JPH04279576A - 光学活性４−ペンタノライド誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性４−ペンタノ
ライド誘導体の製法に関する。

【従来の技術】

【０００２】光学活性４−ペンタノライド誘導体、とり
わけ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アルキル−３−ヒド
ロキシ−４−ペンタノライドは、アンチマイシンＡの加
水分解生成物であり、医薬品の合成中間体および放線菌
ストレプトマイセス・バージニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ　　ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）の抗生物質であるバー
ジニアマイシンの生産誘導活性を有する化合物として有
用である。

【０００３】従来、光学活性４−ペンタノライド誘導体
の製法としては、光学活性な糖誘導体を出発原料として
光学活性な２−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノ
ライドを合成する方法（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，第２
５巻，３７３（１９７２）あるいはＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，第４８巻，１２５４（１９７５）
）およびメチル＝トランス−２−ｎ−ブチルペント−３
−エノエートのトランス−水酸化によりラセミ体の２−
ブチル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノライドを合成す
る方法（Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第３７巻，９
１５（１９７３））、２−ブチル−４−メチル−３−オ
キソ−４−ペンテン酸ベンジルエステルを亜鉛水素化ホ
ウ素により還元して得られる２位と３位がエリスロの２
−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸ベンジルエ
ステルを経てラセミ体の２−ブチル−３−ヒドロキシ−
４−ペンタノライドを合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｏｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，第２４巻，２６５７（１９８
３））、（Ｒ）−（Ｅ）−１−メチル−２−ヘプテニル
グリコレートのクライゼン転位により（２Ｒ，３Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−（１−プロペニル）ヘプタン酸を
得、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１−プロペニル）オ
クタン−２，３−ジオールを経て光学活性な２−ブチル
−３−ヒドロキシ−４−ペンタノライドを合成する方法
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，第２５巻
，５１５５（１９８４））、光学活性なβ−アンゲリカ
＝ラクトンのエポキシ化によって得られる３，４−エポ
キシ−５−メチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを反
応中間体として利用して光学活性な２−ブチル−３−ヒ
ドロキシ−４−ペンタノライドを合成する方法する方法
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，第２６巻
，２８１５（１９８５）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ，
第４３巻，２１９１（１９８７））等多くの方法が知ら
れている。

【発明が解決しようとする課題】

【０００４】しかしながら、これらの製法は、合成経路
が長く操作が煩雑であるとか、立体選択性が低い等の難
点があり、工業的に有利な方法とはいい難い。

【課題を解決するための手段】

【０００５】本発明者らは、鋭意研究の結果、２位、３
位の配置がトランスで３位、４位の配置がトランスであ
る４−ペンタノライド誘導体〔Ｉ〕を不斉加水分解酵素
を用いて容易に分割できることを見出した。

【０００６】即ち、本発明によれば、一般式〔Ｉ〕

【化
７】 （式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示される４−ペン
タノライド誘導体の光学活性体は、４−ペンタノライド
誘導体〔Ｉ〕のエナンチオマー混合物を不斉加水分解酵
素の存在下、一般式〔ＩＩ〕

【化８】 （式中、Ｒ１はアルキル基、Ｒ２は水素原子、置換もし
くは非置換アルキル基又は置換もしくは非置換アルケニ
ル基を表す。）で示されるアシル化剤と反応させて一方
の光学活性体の３位ヒドロキシ基を立体選択的にアシル
オキシ基に変換するか、或いは、一般式〔ＩＩＩ〕

【化
９】 （式中、Ｒ及びＲ１はアルキル基を表す。）で示される
３−アシルオキシ−４−ペンタノライド化合物のエナン
チオマー混合物を不斉加水分解酵素で処理して一方の光
学活性体の３位アシルオキシ基を立体選択的にヒドロキ
シ基に変換した後、反応液より３位ヒドロキシ体を分離
、採取することにより取得することができる。

【０００７】本発明の光学活性４−ペンタノライド誘導
体〔Ｉ〕の具体例としては、例えば基Ｒの炭素数が１〜
８のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソプロピル基
、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イ
ソヘプチル基、イソオクチル基等）である化合物が拳げ
られる。

【０００８】また、アシル化剤〔ＩＩ〕及び３−アシル
オキシ−４−ペンタノライド化合物〔ＩＩＩ〕の具体例
としては、基Ｒ１が炭素数１〜２０個のアルキル基（例
えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基
、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基，ペンタデカニル基
、ヘプタデカニル基等）又は炭素数１０〜２０個のアル
ケニル基（例えば、ヘプタデカエニル基、ヘプタデカジ
エニル基等）であり、Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８個
の非置換又は置換アルキル基（例えば、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基
、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、
イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソ
ヘキシル基、イソヘプチル基又はイソオクチル基、トリ
クロロエチル基、トリフルオロエチル基等）、炭素数２
〜６個の非置換アルケニル基（例えば、イソプロペニル
基等）である化合物があげられる。

【０００９】本発明にかかる４−ペンタノライド誘導体
〔Ｉ〕及び３−アシルオキシ−４−ペンタノライド化合
物〔ＩＩＩ〕のエナンチオマー混合物においては、かか
るエナンチオマーの混合比率に特に制限はなく、ラセミ
体のほか、いずれの混合比率のものも使用することがで
きる。

【００１０】本発明に使用しうるリパーゼとしては、不
斉加水分解能力を有するものであればよく、例えばこの
ような能力を有するリパーゼとしては、キャンディダ属
、シュードモナス属に属する微生物およびブタ膵臓（Ｐ
ｏｒｃｉｎｅ　　ｐａｎｃｒｅａｓ）由来のリパーゼ等
が挙げられる。かかる微生物由来のリパーゼの具体例と
しては、例えば、カンジダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄ
ｉｄａ　　ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ・リポ
リチカ（Ｃａｎｄｉｄａ　　ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、
シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス
・スピーシーズ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｓｐ．）
由来のリパーゼ等が挙げられる。これら微生物は野生株
、変異株であってもよく、更には、これらの微生物から
遺伝子組換え、細胞融合などの生物工学的手法により誘
導されたものであってもよい。

【００１１】これらのリパーゼは、それらを生産する微
生物を培養することによって得られるが、その使用形態
は、菌体培養液そのまま、粗酵素又は精製酵素のいずれ
の形態であってもよくまた、酵素と微生物を組み合わせ
て用いることもできる。あるいはまた、樹脂その他のマ
トリックス等に固定化した固定化酵素、固定化菌体とし
て用いることもできる。

【００１２】また、これらの微生物起源あるいは動物リ
パーゼのなかには市販されているものがあり、容易に入
手することができる。それらの具体例としては、たとえ
ば以下のものが挙げられる。カンジダ・シリンドラセア
（Ｃａｎｄｉｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）由来のもの
は、リパーゼＯＦ（名糖産業製）及びリパーゼＴｙｐｅ
ＩＩ（シグマ製）、リパーゼＡＹ−３０（天野製薬製）
、キャンディダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ　　ｌｉ
ｐｏｌｙｔｉｃａ）由来のものは、リパーゼＬ−１０（
天野製薬製）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）由
来のものは、リパーゼＰ（天野製薬製）、シュードモナ
ス・スピーシーズ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｓｐ．
）由来のものとしては、リパーゼＰ（ナガセ生化学工業
製）およびリパーゼＣＥＳ（天野製薬製）、ブタ膵臓（
ｐｏｒｃｉｎｅ　　ｐａｎｃｒｅａｓ）由来のリパーゼ
としては、リパーゼ（和光純薬工業製）があげられる。

【００１３】４−ペンタノライド誘導体〔Ｉ〕のエナン
チオマー混合物とアシル化剤（ＩＩ〕との反応は不斉加
水分解酵素の存在下適当な溶媒中で実施することができ
る。本反応における上記エナンチオマー混合物とアシル
化剤との割合は、通常、１：０．６〜１：１０（モル比
）が適当であり、とりわけ、１：０．６〜１：５（モル
比）が好ましい。反応溶媒としては、水と混和しない有
機溶媒を使用することができ、かかる溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、四塩化炭素、塩化メチレン
、酢酸エチル、酢酸メチルなどがあげられる。本反応は
、常温〜加温下、特に２５〜５０℃で好適に進行する。

【００１４】３−アシルオキシ−４−ペンタノライド化
合物〔ＩＩＩ〕の不斉加水分解酵素による処理は、水溶
液中で実施することができる。本反応における３−アシ
ルオキシ−４−ペンタノライド化合物（ＩＩＩ〕の濃度
は、通常、０．０１〜５０重量％、とりわけ、０．０８
〜５重量％であるのが好ましい。また、本処理を実施す
るに際しては、反応液のｐＨを使用する酵素の最適ｐＨ
に合わせておくのが好ましく、このｐＨ調整のためには
、適当な緩衝液を用いてもよいし、ｐＨスタットを用い
、水酸化ナトリウム等の水溶液でｐＨを制御してもよい
。本反応は常温〜加温下、とりわけ、２５〜５０℃で好
適に進行する。

【００１５】かくして生成する光学活性４−ペンタノラ
イド誘導体〔Ｉ〕は、上記反応液より酵素を遠心分離又
はろ過操作等の常法により除去し、要すれば酵素を除去
した反応液に適当な有機溶媒（例えば、エチルエーテル
、酢酸エチル等）を加えて生成物を抽出した後、カラム
クロマトグラフィー又は再結晶等の常法により、分離、
採取することができる。

【００１６】なお、本発明の原料化合物である４−ペン
タノライド誘導体〔Ｉ〕のエナンチオマー混合物は、例
えば次の如くして合成することができる。

【００１７】即ち、一般式〔ＩＶ〕

【化１０】 （式中、Ｒは上記と同一意味を有する。）で示されるプ
ロパナール化合物を亜鉛、トリブチルスズリチウム〔（
Ｃ４Ｈ９）３ＳｎＬｉ〕もしくはトリブチル鉛リチウム
〔（Ｃ４Ｈ９）３ＰｂＬｉ〕とジ低級アルキルアルミニ
ウムクロリド（例えば、ジエチルアルミニウムクロリド
、ジイソブチルアルミニウムクリリド等）との存在下閉
環反応させることにより製することができる。本閉環反
応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、エチルエーテル、ヘキサン、ペンタン又はこれら
の混合物等）中で好適に実施することができる。

【００１８】上記反応において、亜鉛を使用する場合に
は、その使用量はプロパナール化合物〔ＩＶ〕に対して
５０倍モル量、トリブチルスズリチウム〔（Ｃ４Ｈ９）
３ＳｎＬｉ〕もしくはトリブチル鉛リチウム〔（Ｃ４Ｈ
９）３ＰｂＬｉ〕を使用する場合には、２倍モル程度が
適当であり、また、ジ低級アルキルアルミニウムクロリ
ドの使用量は、プロパナール化合物〔ＩＶ〕に対して約
２倍モル量が適当である。更に、亜鉛は使用直前に酢酸
銀の酢酸溶液で処理して活性化しておくのが好ましい。 本反応においては、プロパナール化合物〔ＩＶ〕は、亜
鉛及びジエチルアルミニウムクロライドを予め混合した
溶媒中に徐々に添加するか、又は溶媒量を増やして、高
希釈度になるように添加するのが好ましい。本反応は、
−５０〜７０℃、とりわけ、アルゴンガス等の不活性気
体雰囲気下３０〜６０℃で好適に進行する。

【００１９】また、上記プロパナール化合物〔ＩＶ〕は
、例えば下記反応式の如く、ケトン化合物の還元、エス
テル化及びオゾンによるオレフィンの開裂という一連の
反応工程で製造することができる。

【化１１】 （式中、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又はアルキル基を表
す。）

【００２０】また、原料化合物のうち、３−アシルオキ
シ−４−ペンタノライド化合物〔ＩＩＩ〕は、４−ペン
タノライド誘導体〔Ｉ〕とＲ１ＣＯＣｌ（式中、Ｒ１は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物等とを適
当な溶媒（例えば、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、ピリジン
等）中−１０〜３０℃で反応させることにより製するこ
とができる。

【００２１】

【実施例】実施例１ （１）外径３０ｍｍの試験管に、第１表に示した酵素１
．０ｇをけん濁した無水ベンゼン１５ｍｌに（±）−（
２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロ
キシ−４−ペンタノライド〔第１表中、（±）−（２Ｒ
Ｓ，３ＲＳ，４ＳＲ）体と表示）８０ｍｇとオクタン酸
２，２，２−トリクロロエチルエステル６６ｍｇを入れ
、３０℃で、４８時間振とう（２００ｒ．ｐ．ｍ．）す
る。酵素をろ別した後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝２０：１〜５：１）にて精製することにより
、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキ
シ−４−ペンタノライド（第１表中、（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）体と表示）と（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヘキシル
−３−オクタノイルオキシ−４−ペンタノライド（第１
表中、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）エステル体と表示）をそれ
ぞれ第１表に示した収率、光学純度で得た。

【００２２】（２）外径３０ｍｍの試験管に、前記（１
）で使用した酵素０．４ｇを溶解したマクイルバイン（
ＭｃＩｌｖａｉｎｅ）緩衝液（ｐＨ６．５）３０ｍｌと
、前記（１）で得られた（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヘ
キシル−３−オクタノイルオキシ−４−ペンタノライド
２５ｍｇとを入れ、３０℃で、３６時間振とう（２００
ｒ．ｐ．ｍ．）する。反応液をエチルエーテルで抽出し
た後、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜
５：１）にて精製することにより（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）
−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノライド
（第１表中、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）体と表示）を第１表
に示した収率、光学純度で得た。なお、２−ヘキシル−
３−ヒドロキシ−４−ペンタノライドの光学活性な標品
は、アンチマイシンＡを加水分解しすることにより、（
２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−体を得た。光学純度は、（Ｒ）−
（＋）−２−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル酢酸エステルに誘導し、高速液体クラマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）により決定した。

【００２３】

【表１】

【００２４】実施例２ リパーゼ（和光純薬工業製）２．０ｇをけん濁した無水
ベンゼン２００ｍｌに（±）−（２ＲＳ，３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノラ
イド１６０ｍｇ及びオクタン酸２，２，２−トリクロロ
エチルエステル５００ｍｇを加え、３０℃で３日間かく
かく拌する。反応液から酵素をろ別した後、溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
；ｎ一ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）にて
精製し、次いでｎ−ヘキサン−エーテルから再結晶する
ことにより、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ヘキシル−３
−ヒドロキシ−４−ペンタノライド６４ｍｇを得た。 　　　　収率：４０％ 光学純度＞９９％ｅｅ（ＨＰＬＣ） ｍ．ｐ．５７〜５８．５℃ 〔α〕Ｄ２１−１１．８５°（ｃ＝０．９８６、メタノ
ール）

【００２５】実施例３ リパーゼＰ（ナガセ生化学工業製）１．５ｇを憲濁した
無水ベンゼン１５ｍｌに（±）−（２ＲＳ，３ＲＳ，４
ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノ
ライド８０ｍｇとオクタン酸２，２，２−トリクロロエ
チルエステル２２０ｍｇを入れ、５０℃で、７時間かく
拌した後、酵素をろ別する。溶媒を留去後、再度、リパ
ーゼＰ（１．０ｇ）の無水ベンゼン憲濁液（１５ｍｌ）
中で、５０℃で、７時間かく拌する。酵素をろ別した後
、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜
５：１）にて精製することにより（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノライド
３２ｍｇを得た。　　　　収率４０％

【００２６】実施
例４ （１）（±）−（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−ヘキ
シル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノライド７３ｍｇ（
０．３７ミリモル）とトリエチルアミン６０μｌ、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン５ｍｇとを無水ベンゼ
ンに溶解する。氷冷下、該溶液にオクタノイルクロライ
ド６５ｍｇ（０．４０ミリモル）を滴下し、室温で３時
間かく拌する。反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０
：１）にて精製することにより、（±）−（２ＲＳ，３
ＲＳ，４ＳＲ）−２−ヘキシル−３−オクタノイルオキ
シ−４−ペンタノライド９７ｍｇを得る。収率８１％

【
００２７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（
６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ），１．１５−２．０（２０Ｈ，ｍ），２
．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６６（１Ｈ
，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，Ｊ＝４．６Ｈｚ） ＩＲｌｉｑｕｉｄνｍａｘ（ｃｍ−１）：２９３０、２
８６０、１７９０、１７５０、　　１４７５ＥＩ−ＭＳ
（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ＋）

【００２８】（２）外径３
０ｍｍの試験管に、リパーゼ（和光純薬工業製）０．５
ｇを溶解したマクイルバイン（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ）緩
衝液（ｐＨ６．５）３０ｍｌと、（±）−（２ＲＳ，３
ＲＳ，４ＳＲ）−２−ヘキシル−３−オクタノイルオキ
シ−４−ペンタノライド５４ｍｇ（０．１７ミリモル）
とを入れ、３０℃で、４日間振とう（２００ｒ．ｐ．ｍ
．）する。反応液をエチルエーテルで抽出した後、飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し
、次いでｎ−ヘキサン−エチルエーテルから再結晶する
ことにより（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヘキシル−３−
ヒドロキシ−４−ペンタノライド１７ｍｇを得る。 収率：５１％ 光学純度：４５％ｅｅ（ＨＰＬＣ）

【００２９】参考例 （１）メジチルオキシド９８．２ｇ（１．０モル）のエ
タノール溶液（５００ｍｌ）に氷冷、撹拌下、水素化ホ
ウ素ナトリウム１０．５ｇ（０．２８モル）を加え、更
に室温で３時間撹拌する。反応混合物を漢縮後、残査に
水（５００ｍｌ）を加え、エチルエーテル（５００ｍｌ
×２）で抽出し、乾燥後、溶媒を留去する。残査を減圧
蒸留することにより４−ヒドロキシ−２−メチル−２−
ペンテン７５．０ｇを得る。 収率：７５％

【００３０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，ｓ）
，１．９３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．４９（１Ｈ，ｄｑ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＩＲｌｉｑｕｉｄνｍａｘ（ｃｍ−１）：３３５０、２
９７５、２９２５、１６８０、１４５５、１３８５

【０
０３１】（２）上記（１）で得た４−ヒドロキシ−２−
メチル−２−ペンテン８．０ｇ（０．０８０モル）とト
リエチルアミン４５ｍｌ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン１．０ｇとを無水ベンゼン（２００ｍｌ）に溶
解し、撹拌下、反応混合物の温度が１０℃を越えないよ
うに、２−ブロモオクタノイルクロライド１９．５ｇ（
０．０８１モル）を滴下する。更に３０分間室温で撹拌
後、反応液を冷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、エチルエー
テル（３００ｍｌ×３）で抽出する。１０％塩酸（３０
０ｍｌ）および飽和食塩水（３００ｍｌ）、炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３００ｍｌ）、飽和食塩水（３００ｍ
ｌ）で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン）に
て精製することにより４−（２−ブロモオクタノイルオ
キシ）一２−メチル−２−ペンテン１３．０ｇを得る。 　　収率：５４％

【００３２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７２（６Ｈ，ｓ），１．０５−
２．５０（１０Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
５．４７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ） ＩＲｌｉｑｕｉｄνｍａｘ（ｃｍ−１）：２９７０、２
９３０、２８６０、１７４５、１６８０、１４７５、１
４６０、１３８５

【００３３】（３）上記（２）で得た４−（２−ブロモ
オクタノイルオキシ）−２−メチル−２−ペンテン１．
００ｇ（３．３ミリモル）のメタノール溶液（５０ｍｌ
）に氷冷下（−５℃）、オゾンガスを導入する（３時間
）。窒素ガスでオゾンを追い出した後、氷冷下（−５℃
）、ジメチルスルフィド２．４３ｍｌ（０．０３３モル
）を加え、２時間かけて室温に反応温度を上げ、さらに
、一晩撹拌する。溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１））にて精製することにより２−（２−ブロモオ
クタノイルオキシ）−１−プロパナール０．７６ｇを得
る。収率：８２％

【００３４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６−２．３６（１０Ｈ，ｍ）
，４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ：７．０Ｈｚ），５．０８（
１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｓ） ＩＲｌｉｑｕｉｄνｍａｘ（ｃｍ−１）：３４８０、２
９７０、２９４０、２８７０、１７５０、１４７０、１
３９０

【００３５】（４）アルゴン気流下、無水テトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）に酢酸銀の酢酸溶液で処理すること
により調製した亜鉛７．０２ｇとジエチルアルミニウム
クロライド４．３０ミリモルをけん濁し、５５℃で３０
分間撹拌した。ついで、同温度で上記（３）で得た２−
（２−ブロモオクタノイルオキシ）−１−プロパナール
６００ｍｇ（２．２ミリモル）のテトラヒドロフラン溶
液８０ｍｌを５時間かけてゆっくりと滴下。ピリジン２
．５ｍｌを加えて反応を停止し、不溶物をろ別後、エチ
ルエーテルで洗浄した。ろ液と洗液は、集めて、５００
ｍｌのエチルエーテルに溶解し２Ｎ−塩酸（１５０ｍｌ
）、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、（±）−
（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒド
ロキシ−４−ペンタノライド２５０ｍｇを得た。収率：
５９％

【００３６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５−１．６５（９Ｈ，ｍ），
１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：３４００、１７
３０（ｌａｃｔｏｎｅ）ＩＲＣｈｌｏｒｏｆｏｒｍνｍ
ａｘ（ｃｍ−１）：１７７６（ｌａｃｔｏｎｅ）ＥＩ−
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ．ｐ．６０．５
〜６５℃

【発明の効果】

【００３７】上記、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アルキル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノライドと
そのエナンチオマーとを、安価な原料を用いて、複雑な
工程を経ることなく、容易に製造できるので、工業的に
有利な製法となりうるものである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示される４−ペン
   タノライド誘導体のエナンチオマー混合物を不斉加水分
   解酵素の存在下、一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ１はアルキル基、Ｒ２は水素原子、置換もし
   くは非置換アルキル基又は置換もしくは非置換アルケニ
   ル基を表す。）で示されるアシル化剤と反応させて一方
   の光学活性体の３位ヒドロキシ基を立体選択的にアシル
   オキシ基に変換し、次いで反応液より３位ヒドロキシ体
   を分離、採取することを特徴とする光学活性４−ペンタ
   ノライド誘導体〔Ｉ〕の製法。
2. 【請求項２】　　一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒ及びＲ１はアルキル基を表す。）で示される
   化合物のエナンチオマー混合物を水溶液中、不斉加水分
   解酵素で処理することにより、一方の光学活性体の３位
   アシルオキシ基を立体選択的にヒドロキシル基に変換し
   、次いで反応液より３位ヒドロキシ体を分離、採取する
   ことを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示される光学活性
   ４−ペンタノライド誘導体の製法。
3. 【請求項３】　　目的物である光学活性４−ペンタノラ
   イド誘導体〔Ｉ〕の立体配置が（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）で
   ある請求項１記載の製法。
4. 【請求項４】　　目的物である光学活性４−ペンタノラ
   イド誘導体〔Ｉ〕の立体配置が（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）で
   ある請求項２記載の製法。
5. 【請求項５】　　不斉加水分解酵素が、カンジダ（Ｃａ
   ｎｄｉｄａ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
   ａｓ）属に属する微生物又はブタ膵臓由来のリパーゼで
   ある請求項１、２、３又は４記載の製法。
6. 【請求項６】　　一般式〔ＩＶ〕 【化５】 （式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示される化合物を
   亜鉛、トリブチルスズリチウム〔（Ｃ４Ｈ９）３ＳｎＬ
   ｉ〕もしくはトリブチル鉛リチウム〔（Ｃ４Ｈ９）３Ｐ
   ｂＬｉ〕とジ低級アルキルアルミニウムクロリドとの存
   在下に分子内閉環させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕
   【化６】 （式中、Ｒはアルキル基を示す。）で表される４−ペン
   タノライド誘導体の製法。
7. 【請求項７】　　４−ペンタノライド誘導体〔Ｉ〕の２
   及び３位の立体配置がトランスであり、かつ３及び４位
   の立体配置がトランスである請求項６記載の製法。