回収し、エタノ
ール、水及びエタノールで連続して洗浄した。この方法
により３．０５ｇの粗生成物が得られ、このものをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／　Ｅｔ２
Ｏ　／ＣＨ２Ｃｌ２，６０：３５：５）により精製する
と無色の固体として２．１０ｇ（１９％）のジスルフィ
ドが得られた。試薬はその後の変換にそのまま使用した
。一部をＣＨ２Ｃｌ２／エタノールから結晶化すると針
状結晶が得られた：融点１５７〜９℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ
３）　　３０２０，　１７８５，　１７４０，　１７０
５，　１３４０，　１２７５，　１０５５，　８７０　
ｃｍ−１；　１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　　δ　　７．９５（ｄｄ，　Ｊ＝３．１，　５
．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．８０（ｄｄ，　Ｊ＝３．
０，　５．５Ｈｚ，　２Ｈ）　，　　２．７７（ｓ，　
３Ｈ）；　ＣＩＭＳ，　２２６．００１５　（Ｃ９Ｈ８
ＮＯ２Ｓ２に関するＭ＋Ｈ　計算値　２２５．　９９９
７）。

【０１３３】化合物２８〜３３及び３５の分析データ化
合物２８ わずかに黄色いガラス：ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　　３５
６０，　３６１０〜３１８０，　３０４５，　２９７０
，　２８８０，　１３３０，　１１５０，　１１１０，
　１０７０，　１０５０，　１０１５，　９５０　ｃｍ
−１；　１Ｈ−ＮＭＲ　（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ
３）δ　　６．１７（ａｐｐ　ｔ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ
，　１Ｈ），　　５．８９（ｄ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ，
　１Ｈ）　，　　５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，　９．
５　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．８２（ｓ，　１Ｈ），　５
．３６（ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．０
６〜３．８９（ｍ，４Ｈ），　３．６２　〜３．５０（
ｍ，　１Ｈ），　　３．４６〜３．３５（ｍ，　１Ｈ）
，　　２．７３（ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　１Ｈ），
２．４１（ＡＢｑ，　Ｊ＝１３．７，　ΔＶ＝９２．４
　Ｈｚ，　２Ｈ），　　２．３９（ｓ，　１Ｈ），　１
．６７（ｄｄ，　Ｊ＝６．７，　７．３Ｈｚ，　１Ｈ）
　；ＣＩＭＳ，　３１７．０８５７（Ｃ１７Ｈ１７Ｏ４
Ｓ　に関するＭ＋Ｈ　計算値　３１７．０８４８　）。 化合物２９

【０１３４】無色のガラス：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　　３
６１０〜３１６０，　３５８０，　３０１０，　１３３
０，　１１５０，　１０７５，　１０５０，　１０２０
，　９５０　ｃｍ−１；　１Ｈ−ＮＭＲ　（２５０　Ｍ
Ｈｚ，　ＣＤＣｌ３）　　δ　　６．２６（ａｐｐｔ，
　Ｊ＝７．９　Ｈｚ，１Ｈ），　　５．９０（ｄ，　Ｊ
＝９．５　Ｈｚ，　１Ｈ）　，　　５．８２（ｄｄ，　
Ｊ＝１．３，　９．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．８２（
ｓ，　１Ｈ），５．３７（ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ，　
１Ｈ），　４．０７〜３．８２（ｍ，　６Ｈ），　２．
６４（ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ，　１Ｈ），　　２．６４
〜２．５７（ｍ，　１Ｈ）　；　２．５７（ｓ，　３Ｈ
），　２．４４（ｓ，　１Ｈ），　２．２７（ｄ，　Ｊ
＝１３．６　Ｈｚ，　１Ｈ）　。ＦＡＢ−ＭＳ，　３９
５．０４４２　（Ｃ１８Ｈ１９Ｏ４Ｓ３に関するＭ＋Ｈ
　計算値，　３９５．０４４６）。

【０１３５】化合物３０ 無色のガラス：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　　３６１０〜３１
５０，　３５８０，　３０１０，　１３３５，　１１５
０，　１０７５，　１０５０ｃｍ−１；　１Ｈ−ＮＭＲ
　（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．３
４〜７．２８（ｍ，　５Ｈ），　６．２４（ａｐｐ　ｔ
，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　　５．８９（ｄ，
　Ｊ＝９．５　Ｈｚ，　１Ｈ）　，　５．８１（ｄｄ，
　Ｊ＝１．４，　９．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．８０
（ｓ，　１Ｈ），　５．３５（ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ
，　１Ｈ），　４．１１（ａｐｐ　ｓ，　２Ｈ），　４
．０９〜３．７５（ｍ，　６Ｈ），　２．６２〜２．５
６（ｍ，　２Ｈ），　　２．３９（ｓ，　１Ｈ），　２
．２６（ｄ，　Ｊ＝１３．４　Ｈｚ，　１Ｈ）　；　Ｆ
ＡＢ−ＭＳ，　４７１．０７７９（Ｃ２４Ｈ２３Ｏ４Ｓ
３　に関するＭ＋Ｈ　計算値，４７１．０７６０）。

【０１３６】化合物３１ 無色のガラス：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　　３６１０〜３１
５０，　３５８０，　３０２０，　１６６５，　１１２
５，　１０５０ｃｍ−１；　１Ｈ−ＮＭＲ　（２５０　
ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　δ　　６．４７〜６．４０
（ｍ，　１Ｈ），　６．１２（ｓ，　１Ｈ），　５．９
２（ｄ，Ｊ＝９．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．８６（ｄ
ｄ，　Ｊ＝１．４，　９．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．
５２（ｄ，　Ｊ＝７．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．９５
（１／２　ＡＢＸ，　ＪＡＢ＝１３．６，　ＪＡＸ＝８
．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．８５（１／２　ＡＢＸ，
　　ＪＢＡ＝１３．６，　ＪＢＸ＝７．５　Ｈｚ，１Ｈ
），　３．１０（ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　１７．０　Ｈ
ｚ，　１Ｈ），　２．７４（ｄ，　Ｊ＝１６．９　Ｈｚ
，１Ｈ），　２．６８（ｓ，　１Ｈ），２．６６（ｄ，
　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．５５（ｓ，　３
Ｈ）　；　　ＦＡＢ−ＭＳ，　３５１．０１７２　（Ｃ
１６Ｈ１５Ｏ３Ｓ３に関するＭ＋Ｈ　計算値，３５１．
０１８４）。

【０１３７】化合物３２ ＣＨ２Ｃｌ２からわずかに黄色いプリズム：融点＞１３
０°ｄ；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　　３６１０〜３１５０，
　３５７０，　３０１０，　１６６５，　１１２５，　
１０４５ｃｍ−１；　１Ｈ−ＮＭＲ　（２５０　ＭＨｚ
，　ＣＤＣｌ３）　　δ　７．３５　〜７．２７（ｍ，
　５Ｈ），　６．４４　〜６．３７（ｍ，　１Ｈ），　
６．０９（ｓ，　１Ｈ），　５．９１（ｄ，　Ｊ＝９．
６　Ｈｚ，　１Ｈ），５．８５（ｄｄ，　Ｊ＝１．４，
　９．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．４９（ｄ，　Ｊ＝８
．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．０８（ａｐｐ　ｓ，　２
Ｈ），　３．８９（１／２　ＡＢＸ，　　ＪＡＢ＝１３
．５，　ＪＡＸ＝８．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７９
（１／２　ＡＢＸ，　　ＪＢＡ＝１３．５，　ＪＢＸ＝
７．５Ｈｚ，　１Ｈ），　３．０８（ｄｄ，　Ｊ＝１．
０，　１７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．７１（ｄ，　
Ｊ＝１７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．６２（ｓ，１Ｈ
），　２．５８（ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　１Ｈ）；
　　ＦＡＢ−ＭＳ，　４２７．０４７８　（Ｃ２２Ｈ１
９Ｏ３Ｓ３に関するＭ＋Ｈ　計算値　　４２７．０５５
６）。 化合物３３

【０１３８】ＴＨＦ／ヘキサンから無色のプリズム：融
点２０７〜２０９℃；ＩＲ　（ＫＢｒ）　３５９０〜３
１００，　２８８０，　１７００，　１２３５，　１０
７５，　１０３５ｃｍ−１；　１Ｈ−ＮＭＲ（２５０　
ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　δ７．６０（ｄ，　Ｊ＝８
．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４５　〜７．３０（ｍ，
　３Ｈ），　６．０３（ａｐｐ　ｔ，　Ｊ＝２．４　Ｈ
ｚ，　１Ｈ），　４．４３（ｄ，　Ｊ＝０．５　Ｈｚ，
　１Ｈ），　３．９３（ａｐｐ　ｔ，　Ｊ＝１．８　Ｈ
ｚ，　２Ｈ），　３．５９（ｄ，　Ｊ＝１．２　Ｈｚ，
　１Ｈ），　３．２０（ｄ，　Ｊ＝１６．６　Ｈｚ，　
１Ｈ），　２．８８（ｄ，　Ｊ＝１３．６　Ｈｚ，　１
Ｈ），　２．８７（ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　１６．６　
Ｈｚ，１Ｈ），　２．７３（ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　１
４．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．６３（ｓ，　１Ｈ）；
　ＥＩＭＳ，　２７４．０６５９（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３Ｓ
　に関するＭ＋　計算値，２７４．０６６４）。 化合物３５

【０１３９】無色のガラス：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　　３
６１０〜３２１０，　３４１５，　２９３０，　１７１
８，　１４９９，　１０８４ｃｍ−１；　１Ｈ−ＮＭＲ
　（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　δ　　７．６
１（ｄ，　Ｊ＝７．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４６　
〜７．３９（ｍ，　１Ｈ），　７．３２（ａｐｐ　ｄ，
　Ｊ＝４．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．１６（ａｐｐ　
ｔ，　Ｊ＝２．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．１９（ｓ，
　２Ｈ），　４．５４（ｓ，　１Ｈ），　３．９５（ａ
ｐｐ　ｔ，　Ｊ＝３．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７３
（ｓ，　３Ｈ），　３．４４（ｄ，　Ｊ＝０．７　Ｈｚ
，　１Ｈ），　２．９０（ＡＢｑ，　Ｊ＝１２．５，　
ΔＶ＝５２．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　　２．６４（ｓ，
　１Ｈ）。

【０１４０】本発明を好ましい実施例により記載し、例
示したが、当業者には本発明の精神から逸脱することな
く種々の修正、変化、省略及び置換が可能なことは容易
に認められるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】カリケアマイシンγ１　（化合物１）及びその
アグリコン部分であるカリケアマイシノン（化合物２）
の構造式を示す。図１及びその他の図面中のＭｅはメチ
ルであり、Ｅｔはエチルである。

【図２】市販の化合物３から出発してカリケアマイシノ
ンを調製するための本明細書中に記載されている化合物
の構造式及び反応スキームを示す。反応の矢印の上下に
示されている試薬の化学式、溶媒及び温度は通常の化学
的な意味を有する。試薬の略語は一貫して用いられてお
り以下のとおりである：ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイ
ミドであり、ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムハ
イドライドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり
、デス−マーチンのペルヨージナンはデスらにより　Ｊ
．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第４８巻第４１５５頁（１９
８３年）に記載されているようにして調製されたもので
あり、０°〜ＲＴは反応が０℃で開始されて室温（ＲＴ
）で完了したという意味であり、ＴＭＳＴＦＡはトリメ
チルシリルトリフルオロアセテートであり、ＫＨＭＤＳ
はヘキサメチルジシラアジ化カリウムであり、ＣＳＡは
樟脳スルホン酸であり、ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり
、　ＨＯＡｃ　は酢酸であり、ＤＭＳＯはジメチルスル
ホキシドであり、　Ｍｅ　はメチル基（ＣＨ３）であり
、ＭｅＯＨはメタノールであり、　Ｐｉｐはピペリジン
であり、　Ｐｙ　はピリジンであり、　ｉＰｒはイソプ
ロピルであり、　Ｐｈ　はフェニルであり、かつ　ＨＳ
Ａｃ　はチオ酢酸である。濃い黒のくさび型の線は紙面
の上に突出する結合を示し、ダッシュ線は紙面の下に突
出する結合を表わす。環状炭素に結合している水素原子
は図示されていない。

【図３】図２について説明した通りである。

【図４】図２について説明した通りである。

【図５】図２について説明した通りである。

【図６】図２について説明した通りである。

【図７】既報の化合物２６を出発物質として、まず化合
物２７（この化合物も既に報告されている）に変換し、
次いで化合物２８に変換する脱ウレイド系列のカリケア
マイシノン類似物の合成を示す。化合物２６乃至３２の
各々において、Ｙは水素である。化合物２６においては
Ｚ′はＯＨ（ヒドロキシル）であり；化合物２７におい
てはＺ′は　ＳＡｃ（チオアセチル）であり；かつ化合
物２８においてはＺ′はＳＨ（メルカプタン）である。 フタルイミドジスルフィドの“Ｒ”基は、化合物２９及
び３１においてはＭｅ（メチル）であり、化合物３０及
び３２においてはＢｎ（ベンジル）である。

【図８】〔　　〕内に示される中間体ジラジカル（提案
）を経てベルグマン生成物が得られる化合物３１、３２
及び２のベルグマン型環化を示す。化合物３１及び３２
のＹ及びＲは図７で示したとおりである。化合物２にお
いてはＹは　−ＮＯＣＯ２ＣＨ３であり、ＲはＭｅであ
る。化合物３３及び３４においてはＹが水素であるが、
化合物３３及び３５においてはＲが水素であり、化合物
３４においてはＡｃ（アセチル）である。化合物３１、
３２及び２の構造式中の矢印は硫黄のマイケル付加及び
ベルグマン型環化中の電子の動きを示す。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　以下の式： 【化１】 （但し、式中のＲ１　及びＲ２　は同種又は異種であっ
   て、水素、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル、フェニル、Ｃ１
   　〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル、ベンジル及びＣ１
   　〜Ｃ６　のアルキル置換ベンジルから成る群から選択
   されるか、又はＲ１　及びＲ２　が介在するビニレン基
   と共にフェニル基又はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フ
   ェニル基を形成し；Ｙは水素及びＮＨＲ３（但し、式中
   のＲ３　はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル、Ｃ１　〜Ｃ６　
   のアルカノイル、ベンゾイル及びカルボニルＣ１　〜Ｃ
   ６　のアルコキシから成る群から選択される）から成る
   群から選択され；かつ Ｚはヒドロキシル、Ｃ１　〜Ｃ６　のアシロキシ、Ｃ１
   　〜Ｃ６　のアシルチオキシ、ベンゾイロキシ、ベンゾ
   イルチオキシ、及びＳＳＳＲ４　（但し、式中のＲ４　
   はＣ１　〜Ｃ６　アルキル又はベンジルである。）から
   成る群から選択されるが、Ｙが水素であるか、又はＲ２
   　及びＲ１　が共に水素である場合にはＺはヒドロキシ
   ル又はＣ１　〜Ｃ６　のアシルチオキシ以外であるとい
   う条件である。）を有する化合物。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　及びＲ２　が共に水素である請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｙが水素である請求項２記載の化合物
   。
4. 【請求項４】　　ＹがＮＨＲ３であって、Ｒ３　がカル
   ボニルＣ１　〜Ｃ６　アルコキシである請求項２記載の
   化合物。
5. 【請求項５】　　ＺがＳＳＳＲ４　であって、Ｒ４　が
   メチル又はベンジルである請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】　　カリケアマイシノン。
7. 【請求項７】　　以下の式： 【化２】 （但し、式中のＲ１　及びＲ２　は同種又は異種であっ
   て、水素、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル、フェニル、Ｃ１
   　〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル、ベンジル及びＣ１
   　〜Ｃ６　のアルキル置換ベンジルから成る群から選択
   されるか、又はＲ１　及びＲ２　が介在するビニレン基
   と共にフェニル基又はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フ
   ェニル基を形成し；Ｒ５　及びＲ６　は同種又は異種で
   あって、水素又はＣ１〜Ｃ３　アルキルか、又はＲ５　
   及びＲ６　が介在するエチレン基と共に５又は６員環を
   構成する。）を有する化合物。
8. 【請求項８】　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ５　及びＲ６　が
   水素である請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】　　以下の式： 【化３】 （但し、式中のＲ１　及びＲ２　は同種又は異種であっ
   て、水素、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル、フェニル、Ｃ１
   　〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル、ベンジル及びＣ１
   　〜Ｃ６　のアルキル置換ベンジルから成る群から選択
   されるか、又はＲ１　及びＲ２　が介在するビニレン基
   と共にフェニル基又はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フ
   ェニル基を形成し；Ｒ５　及びＲ６　は同種又は異種で
   あって水素又はＣ１　〜Ｃ３　のアルキルか、又はＲ５
   　及びＲ６　が介在するエチレン基と共に５又は６員環
   を構成し；Ｙは水素及びＮＨＲ３（但し、式中のＲ３　
   はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルカ
   ノイル、ベンゾイル及びカルボニルＣ１　〜Ｃ６　のア
   ルコキシから成る群から選択される）から成る群から選
   択され；かつ Ｚ′はヒドロキシル、メルカプタン、Ｃ１　〜Ｃ６　の
   アシロキシ、Ｃ１　〜Ｃ６　のアシルチオキシ、ベンゾ
   イロキシ、ベンゾイルチオキシ、及びＳＳＳＲ４　（但
   し、式中のＲ４　はＣ１　〜Ｃ６　アルキル又はベンジ
   ルである。）から成る群から選択されるが、Ｙが水素で
   あるか、又はＲ２　及びＲ１が共に水素である場合には
   Ｚ′はヒドロキシル又はＣ１　〜Ｃ６　アシルチオキシ
   以外であるという条件である。）を有する化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ５　及びＲ６　
    が水素である請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　Ｙが水素である請求項１０記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】　　Ｚ′がＳＳＳＲ４　である請求項１
    １記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　式Ａ： 【化４】 （但し、式中のＲ１　及びＲ２　は同種又は異種であっ
    て水素、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル、フェニル、Ｃ１　
    〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル、ベンジル及びＣ１　
    〜Ｃ６　のアルキル置換ベンジルから成る群から選択さ
    れるか、又はＲ１　及びＲ２　が介在するビニレン基と
    共にフェニル基又はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フェ
    ニル基を形成し；Ｒ５　及びＲ６　は同種又は異種であ
    って水素又はＣ１　〜Ｃ３　のアルキルか、又はＣ５　
    及びＣ６　が介在するエチレン基と共に５又は６員環を
    構成する。）の構造を有する化合物の調製法であって； （ａ）　　　式；Ｂ 【化５】 （但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５　及びＲ６　は前
    述の定義のとおりであり、Ｘはハロ基である。）の構造
    を有する化合物を反応させて、 （ｉ）　　　ハロ置換基をアジド置換基で置換し；（ｉ
    ｉ）　　アリルヒドロキシル基をエステル化して、カル
    ボキシル部分が式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）
    ２　（但し、式中のＲ７　はＣ１　〜Ｃ６　の低級アル
    キルである。）を有するエステルを形成し；かつ （ｉｉｉ）　分子内エモンス（Ｅｍｍｏｎｓ）　縮合に
    より式Ｃ：【化６】 （但し、式中のＲ１　、Ｒ２　、Ｒ５　及びＲ６　は前
    述の定義のとおりである。）の構造を有する化合物を形
    成する工程； （ｂ）　　　工程（ａ）　の化合物を回収する工程；及
    び（ｃ）　　　工程（ｂ）　の回収された化合物を還元
    して式Ａの化合物を形成する工程を含む方法。
14. 【請求項１４】　　Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ５　及びＲ６　
    が水素である請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】　　前記工程（ｃ）　で形成された式Ａ
    の化合物を回収する工程を更に含む請求項１３記載の方
    法。
16. 【請求項１６】　　以下の式： 【化７】 （但し、式中のＲ１　及びＲ２　は同種又は異種であっ
    て水素、Ｃ１　〜Ｃ６　のアルキル、フェニル、Ｃ１　
    〜Ｃ６　のアルキル置換フェニル、ベンジル及びＣ１　
    〜Ｃ６　のアルキル置換ベンジルから成る群から選択さ
    れるか、又はＲ１　及びＲ２　が介在するビニレン基と
    共にフェニル基又はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル置換フェ
    ニル基を形成し；Ｙは水素及びＮＨＲ３（但し、式中の
    Ｒ３　はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル、Ｃ１　〜Ｃ６　の
    アルカノイル、ベンゾイル及びカルボニルＣ１　〜Ｃ６
    　のアルコキシから成る群から選択される）から成る群
    から選択され；かつ Ｚはヒドロキシル、Ｃ１　〜Ｃ６　のアシロキシ、Ｃ１
    　〜Ｃ６　のアシルチオキシ、ベンゾイロキシ、ベンゾ
    イルチオキシ、及び　ＳＳＳＲ４（但し、式中のＲ４　
    はＣ１　〜Ｃ６　のアルキル又はベンジルである。）か
    ら成る群から選択されるが、Ｙが水素であるか、又はＲ
    ２　及びＲ１　が共に水素である場合にはＺはヒドロキ
    シル又はＣ１　〜Ｃ６　のアシルチオキシ以外であると
    いう条件である。）を有する化合物を有効量溶解又は分
    散させた生理学的に許容しうる稀釈剤を含む製薬学的組
    成物。
17. 【請求項１７】　　Ｒ１　及びＲ２　が共に水素である
    請求項１６記載の製薬学的組成物。
18. 【請求項１８】　　Ｙが水素である請求項１７記載の製
    薬学的組成物。
19. 【請求項１９】　　Ｙが　ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３　であ
    って、Ｚが　ＳＳＳＲ４である請求項１７記載の製薬学
    的組成物。