JPH0427975B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は 〔たゞし、Ｒは水素、１−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド
リル酢酸；２−（ｐ−イソブチルフエニル）−プロ
ピオン酸から誘導されたアシル基を表わし；R₁
は水素原子又はメチル基を表わす〕を有する化合
物、ならびに薬学的に許容される塩を薬理活性成
分として含有する、製薬学的組成物に関する。

Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフエノールはその鎮
痛活性にもとづく医学的処理において、有用であ
ることが知られている。しかしながら、この化合
物は大量投与の際のある種の毒性、特に肝臓に対
する毒性作用を有している。

ｐ−アミノフエノールと各種アミノ酸、特に式
において記号Ｒが水素原子を表す化合物との組
合せによつて得られるある種の化合物は、治療的
投与量において有用な鎮痛作用を有することが見
出された。これらの化合物は各種の痛みをやわら
げる。これらの新規生成物の最も活性な代表的化
合物は、参照製品（即ちＮ−アセチル−ｐ−アミ
ノフエノール）よりも優れた諸性質を有してい
る。また毒性が少く、治療的投与量と望ましから
ぬ副作用を起す投与量との間の差が大であり；加
うるにその代表的化合物は、高度に水溶性であり
ガレン式形状（galenic form）で注射に使用し
得る。これはＮ−アセチル−ｐ−アミノフエノー
ルの場合に達成されなかつたことである。

更に、ある種の有機酸、例えばアセチルサリチ
ル酸、５−（２，４−ジフルオロフエニル）−アセ
チルサリチル酸、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−
５−メトキシインドール酢酸、ある種のアリール
プロピオン酸及びある種のアニリノフエニルカル
ボン酸又は酢酸が、非ステロイド性の抗炎症剤及
び鎮痛剤として、ヒトの医薬として使用されるこ
とは周知のことであつた。

しかしながら、この種の酸類の使用は、種々の
型の胃腸障害、特に出血及び潰瘍を一般に伴うも
のであつた。

今や、驚くべきことに、式の化合物におい
て、記号Ｒが有機酸；１−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリ
ル酢酸、及び２−（ｐ−イソブチルフエニル）−プ
ロピオン酸から誘導されたアシル基を表す場合の
化合物は、活性の（生物学的）化合物であるこ
と、及び元の酸に比較すると、障害度が低く、潰
瘍原性が少なく、しかも顕著な治療的性質を有す
ることが、見出された。

従つて本発明は式の化合物、並びに製薬学上
許容可能な無機酸又は有機酸から形成されるその
塩に関するものである。

式において記号Ｒが水素原子を表す場合の化
合物は、まず式のｐ−ハロアシルアミノフエノ
ールから製造される得る。

（たゞし、Ｘはハロゲン原子を示す） 該化合物はバイルシユタイン（Beilstein
13、160）に記載されており、もう一方の原料で
あるジエチルアミンは、市販品として入手し得
る。

本発明者は下記の試験により化学的に純粋な形
で、これらの化合物を使用した。

その一具体例においては、無水溶媒にとかされ
た式の化合物を、ジエチルアミン（第２級アミ
ン）の溶液に対し（適宜の温度下で）、徐々に添
加してから、その塩を濾過し、溶媒を蒸発し、溶
剤例えば酢酸エチル又はジイソプロピルエーテル
を加えることにより塩基を沈澱せた。

酸受容体として第２級アミンを使用すること、
即ちそれを100〜130％という過剰量で使用するこ
とが有利である。第２級アミンの塩が使用溶媒に
可溶性であるならば、酸受容体として第３級アミ
ン例えばトリエチルアミン又はピリジンを使用し
てもよい。

極めて好ましい具体例は、該反応を乾燥ジメチ
ルホルムアミド又は無水メチルエチルケトン中で
行うことである。

該反応遂行のための好適な温度は、20〜100℃
の範囲である。反応時間は２時間〜５日間の間で
変化させることができる。

生成化合物単離の一具体例においては、塩を濾
過し、溶媒及び過剰のアミンを真空下に蒸発し、
適宜の溶剤例えば酢酸エチル又はジイソプロピル
エーテルの添加により塩基を沈澱させる。

この化合物を単離する他の方法においては、溶
媒例えばイソプロパノール、酢酸エチル又はアセ
トン中での蒸発後の残留物をアルコール中に溶か
された酸又はガス状の酸と処理して所要の塩を沈
澱させる。

かようにして得られたフエノール系化合物を次
に本発明の操作に従い、既述の有機酸のハライド
との反応により、対応するエステルへ転化させ
る。特に該酸の塩化物は周知であつて使用が容易
である。

一具体例においては、式（Ｒ＝Ｈ） のフエノールと、対応する酸塩化物とを、適宜の
溶媒中の第３級塩基の存在下で適当温度において
反応させてから反応混合物を中性となるまで水洗
し、乾燥し、有機相を蒸発させ、最後に粗生成物
を再結する。

本発明に於ては、反応体（複数）を等モル量で
又はある種の酸塩化物については、10〜15％過剰
量で使用する。酸受容体として第３級塩基例えば
トリエチルアミンン又はピリジンの使用が有利で
ある。

特に有利な一態様は、適当量の原料化合物（複
数）を、有機溶媒例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム又は乾燥トルエン中で反応させることからな
る該反応遂行のための好適な温度範囲は、10〜
110℃である。反応時間は２〜24時間の範囲で変
化させることができる。

式の新規化合物は、酸性物質と塩を形成す
る。該塩は溶媒例えばイソプロパノール、アセト
ン又はエーテル中での蒸発後の残留物をアルコー
ル中に溶かした酸又はガス状の酸と処理して所要
の塩を沈澱させることにより得られる。

該塩を得るために大いに推奨される一態様は、
酸塩化物と式のジアルキルアミノアセタミドフ
エノールの塩とを、およそ等モル量で用い、第３
級塩基の存在下で反応させることから成る。この
ように、所要の塩を直接生成させ、それを再結に
より純化する。

既述の通り式の化合物ならびに式に於てＲ
とR₁が水素である化合物すなわちｐ−Ｎ，Ｎ−
ジエチルグリシルアミドフエノールは、鎮痛効果
及び鎮痛と抗炎症との双方の効果を有する。

本発明に於て、顕著な鎮痛作用を有する化合物
は、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシルアミドフエノ
ール及びその塩酸塩である。すなわちハツカネズ
ミのアセチルコリン試験において、約100〜約300
mg／Kgの投与量の使用は高度の鎮痛効果を示した
（経口投与；ED₅₀およそ140mg／Kg）。

鎮痛と抗炎症との双方の作用をもつ化合物の例
は、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセタミドフエ
ニルの１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−３−インドリルアセテート及び
その塩酸塩である。後者の鎮痛剤としての有効性
は、ハツカネズミのフエニルベンゾキノン試験に
おいて約0.5〜約８mg／Kgの投与量を用いて示す
ことができた（ED₅₀およそ2.3mg／Kg）。

該塩酸塩は又カラゲニンにより誘発されるネズ
ミの足裏の浮腫に対する阻止に際し高度の抗炎症
作用を発揮することが示された（ED₅₀およそ16.7
mg／Kg）。この化合物は又抗関節炎作用及び解熱
作用を呈した。

本発明に於て、式の化合物またはｐ−Ｎ，Ｎ
−ジエチルグリシルアミドフエノールと、付形
剤、担体或いは常用の不活性希釈剤との組合せを
用いることにより。、所望の治療効果を有利に奏
することが可能である。

下記の諸例は本発明の例示であつて本発明の範
囲を限定するものではない。

例 １ 無水ジメチルホルムアミド（180ml）中のジエ
チルアミン77.5ｇ（1.06モル）の溶液に対し49.3
ｇ（0.265モル）のＮ−α−クロロアセチル−ｐ
−アミノフエノールの無水ジメチルホルムアミド
（80ml）中溶液を滴下して加えた。該滴下の際の
速度は該混合物の温度が30℃を越えないようにす
る速度であつた；次に該混合物を攪拌下に温度45
〜50℃において２時間加熱してから冷却させ、生
成ジエチルアミン塩酸塩を濾過して溶媒を真空下
に蒸発した。残留物（65.7ｇ）に450mlの酢酸エ
チルを加えてジエチルアミン塩酸塩の第２フラク
シヨンを沈澱させてこれを濾過し、母液をイソプ
ロパノールにとかされた塩酸で酸性化した。かよ
うにして50.4ｇのｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル
アミドフエノール（融点204〜206℃）が得られ
た。酸性母液の蒸発により17.4ｇの生成物が回収
されこれを150mlの無水エタノール中で再結する
と8.6ｇの塩酸塩（（融点204〜206℃）を与えた。
両方のフラクシヨンからの収率は86％であつた。

例 ２ 例１に記載の方法に従い下記の化合物を得た： ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−アラニルアミドフ
エノール−HCl、融点196〜197℃； 例 ３ 乾燥クロロホルム（500ml）及びトリエチルア
ミン（21ml；0.15モル）にとかされた56.4ｇ
（0.15モル）の１−（４−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセチ
ルクロライドの溶液に対し38.8ｇ（0.15モル）の
４−Ｎ，Ｎ−Ｎジエチルアミノアセタミドフエノ
ール−HClを少しずつに分けて加えた。この混合
物を周囲温度下に６時間攪拌し、少量の水で洗
い、クロロホルム溶液をNa₂SO₄上で乾燥して溶
媒を減圧蒸発した。残留物をイソプロパノール中
で再結すると４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセタ
ミドフエニル １−（４−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセテ
ート塩酸塩〔融点179〜180℃（分解）；収率70％〕
が得られた。

例 ４ 乾燥塩化メチレン（300ml）中の89.9ｇ（0.4モ
ル）の２−（ｐ−イソブチルフエニル）−プロピオ
ニルクロライドの溶液に対し103.2ｇの４−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミンアセタミドフエノール−HCl
（0.4モル）を加え、次に56ml（0.4モル）のトリ
エチルアミンを加えた。この混合物を還流下に２
時間加熱してから冷却し、水洗し、無水Na₂SO₄
上で乾燥し、次に真空下に蒸発した。固体残留物
をイソプロパノール中で再結した。かようにして
４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセタミドフエニル
２−（ｐ−イソブチルフエニル）−プロピオネート
を塩酸塩（融点153〜155℃；収率80％）として得
た。

上記の方法により４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノアセタミドフエニル塩酸塩２−（ｐ−イソ
ブチルフエニル）−プロピオネート〔融点140〜
143℃（分解）〕が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の式 〔たゞし、Ｒは水素、あるいは１−（４−クロ
   ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３
   −インドリル酢酸、２−（ｐ−イソブチルフエニ
   ル）−プロピオン酸から選ばれた有機酸から誘導
   されたアシル基を表わし；R₁は水素原子又はメ
   チル基を表わす〕 を有する化合物、ならびにその薬学的に許容され
   る塩を、薬理学的活性成分として含有することを
   特徴とする鎮痛又は抗炎症薬。