JPH0587504B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0587504B2 JPH0587504B2 JP57227179A JP22717982A JPH0587504B2 JP H0587504 B2 JPH0587504 B2 JP H0587504B2 JP 57227179 A JP57227179 A JP 57227179A JP 22717982 A JP22717982 A JP 22717982A JP H0587504 B2 JPH0587504 B2 JP H0587504B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- atoms
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（）
【化】
〔上記式中橋頭Ｃ原子3aおよび7a上の水素原
子は相互に関してトランス配置を有しそして星印
をつけた炭素原子は全て（Ｓ）配置を有し、R1
はメチルであり、R2は水素、（C1〜C4）−アルキ
ルまたはベンジルである〕の二環式アミノ酸の新
規化合物およびその生理学的に許容しうる塩に関
する。 特に適当な塩は、アルカリ金属およびアルカリ
土類金属塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩
および例えばHCl，HBr，H2SO4、マレイン酸お
よびフマール酸のような無機または有機酸との塩
である。R2の定義におけるアルキルは直鎖状ま
たは有枝鎖状である。 Ｃ−3aおよびＣ−7a上のＨ原子のトランス配
置の場合において、二環の２種の可能な配置があ
りそしてこれらは2β，3aα，7aβ配置〔部分式
（ｂ）〕および2β，3aβ，7aα配置〔部分式（
ｃ）〕である。 Ｃ−２上のカルボキシル基のエキソ位（＝β位
は）、カルボキシル基が関連したＨ原子の方向に
配向されており、すなわち例えば部分式（ａ）
の二環の凹側から離れて面するように定義される
（αおよびβの定義に対しては、Fieserおよび
Fieserの両氏著「Steroids」第２頁（1961年）参
照）。 【式】 【式】 【式】 （上記各式中、ｎは１である） 式（）の化合物は、Ｃ−２、Ｃ−3a、Ｃ−
7a位および側鎖中の星印をつけたＣ原子にキラ
ルＣ原子を有している。本発明は、星印をつけた
Ｃ原子すべてがＳ配置を有するものである。 特に留意される式（）の化合物は、Ｎ−（1S
−カルボキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−
アラニル−2S，3aR，7aS−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸およびＮ−（1S−カルボエ
トキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニ
ル−2S，3aR，7aS−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸である。 本発明は、更に式（）の化合物を製造する方
法に関するものである。一つの方法は、ペプチド
化学において知られているアミド形成方法によつ
て、式（） 【化】 （式中R1はメチルでありそしてR2は水素、（C1
〜C4）−アルキルまたはベンジルである）の化合
物を式（） 【化】 （式中橋頭Ｃ原子3aおよび7a上の水素原子は
相互に関してトランス配置を有しそしてＷは水素
化分解または酸によつて開裂できる残基特にベン
ジルまたは第３級ブチル残基を示す）の化合物と
反応させ、引続き残基Ｗを接触水素添加または酸
処理により分裂しそしてもし適当ならば残基R2
を追加的な酸または塩基処理によつて分裂して遊
離カルボキシル基を形成することからなる。 式（）の化合物を製造するための出発物質と
して用いられる新規な化合物は式（″） 【式】 （式中、ｎは０〜10の整数を示し、W′は水素、
１〜18個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜10
個のＣ原子を有するアラルキルを示しそしてR3，
R4および（または）R5は水素を示しまたはR3お
よびR4またはR4およびR5は一緒になつてそれぞ
れ化学結合を示す）の化合物に包含されるもので
ある。 式（″）の好適な化合物は、式（′） 【式】 （式中、Ｃ−２、Ｃ−3aおよびＣ−（６＋ｎ）
ａは式（）におけると同じ配置を有し、ｎは
０，１または２を示しそしてW′は式（）にお
けるＷの意義を有しそしてまた水素を示す）の化
合物である。本発明では、これらの化合物の１種
である前記式（）で示される化合物が用いられ
る。これらの化合物は以下の操作方法によつて製
造することができる。 一つの合成方法は、式（） 【式】 （式中、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ
原子は相互に関してシスまたはトランス配置を有
しそしてｎは０，１または２の数を示す）の化合
物をもつて出発する。 ｎが０である式（）の化合物は、Booth氏等
の「J.Chem.Soc.」1959年第1050頁における報告
から既知であり、ｎが１である式（）の化合物
はKing氏等の「J.Chem.Soc.」1953年第250およ
び253頁における報告から既知でありそしてｎが
２である式（）の化合物はAyerst氏等の「J.
Chem.Soc.」1960年第3445頁における報告から既
知である。 式（）の化合物を既知の方法でアシル化して
脂肪族または芳香族アシル残基好適にはアセチル
またはベンゾイル残基を窒素原子に結合させそし
て得られたＮ−アシル化化合物を導電性塩の存在
下において０〜＋40℃の範囲の温度において脂肪
族アルコール好適には１〜４個のＣ原子を有する
アルコール特にメタノール中で陽極的に酸化
（「Liebigs Ann.Chem.」1978年第1719頁の記載参
照）して式（） 【式】 （式中ｎは０，１または２を示しそしてR3は
（C1〜C4）−アルキルを示す）の化合物を形成さ
せる。 得られた一般式（）の化合物を、例えば
ZnCl2，SnCl2，SnCl4，TiCl4またはBF3エーテ
レートのようなルイス酸好適にはBF3エーテレー
トの存在下において−60℃〜＋20℃好適には−40
℃〜±０℃の範囲の温度で例えば炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素、エーテルまたはTHFのような
中性有機溶剤中で「Tetrahedron Letters」1981
年第141頁記載の方法によりトリメチルシリルシ
アナイドと反応せしめそして得られた式（） 【式】 （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原
子は相互に関してシスまたはトランス配置を有
し、シス配置の場合においては基−CNは二環式
環系に対してエキソに配向されそしてｎは前述し
た意義を有する）の化合物を、再結晶化またはカ
ラムクロマトグラフイー処理による副生成物から
の精製および分離後に、既知の方法における酸ま
たは塩基の作用によつて加水分解してW′が水素
である（′）の化合物を得そしてもし適当であ
るならば後者をエステル化する。特に、ニトリル
の酸加水分解においては、HClまたはHBrを酸と
して使用する。後に続くような場合においては、
エステル化はアミノ酸化学において通常である操
作方法によつて実施する。 一般式（′）の化合物はまた、「Helv.Chim.
Acta」第46巻第1190頁（1963年）記載の方法と
同様なベツクマン転位によつて、式（） 【化】 （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原
子はシスまたはトランス配置を有しそしてｎは前
述した意義を有する）の化合物を式（） 【化】 （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物に
変換しそして後者の化合物をハロゲン化して式
（） 【化】 （式中、ｎは前述した意義を有しそしてHalは
ハロゲン原子好適には塩素または臭素を示す）の
化合物を得ることによつて製造することができ
る。適当なハロゲン化剤の例はPCl5，SO2Cl2，
POCl3，SOCl2，PBr3のような無機酸のハロゲン
化物または臭素のようなハロゲンである。SO2
Cl2と相合せたPCl5またはPOCl3を使用すること
が有利である。初期に形成される中間体はイミド
ハライドであつて、これは前述したハロゲン化剤
および次の塩基性条件下における加水分解好適に
は水性アルカリ金属炭酸塩と更に反応して式（
）の化合物を与える。 式（）の化合物は、次に例えばアルコール
好適にはエタノールのような極性のプロトン性溶
剤または例えば酢酸のようなカルボン酸中で例え
ば酢酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのよう
な酸受容体を添加して接触的に還元して式（
） 【化】 （式中、ｎおよびHalは前述した意義を有す
る）の化合物を得る。適当な触媒の例は、ラネー
ニツケルまたは白金付獣炭である。式（）の
化合物はまた、少量の前述したハロゲン化剤を使
用することによる式（）の化合物のハロゲン
化によつて直接製造することができる。 式（）の化合物は、塩基の存在下における
既知のフアボルスキー（Favorskii）反応によつ
てW′が水素である（′）の化合物に変換しそし
てもし適当ならば後者の化合物をエステル化す
る。前述したフアボルスキー反応は、20〜140℃
好適には60〜100℃の範囲の温度でメタノール、
エタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコ
ール性溶剤または水またはこれらの混合物中で実
施される。有利に使用される塩基は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのよ
うなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物または例えばナトリウムメチレートまたはカ
リウムｔ−ブタノレートのようなアルカリ金属の
アルコレートである。 更に、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原
子がシス配置を有する式（′）の化合物は、式
（） 【式】 （式中ｎは０，１または２を示す）の化合物を
「Ann.Chim.」第62巻第200頁（1972年）によつて
酸化白金／酢酸により還元して前述した式（
）の化合物を得そして後者の化合物を前述した
操作方法によつて反応させることによつて前記式
（）の化合物から得られる。式（）の化
合物は「J.Org.Chem.」第29巻第2780頁（1964
年）から既知である。 Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子がト
ランス配置を有する式（′）の化合物または、
前述した式（）の化合物を「Bull.Soc.Chim.
Belg.」第85巻第11頁（1976年）記載の方法によ
つて蟻酸ナトリウム／蟻酸で還元して式（）
の化合物を得そして後者の化合物を更に前述した
操作方法によつて反応させることによつて前述し
た式（）の化合物から製造することができ
る。 ｎが０，１または２の整数を示しそしてW′が
水素を示す式（′）のトランス配置された２−
アザビシクロアルカン−３−カルボン酸およびそ
のアルキルおよびアラルキルエステルは、式（
） 【式】 〔式中ｎは前述した意義を有しそしてX1は２
〜10個のＣ原子を有するジアルキルアミノまたは
式（ａ） 【式】 （式中ｍおよびｏは１〜３の整数を示し、（ｍ
＋ｏ）≧３でありそしてＡはCH2，NH，Ｏまた
はＳを示す）の残基を示す〕のエナミン
〔「Organikum」第６版第370頁（1967年）〕を式
（） 【式】 （式中X2はハロゲン好適には塩素または臭素
を示し、Y1は１〜５個のＣ原子を有するアルカ
ノイル、７〜９個のＣ原子を有するアロイルまた
はペプチド化学において慣行でありそして酸によ
つて分裂できる他の保護基を示しそしてR′4は１
〜５個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜９個
のＣ原子を有するアラルキルを示す）のＮ−アシ
ル化β−ハロゲノ−α−アミノプロピオネート
〔遊離アミノ化合物に対して「Helv.Chim.Acta」
第40巻第1541頁（1957年）参照〕と共にかまたは
式（） 【式】 （式中Y1およびR′4は前述した意義を有する）
のアクリレート〔「Chem.Ber.」第91巻第2427頁
（1958年）と共に反応せしめて式（） 【化】 （式中R′4およびY1は前述した意義を有する）
の化合物を得、後者の化合物をアシルアミドおよ
び強酸によるエステル開裂により還化せしめて式
（ｂ） 【式】 の互変異性形態にあり得る式（ａ） 【化】 （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物を
得そしてもし適当ならばそのC1〜C18−アルキル
またはC7〜C10−アラルキルエステルに変換した
後式（ａ）または（ｂ）の化合物を
遷移金属触媒の存在下における接触水素添加によ
つてかまたはボラン−アミン複合体または複合硼
水素化物による還元によつてトランス配置された
式（′）（但し、ｎは前述した意義を有しそして
W′は水素、１〜18個のＣ原子を有するアルキル
または７〜10個のＣ原子を有するアラルキルを示
す）の化合物に変換しそしてもし適当ならば式
（′）のエステルを鹸化しそしてもし適当ならば
W′が水素である場合はエステル化して式（′）
（但しｎは前述した意義を有しそしてW′は１〜18
個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜10個のＣ
原子を有するアラルキルを示す）の化合物を得る
ことによつて式（）のエナミンから製造する
ことができる。 ３−ブロモプロピルアミンとシクロヘキサノン
のエナミンとの反応は「J.Am.Chem.Soc.」第81
巻第2596頁（1956年）に記載されている。また遊
離アミノ基が有利なアルキル化に対して必要であ
ることが述べられている。その結果、前述した式
（）の化合物がなすようにアシル化されたア
ミノ基を有するハロゲノプロピオン酸誘導体をエ
ナミンのアルキル化に対して使用できるというこ
とは非常に驚くべきことである。シクロヘキサノ
ンまたはシクロヘプタノンのエナミンがこの目的
に対して好適に使用される。適当なアミン成分の
例はジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンま
たはモルホリンである。しかしながら、他の第２
級アミンもまた適当である。ピロリジノシクロア
ルキレンが好適である。式（）のβ−ブロモ
−またはクロロ−α−アミノカルボキシレートに
おける特に適したY1は、エルミル、アセチル、
プロピオニルまたはベンゾイルまたは例えばｔ−
ブチロキシカルボニルのような酸で分裂できる他
の保護基である。C1〜C3−アルキルまたはベン
ジルエステルが好適に使用される。 塩基性条件下でβ−ハロゲノ−α−アミノプロ
ピオネートから中間体として製造される式（
）のアクリル酸誘導体もまた、出発化合物とし
て適している。これらの化合物は、例えば塩基に
よるハロゲノ−アミノプロピオン酸誘導体または
同族ｏ−トシルセリン誘導体の処理によつて製造
される。例えば、トリエチルアミンのような第３
級有機塩基が好適に使用される。有機溶剤に例え
ばヒドロキノンのような少量の重合阻止剤を添加
して反応を実施することが有利である。式（
）のアクリル酸誘導体は、同一の反応条件下で
ハロゲノプロピオン酸誘導体の代りに使用するこ
とができる。 エナミン合成に対する適当な溶剤は例えばジメ
チルアセトアミド、DMSO，THFまたはトルエ
ンのようなアルキル化されることのできない有機
溶剤である。ジメチルホルムアミドが特に適して
いる。 最終生成物におけるＮ−アシルアクリレートの
不純物を避けるための過剰の式（）のエナミ
ンを使用することが有利である。 還化に対して必要なＮ−アシル基の加水分解
は、一般に硫酸または好適には塩酸のような強水
性鉱酸によるエステル官能基の開裂と同時に実施
される。式（）のＮ−第３級ブチロキシカル
ボニル誘導体の場合においては、例えばジオキサ
ン／HClまたは無水のトリフルオロ酢酸を使用し
てエステル官能性を保持しそしてデヒドロカルボ
ン酸（ａ）または（ｂ）のエステル
を単離することが可能である。後者の化合物は金
属触媒の存在下に水素添加またはボラン−アミン
複合体または複合硼水素化物との反応によつて式
（′）のトランス配置された２−アザビシクロカ
ルボキシレートに変換することができる。 接触水素添加には貴金属またはニツケル触媒が
適している。接触水素添加によつて起る異性体比
は、反応条件および使用される触媒の型によつて
もきまつてくる。水素の圧力の増大によつて反応
時間を短縮することができるが、温度は低く保持
しなければならない。接触水素添加に対する適当
な溶剤の例はエタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、ジオキサン、氷酢酸またはこれらの溶剤の混
合物である。 式（′ｂ） 【式】 （式中ｎは０，１または２の整数を示す）の化
合物は、前記式（ａ）または（ｂ）
（式中ｎは前述した意義を有する）の化合物を低
級アルコール中ボラン−アミン複合体または複合
硼水素化物で還元することによつても得ることが
できる。好適な還元剤はアルコール特にエタノー
ル、メタノールまたはイソプロパノール中の硼水
素化ナトリウムである。氷酢酸中のアミン−ボラ
ン複合体を等しく使用することができる。 式（′ｂ）の純粋なトランス化合物の単離は
例えばクロマトグラフイー処理方法または結晶化
方法によつて実施することができる。 式（′ｂ）の純粋なトランス化合物は、有利
には分別結晶によつてアミン−ボラン複合体また
はボロネート還元からのジアステレオマーの混合
物から分離される。 式（′）の化合物は、もし適当ならば、例え
ば「Houben−Weyl」第巻（1952年）に記載さ
れている方法によつてC1〜C18−アルキルまたは
C7〜C10−アラルキルエステルに変換することが
できる。 式（）の化合物の製造に対する出発物質とし
て使用されるR2がメチルまたはエチルである式
（）の化合物は既知である（欧州特許出願第
37231号）。式（）の化合物は種々な方法によつ
て製造することができる。一つの合成方法は 【式】 のケトンから出発する。このケトンをマンニツヒ
反応の既知操作方法によつて式（） 【化】 （式中R1およびＷは前述した意義を有する）
のアミノ酸エステルと共に式OHC−CO2R2の化
合物と反応させて式（） 【化】 （式中、R1，R2、およびＷは前述した意義を
有するが、但しＷが水素添加分解によつて分裂で
きる残基等にベンジルを示す場合においてR2は
Ｗの意義を有していなくてもよい）の化合物を得
る。もしＷを例えばパラジウムを使用して水素添
加分解によつて分裂する場合は式（）の化合物
が得られる。 式（）の化合物はまた、既知操作方法に
よる前述した式（）の化合物と式 【化】 の化合物とのミカエル付加によつて得ることもで
きる。選択的に、この方法はR1がメチルを示し、
R2がエチルを示す式（）の化合物の製造
に対して適している。 式（）の化合物はジアステレオマーの混
合物として得られる。式（）の好適なジア
ステレオマーは星印をつけたキラルＣ原子がそれ
ぞれＳ配置にある化合物である。これらは再結晶
によつてまたは例えばシリカゲル上のクロマトグ
ラフイー処理によつて分離することができる。キ
ラルｃ原子の配置は残基Ｗの後の分裂中維持され
る。 式（）の化合物の製造に対する出発物質とし
て使用される前述した式（）の化合物は、式
（） 【化】 （式中Ｖは保護基でありそしてR1は前述した
意義を有する）のＮ−保護２−アミノカルボン酸
との反応によつて前述した式（）の化合物から
既知操作方法によつて得られる。反応の完了後再
び分裂される適当な保護基Ｖの例はベンジルオキ
シカルボニルまたは第３級ブトキシカルボニル基
である。 式（）の化合物を製造するための式（）の
化合物と式（）の化合物との反応は、添加する
縮合剤が例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであ
るペプチド化学において知られている縮合反応に
よつて実施される。水素添加分解による残基Ｗの
後の除去においては使用される触媒は好適にはパ
ラジウムであり、そして他方残基Ｗの酸除去に対
して使用される酸は好適にはトリフルオロ酢酸ま
たは塩化水素である。 式（′）、（）および（）の化合物の製造
に対する前述した反応において、中間体生成物に
おける橋頭Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａにおけ
る配置はそれぞれの場合において保持される。Ｃ
原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子のトラン
ス配置の場合においては、関連した化合物がある
場合においては前述したような2β，3aα，（６＋
ｎ）aβまたは2β，3aβ，（６＋ｎ）2α配置を有す
る純粋なジアステレオマーとして得られそして他
の場合においてはジアステレオマーの混合物とし
て得られる。これらの異性体は再結晶またはクロ
マトグラフイー処理によつて用意に分離すること
ができる。もしも式（′）、（）または（）
の化合物の製造に対してＣ−3aおよびＣ−（６＋
ｎ）ａ上のＨ原子のシス配置を有する相当する出
発物質を使用する場合は、エキソ（またはβ）異
性体がほとんどもつぱら得られそして少量の他の
異性体は再結晶またはクロマトグラフイー処理に
よつて除去することができる。 前述した操作方法によつて得られる式（′）
の化合物はラセミ体混合物として生成されそして
前述した合成にそのまま使用することができる。
しかしながら、これらの化合物はラセミ体を慣用
方法例えば光学的に活性な塩基または酸との塩形
成によつて光学的対掌体に分離した後に純粋なエ
ナンチオマーとして使用することもできる。 式（）の化合物がラセミ体として生成された
場合は、これらの化合物は例えば光学的に活性な
塩基または酸との塩形成によるような慣用方法に
よつてそれらのエナンチオマーに分割することも
できる。 本発明による式（）の化合物は内部塩の形態
にある。これらの化合物は両性化合物であるの
で、これらの化合物は酸または塩基と塩を形成す
ることができる。これらの塩は１当量の酸または
塩基との反応によつて慣用方法で製造される。 式（）の化合物およびその塩は持続的且つ強
力な低血圧活性を有している。これらの化合物は
アンジオテンシン変換酵素の阻止剤（ACE阻止
剤）である。これらの化合物は種々な病因性の高
血圧を抑制するために使用することができる。ま
た、これらの化合物を低血圧、血管拡張または利
尿活性を有する化合物と合することが可能であ
る。これらの級の活性化合物の代表的なものは例
えばErhardt−Ruschig氏により「Arzneimittel
（Drugs）」第２版（1972年）に記載されている。
これらの化合物は静脈内的に、皮下的にまたは経
口的に使用することができる。 経口投与に対する使用量は正常な体重の成人患
者に対して単一の使用について１〜100mg好適に
は１〜40mgである。毒性がこれまで観察されない
ので、この使用量は重症の疾病においては増大す
ることもできる。使用量の減少もまた可能であり
そしてこれは利尿剤を同時に投与する場合に特に
適当である。 本発明による化合物は適当な医薬処方として経
口的または非経口的に投与することができる。経
口的使用の形態に対しては、活性化合物をこの目
的に対して慣用の添加剤例えばベヒクル、安定剤
または不活性希釈剤と混合とそして慣用方法によ
つて投与に適した形態例えば錠剤、被覆錠剤、硬
質カプセル、水性、アルコール性または油性の懸
濁液または水性、アルコール性または油性の溶液
に変換する。使用し得る不活性ベヒクルは、例え
ばアラビヤゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトーズ、グルコーズまたは殿粉特に玉葱
黍殿粉である。この点に関して、処方は乾燥また
は湿潤顆粒となし得る。適当な油性ベヒクルまた
は溶剤の例はひまわり油または肝油のような植物
性および動物油である。 皮下または静脈内投与に対しては、もし必要な
らば溶解剤、乳化剤または他の補助剤のようなこ
の目的に対して慣用の物質と共に活性化合物また
はその生理学的に許容し得る塩を溶液、懸濁液ま
たはエマルジヨンに変換する。新規な活性化合物
および相当する生理学的に許容し得る塩に対する
適当な溶剤の例は水、生理的食塩水、アルコール
例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリ
セロール、グルコーズまたはマンニトール溶液の
ような糖溶剤または前述した種々な溶剤の混合物
である。 式（）の化合物の非常に高度な活性は次の表
の薬理学的データによつて証明される。これらの
表には麻酔したラツトに対する十二指腸内投与に
おいて投与後30分におけるアンジオテンシンの
310ngによつて誘起された昇圧作用の50％阻止に
必要な量（＝ED50）が示されている。第表 （Ｃ−3aおよびＣ−7a上のＨ原子はトランス
配置を有する） R1＝メチル R2 二環の配置 ED50（μｇ／Kg）
Ｈ 2S，3aR，7aS 800 C2H5 2S，3aR，7aS 55 記号、R1およびR2は式（）の化合物に関す
るものである。 また、本発明化合物の急性毒性は下記のとおり
である。 【表】 本願発明の化合物Ａと特開昭56−161372号公報
に記載の化合物Ｂとについて、麻酔ラツトにおけ
るアンギオテンシン（ANG）昇圧反応の阻
害について試験した。 （被験化合物） 【化】 【化】 （方法） 雄スプラーグ・ドーレーラツト（300〜400ｇ）
を実験の開始前12時間絶食させた。麻酔は70mg／
Kgのペントバルビトンナトリウム（Narcoren、
160mg／ml）の腹腔内注射によつて導入した。気
管を露出し、カニユーレを挿入し、小型動物用ア
スピレーター（Braun，Melsungen）を使用して
室内空気を動物に呼吸させた。右頸動脈及び左頸
静脈に適当なPE−チユービングを挿入して血圧
記録（P23Db，Statham，Hell：ge装置）及び
薬の注射を行なつた。 外科操作の完了後ラツトをペントリニウム（５
mg／Kg筋肉内）及び硫酸マトロピン（20μｇ／Kg
皮下）で処置して血圧及び心搏数を安定化し、反
射除脈を防止した。 上記化合物の十二指腸内適用の場合には正中線
腹部切開の後第１十二指腸ループを露出させた。
PE−100ポリエチレンチユーブを小切開口を通し
て導入し、最小のひも縫合によつて固定した。十
二指腸をその正常位置に戻し、クリツプ縫合によ
つて腹部切開を閉じた。 試験操作は次のとおりであつた。ベースライン
昇圧反応を確立するために、合成ヒトアンギオテ
ンシン（Bachem）を頸静脈を介して10分間隔
で２回注射した。10分後適当な用量の化合物を投
与した。皮内投与して20分後に静脈内投与をし、
更に10分した後に、ANGの反応をテストした。
この操作を10分間隔で阻害が完全に発現するまで
繰り返した。 予備検討において異なつた用量の変換酵素阻害
剤の反応はこの実験プロトコールの間中累積的で
あることは見出されなかつた。精密なデータを得
るために１匹の動物において１つの用量のみを試
験した。 （計算） この２つのベースライン昇圧反応の平均を後の
計算のための参照として使用した。平均血圧は次
のとおり計算された。 （収縮期血圧−弛緩期血圧）×0.43＋弛緩期血
圧＝平均血圧 阻害パーセントは投与前及び投与後上記の時間
におけるANGに対する昇圧反応を比較するこ
とによつて決定された。 （結果） 用 量 ANG昇圧反応
の阻害 化合物 （mg／Kg） （％） 化合物Ａ 1.0 100 0.1 92 0.03 72 化合物Ｂ 1.0 100 0.1 73 0.03 45 上の試験データは、0.03mg／Kgの用量において
化合物Ａのアンギオテンシン変換酵素（ACE）
阻害活性が化合物Ｂの活性より約60％大きいこと
を示す。 以下の例は本発明を説明するのに役立つもので
あるが本発明を代表的なものとしてあげられた化
合物に限定するものではない。 例 １ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸（＝式の化
合物） (a) ベンジルDL−2β−3aβ，7aα−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート塩酸塩 DL−2β−3aβ，7aα−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸1.4ｇを、−10〜０℃で−５〜０
℃で製造されたベンジルアルコール14ml中の塩化
チオニル1.4mlの溶液に加える。混合物を０℃で
１時間攪拌してそしてそれから20〜25℃で一夜放
置する。ベンジルアルコールを高真空下で50℃で
留去しそして残留物をジイソプロピルエーテルと
共にすりつぶす。融点154℃の無色の結晶2.5ｇが
得られる。 (b) ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2β−3aβ，
7aα−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.06ｇ、ベ
ンジルDL−2β−3aβ，7aα−オクタヒドロインド
ール−２−カルボキシレート塩酸塩2.2ｇおよび
Ｎ−エチルモルホリン1.08mlを無水のジメチルホ
ルムアミド8.6ml中のＮ−（1S−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン2.16ｇの
懸濁液に加えそしてそれからジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.7ｇを０℃で加える。20〜25℃で
3.5時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチル
20mlでうすめそして沈殿したジシクロヘキシル尿
素を去する。真空濃縮後、残留物をエーテルに
とり、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発する。溶離
剤として酢酸エチル−シクロヘキサンを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理した後、
２つの淡黄色の油が１：１の比で得られそしてこ
れらはそれぞれ所望の化合物の１つの異性体を含
有している。 2R，3aR，7aS配置を有する異性体の 1H NMRデータ： 7.35（ｓ，5H）、7.2（ｓ，5H）、5.18（ｓ，
2H）、4.55（ｄ，1H）、4.1（ｑ，2H）、3.4〜
2.3（ｍ，6H）、2.4〜1.3（ｍ，12H）、1.3
（ｔ，3H）、1.1（ｄ，3H） 2S，3aS，7aR配置を有する異性体の 1H NMRデータ： 7.35（ｓ，5H）、7.2（ｓ，5H）、5.16（ｓ，
2H）、4.9〜4.2（ｍ，1H）、4.2（ｑ，2H）、
3.9〜2.4（ｍ，6H）、2.4〜1.4（ｍ，12H）、
1.25（ｄ＋ｔ，6H） (c) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸 前記(b)で得られた2S，3aS，7aR配置を有する
異性体1.7ｇを常圧下20〜25℃で無水エタノール
60ml中でパラジウム木炭（10％）200mgを添加し
て２時間水素添加する。触媒を去しそして液
を蒸発する。表記化合物1.2ｇが無色の気泡物と
して得られる。 1H NMRデータ： 7.2（ｓ，5H）、4.4（ｍ，4H）、4.2（ｑ，
2H）、3.6〜1.3（ｍ，18H）、1.28（ｄ＋ｔ，
6H） 前述した化合物の塩酸塩が無色の無定形
の粉末として得られる。 例 ２ Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸（＝式の化合
物） 水酸化カリウム２当量および4N水酸化カリウ
ムの10％過剰を水10ml中のＮ−（1S−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
2S，3aR，7aS−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸塩酸塩１ｇの溶液に加える。20〜25℃
で８時間攪拌した後、反応溶液を2N塩酸でPH4.0
に調整しそして真空濃縮する。残留物を酢酸エチ
ルにとりそして沈殿した塩を去する。酢酸エチ
ル溶液を濃縮しそして残留物をジイソプロピルエ
ーテルと共にすりつぶしそして吸引去する。 収量0.6ｇ。 1H NMRデータ： 1.2（ｄ，3H）、1.2〜3.8（ｍ，18H）、4.0〜
4.6（m.4H）、7.2（ｓ，5H） 出発物質は下記の例のようにして製造される。 例 ３ 2β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸（＝式′の化合物） (a) メチル３−クロロ−Ｎ−アセチルアラニン メチル３−クロロアラニン塩酸塩181ｇを無水
のトルエン1.5中で塩化アセチル163.9ｇと共に
約５時間透明な溶液が得られるまで加熱還流す
る。これを蒸発乾固しそして残留物を酢酸エチ
ル／石油エーテルから結晶化させる。融点104℃
の生成物170ｇが得られる。 (b) メチル３−（２−オキソシクロヘキシル）−Ｎ
−アセチルアラニン メチル３−クロロ−Ｎ−アセチルアラニン160
ｇおよび１−ピロリジノシクロヘキサン171.9ｇ
を無水DMF1.2に溶解しそして混合物を20〜25
℃で３日間放置する。 溶液を高真空下で濃縮し、得られた残留物を水
600mlにとりそしてPHを濃塩酸で2.0に調整する。
水溶液を酢酸エチルで抽出しそして有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして蒸発する。生成物が
黄色の油として得られる。 (c) ３，3a，４，５，６，７−2Hヘキサヒドロ
インドール−２−カルボン酸塩酸塩 前記(b)で得られた化合物220ｇを2N塩酸１と
共に２時間加熱沸騰する。反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出しそして水性相を濃縮する。水の残量を
３回トルエンを添加して真空蒸発によつて除去す
る。生成物210ｇが黄色の油として得られる。こ
れは、放置することによつて結晶化する。 (d) 2β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 ３，3a，４，５，６，７−2H−ヘキサヒドロ
インドール−２−カルボン酸塩酸塩128ｇを、常
圧下室温で氷酢酸700ml中において白金／木炭
（10％）４ｇを添加して水素添加する。触媒を
去しそして液を蒸発乾固する。残留物を熱エタ
ノール500mlに溶解しそして−20℃に冷却する。
これは、標記化合物の2β，3aβ，7aβ−異性体を
析出させる。生成物は、濃縮およびイソプロパノ
ールの添加によつて溶液から融点280℃の無色結
晶の形態で得られる。 例 ４ 2β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸（＝式′の化合物） (a) ３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−
1H−キノリン−２−オン シクロヘキサノン392ｇおよびアクリロニトリ
ル212ｇをシクロヘキシルアミン20ｇ、氷酢酸４
ｇおよびヒドロキノン0.4ｇと共に200℃の最終温
度まで４時間加熱還流する。100〜150℃／0.5mm
Ｈｇで蒸留した後得られた留出物を50％強度の酢
酸10mlと共に200℃で２日間加熱する。冷却後、
反応混合物をメタノール／水から再結晶する。前
に得られた蒸留からの残留物と合し、これをｎ−
ヘキサンから再結晶する。融点143〜144℃の生成
物460ｇが得られる。 (b) トランス−オクタヒドロ−1H−キノリン−
２−オン 蟻酸120ml中の(a)で得られた生成物25ｇおよび
蟻酸ナトリウム70ｇの混合物を、18時間還流下で
加熱沸騰する。反応溶液を20％強度の水性水酸化
ナトリウムでアルカリ性にしそして酢酸エチルで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して濃縮する。残留物をシクロヘキサンから再結
晶しそして152℃の融点を有する生成物を得る。 (c) ３，３−ジクロロ−トランス−オクタヒドロ
−1H−キノリン−２−オン クロロホルム40ml中の塩化スリフリル36.4ｇの
溶液を20〜30℃で30分にわたつて、無水のクロロ
ホルム中の(b)で得られた化合物19.4ｇおよび五塩
化燐24.3ｇの溶液に滴加する。混合物を６時間加
熱沸騰しそして20〜25℃で一夜放置する。 混合物を氷冷した飽和水性炭酸カリウムで中和
し、塩化メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。生成物を
活性炭を加えてエタノールから再結晶した後、融
点195〜198℃の生成物25ｇが得られる。 (d) ３−クロロ−トランス−オクタヒドロ−1H
−キノリン−２−オン 前記(c)で得られた化合物15.6ｇを常圧下20〜25
℃でエタノール１およびトリエチルアミン9.7
ml中においてラネーニツケルを添加して水素１モ
ル当量が吸収されるまで水素添加する。 触媒を去した後、液を蒸発乾固しそして残
留物を酢酸エチルにとる。有機相を水で２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発する。
残留物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶ
し、吸収去しそして乾燥する。生成物は融点
115〜120℃の淡黄色結晶の形態で得られる。 (e) 2β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 前記(d)で得られた化合物3.75ｇを水120ml中の
水酸化バリウム８水化物6.63ｇの沸騰溶液に加え
る。４時間加熱還流した後、濃硫酸0.9mlを加え、
加熱還流を更に１時間つづけ、反応溶液を過し
そして液を1N水酸化ナトリウムでPH6.5に調整
する。溶液の蒸発後に、残留物をエタノール中で
加熱し、再び過しそして液を蒸発して小容量
にする。冷却によつて、融点275〜276℃の標記化
合物と例３の化合物との結晶性の１：１混合物を
得る。 例 ５ 第３級ブチル2β，3aβ，7aβ−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート塩酸塩（＝式
の化合物） 濃硫酸10mlおよびイソブチレン50ｇを、−10℃
に冷却したジオキサン100ml中の2β，3aβ，7aβ−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸10ｇの
溶液に加える。反応混合物をオートクレーブ中で
20〜25℃に徐々に加温しそしてこの温度で20時間
攪拌する。 混合物を氷冷した50％強度の水性水酸化ナトリ
ウムに加えそして塩化メチレンで抽出する。合し
て有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
そして濃縮する。残留物をエーテルにとりそして
PHをエーテル性塩化水素によつて2.0〜3.0に調整
する。混合物を蒸発乾固しそして生成物をジイソ
プロピルエーテルと共にすりつぶす。吸引去し
た後標記化合物7.3ｇが得られる。 1H NMRデータ： 1.0〜2.5（ｍ，11H）、1.3（ｓ，9H）、3.4
〜3.9（ｍ，1H）、4.0〜4.5（ｍ，1H） 例 ６ 第３級ブチル2β，3aα，7aβ−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート塩酸塩（＝式
の化合物） この化合物は例５に記載した操作方法と同様に
して2β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸から製造される。 1H NMRデータ： 4.7〜4.4（ｍ，1H）、3.2〜1.1（ｍ，12H）、
1.2（ｓ，9H） 例 ７ 第３級ブチル2β，3aβ，7aα−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート塩酸塩（＝式
の化合物） 1H NMRデータ： 4.7〜4.3（ｍ，1H）、3.4〜1.1（ｍ，12H）、
1.2（ｓ，9H） 標記化合物は例５に記載した操作方法と同様に
して製造される。 以下に本発明化合物を活性成分として用いる製
剤の調製法を示す。 各錠剤が10mgのＮ−（1S−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，
7aS−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
を含有する1000個の錠剤は下記の補助剤を用いて
調製される。 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸 10ｇ コーンスターチ 140ｇ ゼラチン 7.5ｇ 微結晶性セルロース 2.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.5ｇ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸およびコーンス
ターチをゼラチン水溶液とともに混合する。この
混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。微結晶性
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを顆
粒と混合する。 得られた顆粒を圧縮して、各錠剤が10mgの
ACE阻害剤を含有する1000個の錠剤にする。こ
れらの錠剤は高血圧の治療に用いることができ
る。
子は相互に関してトランス配置を有しそして星印
をつけた炭素原子は全て（Ｓ）配置を有し、R1
はメチルであり、R2は水素、（C1〜C4）−アルキ
ルまたはベンジルである〕の二環式アミノ酸の新
規化合物およびその生理学的に許容しうる塩に関
する。 特に適当な塩は、アルカリ金属およびアルカリ
土類金属塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩
および例えばHCl，HBr，H2SO4、マレイン酸お
よびフマール酸のような無機または有機酸との塩
である。R2の定義におけるアルキルは直鎖状ま
たは有枝鎖状である。 Ｃ−3aおよびＣ−7a上のＨ原子のトランス配
置の場合において、二環の２種の可能な配置があ
りそしてこれらは2β，3aα，7aβ配置〔部分式
（ｂ）〕および2β，3aβ，7aα配置〔部分式（
ｃ）〕である。 Ｃ−２上のカルボキシル基のエキソ位（＝β位
は）、カルボキシル基が関連したＨ原子の方向に
配向されており、すなわち例えば部分式（ａ）
の二環の凹側から離れて面するように定義される
（αおよびβの定義に対しては、Fieserおよび
Fieserの両氏著「Steroids」第２頁（1961年）参
照）。 【式】 【式】 【式】 （上記各式中、ｎは１である） 式（）の化合物は、Ｃ−２、Ｃ−3a、Ｃ−
7a位および側鎖中の星印をつけたＣ原子にキラ
ルＣ原子を有している。本発明は、星印をつけた
Ｃ原子すべてがＳ配置を有するものである。 特に留意される式（）の化合物は、Ｎ−（1S
−カルボキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−
アラニル−2S，3aR，7aS−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸およびＮ−（1S−カルボエ
トキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｓ−アラニ
ル−2S，3aR，7aS−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸である。 本発明は、更に式（）の化合物を製造する方
法に関するものである。一つの方法は、ペプチド
化学において知られているアミド形成方法によつ
て、式（） 【化】 （式中R1はメチルでありそしてR2は水素、（C1
〜C4）−アルキルまたはベンジルである）の化合
物を式（） 【化】 （式中橋頭Ｃ原子3aおよび7a上の水素原子は
相互に関してトランス配置を有しそしてＷは水素
化分解または酸によつて開裂できる残基特にベン
ジルまたは第３級ブチル残基を示す）の化合物と
反応させ、引続き残基Ｗを接触水素添加または酸
処理により分裂しそしてもし適当ならば残基R2
を追加的な酸または塩基処理によつて分裂して遊
離カルボキシル基を形成することからなる。 式（）の化合物を製造するための出発物質と
して用いられる新規な化合物は式（″） 【式】 （式中、ｎは０〜10の整数を示し、W′は水素、
１〜18個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜10
個のＣ原子を有するアラルキルを示しそしてR3，
R4および（または）R5は水素を示しまたはR3お
よびR4またはR4およびR5は一緒になつてそれぞ
れ化学結合を示す）の化合物に包含されるもので
ある。 式（″）の好適な化合物は、式（′） 【式】 （式中、Ｃ−２、Ｃ−3aおよびＣ−（６＋ｎ）
ａは式（）におけると同じ配置を有し、ｎは
０，１または２を示しそしてW′は式（）にお
けるＷの意義を有しそしてまた水素を示す）の化
合物である。本発明では、これらの化合物の１種
である前記式（）で示される化合物が用いられ
る。これらの化合物は以下の操作方法によつて製
造することができる。 一つの合成方法は、式（） 【式】 （式中、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ
原子は相互に関してシスまたはトランス配置を有
しそしてｎは０，１または２の数を示す）の化合
物をもつて出発する。 ｎが０である式（）の化合物は、Booth氏等
の「J.Chem.Soc.」1959年第1050頁における報告
から既知であり、ｎが１である式（）の化合物
はKing氏等の「J.Chem.Soc.」1953年第250およ
び253頁における報告から既知でありそしてｎが
２である式（）の化合物はAyerst氏等の「J.
Chem.Soc.」1960年第3445頁における報告から既
知である。 式（）の化合物を既知の方法でアシル化して
脂肪族または芳香族アシル残基好適にはアセチル
またはベンゾイル残基を窒素原子に結合させそし
て得られたＮ−アシル化化合物を導電性塩の存在
下において０〜＋40℃の範囲の温度において脂肪
族アルコール好適には１〜４個のＣ原子を有する
アルコール特にメタノール中で陽極的に酸化
（「Liebigs Ann.Chem.」1978年第1719頁の記載参
照）して式（） 【式】 （式中ｎは０，１または２を示しそしてR3は
（C1〜C4）−アルキルを示す）の化合物を形成さ
せる。 得られた一般式（）の化合物を、例えば
ZnCl2，SnCl2，SnCl4，TiCl4またはBF3エーテ
レートのようなルイス酸好適にはBF3エーテレー
トの存在下において−60℃〜＋20℃好適には−40
℃〜±０℃の範囲の温度で例えば炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素、エーテルまたはTHFのような
中性有機溶剤中で「Tetrahedron Letters」1981
年第141頁記載の方法によりトリメチルシリルシ
アナイドと反応せしめそして得られた式（） 【式】 （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原
子は相互に関してシスまたはトランス配置を有
し、シス配置の場合においては基−CNは二環式
環系に対してエキソに配向されそしてｎは前述し
た意義を有する）の化合物を、再結晶化またはカ
ラムクロマトグラフイー処理による副生成物から
の精製および分離後に、既知の方法における酸ま
たは塩基の作用によつて加水分解してW′が水素
である（′）の化合物を得そしてもし適当であ
るならば後者をエステル化する。特に、ニトリル
の酸加水分解においては、HClまたはHBrを酸と
して使用する。後に続くような場合においては、
エステル化はアミノ酸化学において通常である操
作方法によつて実施する。 一般式（′）の化合物はまた、「Helv.Chim.
Acta」第46巻第1190頁（1963年）記載の方法と
同様なベツクマン転位によつて、式（） 【化】 （式中Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原
子はシスまたはトランス配置を有しそしてｎは前
述した意義を有する）の化合物を式（） 【化】 （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物に
変換しそして後者の化合物をハロゲン化して式
（） 【化】 （式中、ｎは前述した意義を有しそしてHalは
ハロゲン原子好適には塩素または臭素を示す）の
化合物を得ることによつて製造することができ
る。適当なハロゲン化剤の例はPCl5，SO2Cl2，
POCl3，SOCl2，PBr3のような無機酸のハロゲン
化物または臭素のようなハロゲンである。SO2
Cl2と相合せたPCl5またはPOCl3を使用すること
が有利である。初期に形成される中間体はイミド
ハライドであつて、これは前述したハロゲン化剤
および次の塩基性条件下における加水分解好適に
は水性アルカリ金属炭酸塩と更に反応して式（
）の化合物を与える。 式（）の化合物は、次に例えばアルコール
好適にはエタノールのような極性のプロトン性溶
剤または例えば酢酸のようなカルボン酸中で例え
ば酢酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのよう
な酸受容体を添加して接触的に還元して式（
） 【化】 （式中、ｎおよびHalは前述した意義を有す
る）の化合物を得る。適当な触媒の例は、ラネー
ニツケルまたは白金付獣炭である。式（）の
化合物はまた、少量の前述したハロゲン化剤を使
用することによる式（）の化合物のハロゲン
化によつて直接製造することができる。 式（）の化合物は、塩基の存在下における
既知のフアボルスキー（Favorskii）反応によつ
てW′が水素である（′）の化合物に変換しそし
てもし適当ならば後者の化合物をエステル化す
る。前述したフアボルスキー反応は、20〜140℃
好適には60〜100℃の範囲の温度でメタノール、
エタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコ
ール性溶剤または水またはこれらの混合物中で実
施される。有利に使用される塩基は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのよ
うなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物または例えばナトリウムメチレートまたはカ
リウムｔ−ブタノレートのようなアルカリ金属の
アルコレートである。 更に、Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原
子がシス配置を有する式（′）の化合物は、式
（） 【式】 （式中ｎは０，１または２を示す）の化合物を
「Ann.Chim.」第62巻第200頁（1972年）によつて
酸化白金／酢酸により還元して前述した式（
）の化合物を得そして後者の化合物を前述した
操作方法によつて反応させることによつて前記式
（）の化合物から得られる。式（）の化
合物は「J.Org.Chem.」第29巻第2780頁（1964
年）から既知である。 Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子がト
ランス配置を有する式（′）の化合物または、
前述した式（）の化合物を「Bull.Soc.Chim.
Belg.」第85巻第11頁（1976年）記載の方法によ
つて蟻酸ナトリウム／蟻酸で還元して式（）
の化合物を得そして後者の化合物を更に前述した
操作方法によつて反応させることによつて前述し
た式（）の化合物から製造することができ
る。 ｎが０，１または２の整数を示しそしてW′が
水素を示す式（′）のトランス配置された２−
アザビシクロアルカン−３−カルボン酸およびそ
のアルキルおよびアラルキルエステルは、式（
） 【式】 〔式中ｎは前述した意義を有しそしてX1は２
〜10個のＣ原子を有するジアルキルアミノまたは
式（ａ） 【式】 （式中ｍおよびｏは１〜３の整数を示し、（ｍ
＋ｏ）≧３でありそしてＡはCH2，NH，Ｏまた
はＳを示す）の残基を示す〕のエナミン
〔「Organikum」第６版第370頁（1967年）〕を式
（） 【式】 （式中X2はハロゲン好適には塩素または臭素
を示し、Y1は１〜５個のＣ原子を有するアルカ
ノイル、７〜９個のＣ原子を有するアロイルまた
はペプチド化学において慣行でありそして酸によ
つて分裂できる他の保護基を示しそしてR′4は１
〜５個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜９個
のＣ原子を有するアラルキルを示す）のＮ−アシ
ル化β−ハロゲノ−α−アミノプロピオネート
〔遊離アミノ化合物に対して「Helv.Chim.Acta」
第40巻第1541頁（1957年）参照〕と共にかまたは
式（） 【式】 （式中Y1およびR′4は前述した意義を有する）
のアクリレート〔「Chem.Ber.」第91巻第2427頁
（1958年）と共に反応せしめて式（） 【化】 （式中R′4およびY1は前述した意義を有する）
の化合物を得、後者の化合物をアシルアミドおよ
び強酸によるエステル開裂により還化せしめて式
（ｂ） 【式】 の互変異性形態にあり得る式（ａ） 【化】 （式中ｎは前述した意義を有する）の化合物を
得そしてもし適当ならばそのC1〜C18−アルキル
またはC7〜C10−アラルキルエステルに変換した
後式（ａ）または（ｂ）の化合物を
遷移金属触媒の存在下における接触水素添加によ
つてかまたはボラン−アミン複合体または複合硼
水素化物による還元によつてトランス配置された
式（′）（但し、ｎは前述した意義を有しそして
W′は水素、１〜18個のＣ原子を有するアルキル
または７〜10個のＣ原子を有するアラルキルを示
す）の化合物に変換しそしてもし適当ならば式
（′）のエステルを鹸化しそしてもし適当ならば
W′が水素である場合はエステル化して式（′）
（但しｎは前述した意義を有しそしてW′は１〜18
個のＣ原子を有するアルキルまたは７〜10個のＣ
原子を有するアラルキルを示す）の化合物を得る
ことによつて式（）のエナミンから製造する
ことができる。 ３−ブロモプロピルアミンとシクロヘキサノン
のエナミンとの反応は「J.Am.Chem.Soc.」第81
巻第2596頁（1956年）に記載されている。また遊
離アミノ基が有利なアルキル化に対して必要であ
ることが述べられている。その結果、前述した式
（）の化合物がなすようにアシル化されたア
ミノ基を有するハロゲノプロピオン酸誘導体をエ
ナミンのアルキル化に対して使用できるというこ
とは非常に驚くべきことである。シクロヘキサノ
ンまたはシクロヘプタノンのエナミンがこの目的
に対して好適に使用される。適当なアミン成分の
例はジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンま
たはモルホリンである。しかしながら、他の第２
級アミンもまた適当である。ピロリジノシクロア
ルキレンが好適である。式（）のβ−ブロモ
−またはクロロ−α−アミノカルボキシレートに
おける特に適したY1は、エルミル、アセチル、
プロピオニルまたはベンゾイルまたは例えばｔ−
ブチロキシカルボニルのような酸で分裂できる他
の保護基である。C1〜C3−アルキルまたはベン
ジルエステルが好適に使用される。 塩基性条件下でβ−ハロゲノ−α−アミノプロ
ピオネートから中間体として製造される式（
）のアクリル酸誘導体もまた、出発化合物とし
て適している。これらの化合物は、例えば塩基に
よるハロゲノ−アミノプロピオン酸誘導体または
同族ｏ−トシルセリン誘導体の処理によつて製造
される。例えば、トリエチルアミンのような第３
級有機塩基が好適に使用される。有機溶剤に例え
ばヒドロキノンのような少量の重合阻止剤を添加
して反応を実施することが有利である。式（
）のアクリル酸誘導体は、同一の反応条件下で
ハロゲノプロピオン酸誘導体の代りに使用するこ
とができる。 エナミン合成に対する適当な溶剤は例えばジメ
チルアセトアミド、DMSO，THFまたはトルエ
ンのようなアルキル化されることのできない有機
溶剤である。ジメチルホルムアミドが特に適して
いる。 最終生成物におけるＮ−アシルアクリレートの
不純物を避けるための過剰の式（）のエナミ
ンを使用することが有利である。 還化に対して必要なＮ−アシル基の加水分解
は、一般に硫酸または好適には塩酸のような強水
性鉱酸によるエステル官能基の開裂と同時に実施
される。式（）のＮ−第３級ブチロキシカル
ボニル誘導体の場合においては、例えばジオキサ
ン／HClまたは無水のトリフルオロ酢酸を使用し
てエステル官能性を保持しそしてデヒドロカルボ
ン酸（ａ）または（ｂ）のエステル
を単離することが可能である。後者の化合物は金
属触媒の存在下に水素添加またはボラン−アミン
複合体または複合硼水素化物との反応によつて式
（′）のトランス配置された２−アザビシクロカ
ルボキシレートに変換することができる。 接触水素添加には貴金属またはニツケル触媒が
適している。接触水素添加によつて起る異性体比
は、反応条件および使用される触媒の型によつて
もきまつてくる。水素の圧力の増大によつて反応
時間を短縮することができるが、温度は低く保持
しなければならない。接触水素添加に対する適当
な溶剤の例はエタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、ジオキサン、氷酢酸またはこれらの溶剤の混
合物である。 式（′ｂ） 【式】 （式中ｎは０，１または２の整数を示す）の化
合物は、前記式（ａ）または（ｂ）
（式中ｎは前述した意義を有する）の化合物を低
級アルコール中ボラン−アミン複合体または複合
硼水素化物で還元することによつても得ることが
できる。好適な還元剤はアルコール特にエタノー
ル、メタノールまたはイソプロパノール中の硼水
素化ナトリウムである。氷酢酸中のアミン−ボラ
ン複合体を等しく使用することができる。 式（′ｂ）の純粋なトランス化合物の単離は
例えばクロマトグラフイー処理方法または結晶化
方法によつて実施することができる。 式（′ｂ）の純粋なトランス化合物は、有利
には分別結晶によつてアミン−ボラン複合体また
はボロネート還元からのジアステレオマーの混合
物から分離される。 式（′）の化合物は、もし適当ならば、例え
ば「Houben−Weyl」第巻（1952年）に記載さ
れている方法によつてC1〜C18−アルキルまたは
C7〜C10−アラルキルエステルに変換することが
できる。 式（）の化合物の製造に対する出発物質とし
て使用されるR2がメチルまたはエチルである式
（）の化合物は既知である（欧州特許出願第
37231号）。式（）の化合物は種々な方法によつ
て製造することができる。一つの合成方法は 【式】 のケトンから出発する。このケトンをマンニツヒ
反応の既知操作方法によつて式（） 【化】 （式中R1およびＷは前述した意義を有する）
のアミノ酸エステルと共に式OHC−CO2R2の化
合物と反応させて式（） 【化】 （式中、R1，R2、およびＷは前述した意義を
有するが、但しＷが水素添加分解によつて分裂で
きる残基等にベンジルを示す場合においてR2は
Ｗの意義を有していなくてもよい）の化合物を得
る。もしＷを例えばパラジウムを使用して水素添
加分解によつて分裂する場合は式（）の化合物
が得られる。 式（）の化合物はまた、既知操作方法に
よる前述した式（）の化合物と式 【化】 の化合物とのミカエル付加によつて得ることもで
きる。選択的に、この方法はR1がメチルを示し、
R2がエチルを示す式（）の化合物の製造
に対して適している。 式（）の化合物はジアステレオマーの混
合物として得られる。式（）の好適なジア
ステレオマーは星印をつけたキラルＣ原子がそれ
ぞれＳ配置にある化合物である。これらは再結晶
によつてまたは例えばシリカゲル上のクロマトグ
ラフイー処理によつて分離することができる。キ
ラルｃ原子の配置は残基Ｗの後の分裂中維持され
る。 式（）の化合物の製造に対する出発物質とし
て使用される前述した式（）の化合物は、式
（） 【化】 （式中Ｖは保護基でありそしてR1は前述した
意義を有する）のＮ−保護２−アミノカルボン酸
との反応によつて前述した式（）の化合物から
既知操作方法によつて得られる。反応の完了後再
び分裂される適当な保護基Ｖの例はベンジルオキ
シカルボニルまたは第３級ブトキシカルボニル基
である。 式（）の化合物を製造するための式（）の
化合物と式（）の化合物との反応は、添加する
縮合剤が例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであ
るペプチド化学において知られている縮合反応に
よつて実施される。水素添加分解による残基Ｗの
後の除去においては使用される触媒は好適にはパ
ラジウムであり、そして他方残基Ｗの酸除去に対
して使用される酸は好適にはトリフルオロ酢酸ま
たは塩化水素である。 式（′）、（）および（）の化合物の製造
に対する前述した反応において、中間体生成物に
おける橋頭Ｃ原子3aおよび（６＋ｎ）ａにおけ
る配置はそれぞれの場合において保持される。Ｃ
原子3aおよび（６＋ｎ）ａ上のＨ原子のトラン
ス配置の場合においては、関連した化合物がある
場合においては前述したような2β，3aα，（６＋
ｎ）aβまたは2β，3aβ，（６＋ｎ）2α配置を有す
る純粋なジアステレオマーとして得られそして他
の場合においてはジアステレオマーの混合物とし
て得られる。これらの異性体は再結晶またはクロ
マトグラフイー処理によつて用意に分離すること
ができる。もしも式（′）、（）または（）
の化合物の製造に対してＣ−3aおよびＣ−（６＋
ｎ）ａ上のＨ原子のシス配置を有する相当する出
発物質を使用する場合は、エキソ（またはβ）異
性体がほとんどもつぱら得られそして少量の他の
異性体は再結晶またはクロマトグラフイー処理に
よつて除去することができる。 前述した操作方法によつて得られる式（′）
の化合物はラセミ体混合物として生成されそして
前述した合成にそのまま使用することができる。
しかしながら、これらの化合物はラセミ体を慣用
方法例えば光学的に活性な塩基または酸との塩形
成によつて光学的対掌体に分離した後に純粋なエ
ナンチオマーとして使用することもできる。 式（）の化合物がラセミ体として生成された
場合は、これらの化合物は例えば光学的に活性な
塩基または酸との塩形成によるような慣用方法に
よつてそれらのエナンチオマーに分割することも
できる。 本発明による式（）の化合物は内部塩の形態
にある。これらの化合物は両性化合物であるの
で、これらの化合物は酸または塩基と塩を形成す
ることができる。これらの塩は１当量の酸または
塩基との反応によつて慣用方法で製造される。 式（）の化合物およびその塩は持続的且つ強
力な低血圧活性を有している。これらの化合物は
アンジオテンシン変換酵素の阻止剤（ACE阻止
剤）である。これらの化合物は種々な病因性の高
血圧を抑制するために使用することができる。ま
た、これらの化合物を低血圧、血管拡張または利
尿活性を有する化合物と合することが可能であ
る。これらの級の活性化合物の代表的なものは例
えばErhardt−Ruschig氏により「Arzneimittel
（Drugs）」第２版（1972年）に記載されている。
これらの化合物は静脈内的に、皮下的にまたは経
口的に使用することができる。 経口投与に対する使用量は正常な体重の成人患
者に対して単一の使用について１〜100mg好適に
は１〜40mgである。毒性がこれまで観察されない
ので、この使用量は重症の疾病においては増大す
ることもできる。使用量の減少もまた可能であり
そしてこれは利尿剤を同時に投与する場合に特に
適当である。 本発明による化合物は適当な医薬処方として経
口的または非経口的に投与することができる。経
口的使用の形態に対しては、活性化合物をこの目
的に対して慣用の添加剤例えばベヒクル、安定剤
または不活性希釈剤と混合とそして慣用方法によ
つて投与に適した形態例えば錠剤、被覆錠剤、硬
質カプセル、水性、アルコール性または油性の懸
濁液または水性、アルコール性または油性の溶液
に変換する。使用し得る不活性ベヒクルは、例え
ばアラビヤゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトーズ、グルコーズまたは殿粉特に玉葱
黍殿粉である。この点に関して、処方は乾燥また
は湿潤顆粒となし得る。適当な油性ベヒクルまた
は溶剤の例はひまわり油または肝油のような植物
性および動物油である。 皮下または静脈内投与に対しては、もし必要な
らば溶解剤、乳化剤または他の補助剤のようなこ
の目的に対して慣用の物質と共に活性化合物また
はその生理学的に許容し得る塩を溶液、懸濁液ま
たはエマルジヨンに変換する。新規な活性化合物
および相当する生理学的に許容し得る塩に対する
適当な溶剤の例は水、生理的食塩水、アルコール
例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリ
セロール、グルコーズまたはマンニトール溶液の
ような糖溶剤または前述した種々な溶剤の混合物
である。 式（）の化合物の非常に高度な活性は次の表
の薬理学的データによつて証明される。これらの
表には麻酔したラツトに対する十二指腸内投与に
おいて投与後30分におけるアンジオテンシンの
310ngによつて誘起された昇圧作用の50％阻止に
必要な量（＝ED50）が示されている。第表 （Ｃ−3aおよびＣ−7a上のＨ原子はトランス
配置を有する） R1＝メチル R2 二環の配置 ED50（μｇ／Kg）
Ｈ 2S，3aR，7aS 800 C2H5 2S，3aR，7aS 55 記号、R1およびR2は式（）の化合物に関す
るものである。 また、本発明化合物の急性毒性は下記のとおり
である。 【表】 本願発明の化合物Ａと特開昭56−161372号公報
に記載の化合物Ｂとについて、麻酔ラツトにおけ
るアンギオテンシン（ANG）昇圧反応の阻
害について試験した。 （被験化合物） 【化】 【化】 （方法） 雄スプラーグ・ドーレーラツト（300〜400ｇ）
を実験の開始前12時間絶食させた。麻酔は70mg／
Kgのペントバルビトンナトリウム（Narcoren、
160mg／ml）の腹腔内注射によつて導入した。気
管を露出し、カニユーレを挿入し、小型動物用ア
スピレーター（Braun，Melsungen）を使用して
室内空気を動物に呼吸させた。右頸動脈及び左頸
静脈に適当なPE−チユービングを挿入して血圧
記録（P23Db，Statham，Hell：ge装置）及び
薬の注射を行なつた。 外科操作の完了後ラツトをペントリニウム（５
mg／Kg筋肉内）及び硫酸マトロピン（20μｇ／Kg
皮下）で処置して血圧及び心搏数を安定化し、反
射除脈を防止した。 上記化合物の十二指腸内適用の場合には正中線
腹部切開の後第１十二指腸ループを露出させた。
PE−100ポリエチレンチユーブを小切開口を通し
て導入し、最小のひも縫合によつて固定した。十
二指腸をその正常位置に戻し、クリツプ縫合によ
つて腹部切開を閉じた。 試験操作は次のとおりであつた。ベースライン
昇圧反応を確立するために、合成ヒトアンギオテ
ンシン（Bachem）を頸静脈を介して10分間隔
で２回注射した。10分後適当な用量の化合物を投
与した。皮内投与して20分後に静脈内投与をし、
更に10分した後に、ANGの反応をテストした。
この操作を10分間隔で阻害が完全に発現するまで
繰り返した。 予備検討において異なつた用量の変換酵素阻害
剤の反応はこの実験プロトコールの間中累積的で
あることは見出されなかつた。精密なデータを得
るために１匹の動物において１つの用量のみを試
験した。 （計算） この２つのベースライン昇圧反応の平均を後の
計算のための参照として使用した。平均血圧は次
のとおり計算された。 （収縮期血圧−弛緩期血圧）×0.43＋弛緩期血
圧＝平均血圧 阻害パーセントは投与前及び投与後上記の時間
におけるANGに対する昇圧反応を比較するこ
とによつて決定された。 （結果） 用 量 ANG昇圧反応
の阻害 化合物 （mg／Kg） （％） 化合物Ａ 1.0 100 0.1 92 0.03 72 化合物Ｂ 1.0 100 0.1 73 0.03 45 上の試験データは、0.03mg／Kgの用量において
化合物Ａのアンギオテンシン変換酵素（ACE）
阻害活性が化合物Ｂの活性より約60％大きいこと
を示す。 以下の例は本発明を説明するのに役立つもので
あるが本発明を代表的なものとしてあげられた化
合物に限定するものではない。 例 １ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸（＝式の化
合物） (a) ベンジルDL−2β−3aβ，7aα−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート塩酸塩 DL−2β−3aβ，7aα−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸1.4ｇを、−10〜０℃で−５〜０
℃で製造されたベンジルアルコール14ml中の塩化
チオニル1.4mlの溶液に加える。混合物を０℃で
１時間攪拌してそしてそれから20〜25℃で一夜放
置する。ベンジルアルコールを高真空下で50℃で
留去しそして残留物をジイソプロピルエーテルと
共にすりつぶす。融点154℃の無色の結晶2.5ｇが
得られる。 (b) ベンジルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2β−3aβ，
7aα−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.06ｇ、ベ
ンジルDL−2β−3aβ，7aα−オクタヒドロインド
ール−２−カルボキシレート塩酸塩2.2ｇおよび
Ｎ−エチルモルホリン1.08mlを無水のジメチルホ
ルムアミド8.6ml中のＮ−（1S−カルボエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン2.16ｇの
懸濁液に加えそしてそれからジシクロヘキシルカ
ルボジイミド1.7ｇを０℃で加える。20〜25℃で
3.5時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチル
20mlでうすめそして沈殿したジシクロヘキシル尿
素を去する。真空濃縮後、残留物をエーテルに
とり、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発する。溶離
剤として酢酸エチル−シクロヘキサンを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理した後、
２つの淡黄色の油が１：１の比で得られそしてこ
れらはそれぞれ所望の化合物の１つの異性体を含
有している。 2R，3aR，7aS配置を有する異性体の 1H NMRデータ： 7.35（ｓ，5H）、7.2（ｓ，5H）、5.18（ｓ，
2H）、4.55（ｄ，1H）、4.1（ｑ，2H）、3.4〜
2.3（ｍ，6H）、2.4〜1.3（ｍ，12H）、1.3
（ｔ，3H）、1.1（ｄ，3H） 2S，3aS，7aR配置を有する異性体の 1H NMRデータ： 7.35（ｓ，5H）、7.2（ｓ，5H）、5.16（ｓ，
2H）、4.9〜4.2（ｍ，1H）、4.2（ｑ，2H）、
3.9〜2.4（ｍ，6H）、2.4〜1.4（ｍ，12H）、
1.25（ｄ＋ｔ，6H） (c) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸 前記(b)で得られた2S，3aS，7aR配置を有する
異性体1.7ｇを常圧下20〜25℃で無水エタノール
60ml中でパラジウム木炭（10％）200mgを添加し
て２時間水素添加する。触媒を去しそして液
を蒸発する。表記化合物1.2ｇが無色の気泡物と
して得られる。 1H NMRデータ： 7.2（ｓ，5H）、4.4（ｍ，4H）、4.2（ｑ，
2H）、3.6〜1.3（ｍ，18H）、1.28（ｄ＋ｔ，
6H） 前述した化合物の塩酸塩が無色の無定形
の粉末として得られる。 例 ２ Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸（＝式の化合
物） 水酸化カリウム２当量および4N水酸化カリウ
ムの10％過剰を水10ml中のＮ−（1S−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
2S，3aR，7aS−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸塩酸塩１ｇの溶液に加える。20〜25℃
で８時間攪拌した後、反応溶液を2N塩酸でPH4.0
に調整しそして真空濃縮する。残留物を酢酸エチ
ルにとりそして沈殿した塩を去する。酢酸エチ
ル溶液を濃縮しそして残留物をジイソプロピルエ
ーテルと共にすりつぶしそして吸引去する。 収量0.6ｇ。 1H NMRデータ： 1.2（ｄ，3H）、1.2〜3.8（ｍ，18H）、4.0〜
4.6（m.4H）、7.2（ｓ，5H） 出発物質は下記の例のようにして製造される。 例 ３ 2β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸（＝式′の化合物） (a) メチル３−クロロ−Ｎ−アセチルアラニン メチル３−クロロアラニン塩酸塩181ｇを無水
のトルエン1.5中で塩化アセチル163.9ｇと共に
約５時間透明な溶液が得られるまで加熱還流す
る。これを蒸発乾固しそして残留物を酢酸エチ
ル／石油エーテルから結晶化させる。融点104℃
の生成物170ｇが得られる。 (b) メチル３−（２−オキソシクロヘキシル）−Ｎ
−アセチルアラニン メチル３−クロロ−Ｎ−アセチルアラニン160
ｇおよび１−ピロリジノシクロヘキサン171.9ｇ
を無水DMF1.2に溶解しそして混合物を20〜25
℃で３日間放置する。 溶液を高真空下で濃縮し、得られた残留物を水
600mlにとりそしてPHを濃塩酸で2.0に調整する。
水溶液を酢酸エチルで抽出しそして有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして蒸発する。生成物が
黄色の油として得られる。 (c) ３，3a，４，５，６，７−2Hヘキサヒドロ
インドール−２−カルボン酸塩酸塩 前記(b)で得られた化合物220ｇを2N塩酸１と
共に２時間加熱沸騰する。反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出しそして水性相を濃縮する。水の残量を
３回トルエンを添加して真空蒸発によつて除去す
る。生成物210ｇが黄色の油として得られる。こ
れは、放置することによつて結晶化する。 (d) 2β，3aβ，7aα−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 ３，3a，４，５，６，７−2H−ヘキサヒドロ
インドール−２−カルボン酸塩酸塩128ｇを、常
圧下室温で氷酢酸700ml中において白金／木炭
（10％）４ｇを添加して水素添加する。触媒を
去しそして液を蒸発乾固する。残留物を熱エタ
ノール500mlに溶解しそして−20℃に冷却する。
これは、標記化合物の2β，3aβ，7aβ−異性体を
析出させる。生成物は、濃縮およびイソプロパノ
ールの添加によつて溶液から融点280℃の無色結
晶の形態で得られる。 例 ４ 2β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸（＝式′の化合物） (a) ３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−
1H−キノリン−２−オン シクロヘキサノン392ｇおよびアクリロニトリ
ル212ｇをシクロヘキシルアミン20ｇ、氷酢酸４
ｇおよびヒドロキノン0.4ｇと共に200℃の最終温
度まで４時間加熱還流する。100〜150℃／0.5mm
Ｈｇで蒸留した後得られた留出物を50％強度の酢
酸10mlと共に200℃で２日間加熱する。冷却後、
反応混合物をメタノール／水から再結晶する。前
に得られた蒸留からの残留物と合し、これをｎ−
ヘキサンから再結晶する。融点143〜144℃の生成
物460ｇが得られる。 (b) トランス−オクタヒドロ−1H−キノリン−
２−オン 蟻酸120ml中の(a)で得られた生成物25ｇおよび
蟻酸ナトリウム70ｇの混合物を、18時間還流下で
加熱沸騰する。反応溶液を20％強度の水性水酸化
ナトリウムでアルカリ性にしそして酢酸エチルで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して濃縮する。残留物をシクロヘキサンから再結
晶しそして152℃の融点を有する生成物を得る。 (c) ３，３−ジクロロ−トランス−オクタヒドロ
−1H−キノリン−２−オン クロロホルム40ml中の塩化スリフリル36.4ｇの
溶液を20〜30℃で30分にわたつて、無水のクロロ
ホルム中の(b)で得られた化合物19.4ｇおよび五塩
化燐24.3ｇの溶液に滴加する。混合物を６時間加
熱沸騰しそして20〜25℃で一夜放置する。 混合物を氷冷した飽和水性炭酸カリウムで中和
し、塩化メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。生成物を
活性炭を加えてエタノールから再結晶した後、融
点195〜198℃の生成物25ｇが得られる。 (d) ３−クロロ−トランス−オクタヒドロ−1H
−キノリン−２−オン 前記(c)で得られた化合物15.6ｇを常圧下20〜25
℃でエタノール１およびトリエチルアミン9.7
ml中においてラネーニツケルを添加して水素１モ
ル当量が吸収されるまで水素添加する。 触媒を去した後、液を蒸発乾固しそして残
留物を酢酸エチルにとる。有機相を水で２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発する。
残留物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶ
し、吸収去しそして乾燥する。生成物は融点
115〜120℃の淡黄色結晶の形態で得られる。 (e) 2β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸 前記(d)で得られた化合物3.75ｇを水120ml中の
水酸化バリウム８水化物6.63ｇの沸騰溶液に加え
る。４時間加熱還流した後、濃硫酸0.9mlを加え、
加熱還流を更に１時間つづけ、反応溶液を過し
そして液を1N水酸化ナトリウムでPH6.5に調整
する。溶液の蒸発後に、残留物をエタノール中で
加熱し、再び過しそして液を蒸発して小容量
にする。冷却によつて、融点275〜276℃の標記化
合物と例３の化合物との結晶性の１：１混合物を
得る。 例 ５ 第３級ブチル2β，3aβ，7aβ−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート塩酸塩（＝式
の化合物） 濃硫酸10mlおよびイソブチレン50ｇを、−10℃
に冷却したジオキサン100ml中の2β，3aβ，7aβ−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸10ｇの
溶液に加える。反応混合物をオートクレーブ中で
20〜25℃に徐々に加温しそしてこの温度で20時間
攪拌する。 混合物を氷冷した50％強度の水性水酸化ナトリ
ウムに加えそして塩化メチレンで抽出する。合し
て有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
そして濃縮する。残留物をエーテルにとりそして
PHをエーテル性塩化水素によつて2.0〜3.0に調整
する。混合物を蒸発乾固しそして生成物をジイソ
プロピルエーテルと共にすりつぶす。吸引去し
た後標記化合物7.3ｇが得られる。 1H NMRデータ： 1.0〜2.5（ｍ，11H）、1.3（ｓ，9H）、3.4
〜3.9（ｍ，1H）、4.0〜4.5（ｍ，1H） 例 ６ 第３級ブチル2β，3aα，7aβ−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート塩酸塩（＝式
の化合物） この化合物は例５に記載した操作方法と同様に
して2β，3aα，7aβ−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸から製造される。 1H NMRデータ： 4.7〜4.4（ｍ，1H）、3.2〜1.1（ｍ，12H）、
1.2（ｓ，9H） 例 ７ 第３級ブチル2β，3aβ，7aα−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート塩酸塩（＝式
の化合物） 1H NMRデータ： 4.7〜4.3（ｍ，1H）、3.4〜1.1（ｍ，12H）、
1.2（ｓ，9H） 標記化合物は例５に記載した操作方法と同様に
して製造される。 以下に本発明化合物を活性成分として用いる製
剤の調製法を示す。 各錠剤が10mgのＮ−（1S−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，
7aS−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
を含有する1000個の錠剤は下記の補助剤を用いて
調製される。 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸 10ｇ コーンスターチ 140ｇ ゼラチン 7.5ｇ 微結晶性セルロース 2.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.5ｇ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸およびコーンス
ターチをゼラチン水溶液とともに混合する。この
混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。微結晶性
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを顆
粒と混合する。 得られた顆粒を圧縮して、各錠剤が10mgの
ACE阻害剤を含有する1000個の錠剤にする。こ
れらの錠剤は高血圧の治療に用いることができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 【化】 〔上記式中橋頭Ｃ原子3aおよび7a上の水素原
子は相互に関してトランス配置を有しそして星印
をつけた炭素原子は全て（Ｓ）配置を有し、R1
はメチルであり、R2は水素、（C1〜C4）−アルキ
ルまたはベンジルである〕の化合物およびその生
理学的に許容しうる塩。 ２ R2が水素またはエチルである特許請求の範
囲第１項記載の化合物または塩。 ３ Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸である特許請求
の範囲第１項記載の化合物またはその生理学的に
許容しうる塩。 ４ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−2S，3aR，7aS−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸である特許
請求の範囲第１項記載の化合物またはその生理学
的に許容しうる塩。 ５ 式 【化】 （式中R1はメチルでありそしてR2は水素、（C1
〜C4）−アルキルまたはベンジルである）の化合
物を式（） 【化】 （式中橋頭Ｃ原子3aおよび7a上の水素原子は
相互に関してトランス配置を有しそしてＷは水素
化分解または酸によつて開裂できる残基を示す）
の化合物と反応させ、引続き残基Ｗそしてもし適
当ならば残基R2を分裂して遊離カルボキシル基
を形成することからなる式（） 【化】 〔式中橋頭Ｃ原子3aおよび7a上の水素原子は
相互に関してトランス配置を有しそして星印をつ
けた炭素原子は全て（Ｓ）配置を有し、R1およ
びR2は前述の定義を有する〕の化合物またはそ
の生理学的に許容しうる塩の製造方法。 ６ 降圧上有効な量の式（） 【化】 〔上記式中橋頭Ｃ原子3aおよび7a上の水素原
子は相互に関してトランス配置を有しそして星印
をつけた炭素原子は全て（Ｓ）配置を有し、R1
はメチルであり、R2は水素、（C1〜C4）−アルキ
ルまたはベンジルである〕の化合物およびその生
理学的に許容しうる塩を含有する高血圧治療用組
成物。 ７ 付加的に利尿剤を含有する特許請求の範囲第
６項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE31516904 | 1981-12-29 | ||
| DE19813151690 DE3151690A1 (de) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung" |
| DE19823210701 DE3210701A1 (de) | 1982-03-24 | 1982-03-24 | 2-azabicycloalkan-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE32107013 | 1982-03-24 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1007871A Division JPH064586B2 (ja) | 1981-12-29 | 1989-01-18 | 新規な二環式化合物 |
| JP1007870A Division JPH01301695A (ja) | 1981-12-29 | 1989-01-18 | 二環式アミノ酸の新規な誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58118569A JPS58118569A (ja) | 1983-07-14 |
| JPH0587504B2 true JPH0587504B2 (ja) | 1993-12-16 |
Family
ID=25798350
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57227179A Granted JPS58118569A (ja) | 1981-12-29 | 1982-12-27 | 二環式アミノ酸の新規な誘導体 |
| JP1007871A Expired - Lifetime JPH064586B2 (ja) | 1981-12-29 | 1989-01-18 | 新規な二環式化合物 |
| JP1007870A Pending JPH01301695A (ja) | 1981-12-29 | 1989-01-18 | 二環式アミノ酸の新規な誘導体 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1007871A Expired - Lifetime JPH064586B2 (ja) | 1981-12-29 | 1989-01-18 | 新規な二環式化合物 |
| JP1007870A Pending JPH01301695A (ja) | 1981-12-29 | 1989-01-18 | 二環式アミノ酸の新規な誘導体 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5008400A (ja) |
| EP (1) | EP0084164B1 (ja) |
| JP (3) | JPS58118569A (ja) |
| KR (1) | KR890003424B1 (ja) |
| AR (1) | AR247571A1 (ja) |
| AU (1) | AU559140B2 (ja) |
| BG (1) | BG60936B2 (ja) |
| CA (1) | CA1341296C (ja) |
| CS (1) | CS409591A3 (ja) |
| DE (2) | DE3280014D1 (ja) |
| DK (2) | DK170444B1 (ja) |
| DZ (1) | DZ490A1 (ja) |
| ES (2) | ES518574A0 (ja) |
| FI (1) | FI80017C (ja) |
| GR (1) | GR78413B (ja) |
| HK (1) | HK74989A (ja) |
| HU (1) | HU194167B (ja) |
| IE (1) | IE55867B1 (ja) |
| IL (1) | IL67572A (ja) |
| LU (1) | LU88263I2 (ja) |
| MA (1) | MA19672A1 (ja) |
| NL (1) | NL930048I2 (ja) |
| NO (1) | NO156786C (ja) |
| NZ (1) | NZ202903A (ja) |
| PH (2) | PH18918A (ja) |
| PT (1) | PT76052B (ja) |
| SG (1) | SG1389G (ja) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| FI841052A7 (fi) * | 1983-03-16 | 1984-09-17 | Usv Pharma Corp | Foereningar foer behandling av blodtryckssjukdomar. |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| WO1986000896A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-02-13 | Schering Corporation | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| GB8422165D0 (en) * | 1984-09-01 | 1984-10-03 | Wellcome Found | Compounds |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| FR2605630B1 (fr) * | 1986-10-22 | 1989-06-30 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| TW197945B (ja) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| DE4109134A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| US5602167A (en) * | 1995-05-17 | 1997-02-11 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-arylcyclohepta[c] pyrrole analgesics |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| ES2171768T3 (es) | 1996-03-20 | 2002-09-16 | Hoechst Ag | Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina. |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19703430A1 (de) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bayerische Motoren Werke Ag | Knieschutzsystem für den Beifahrer in Personenkraftwagen |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19900205A1 (de) * | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür |
| CA2363658C (en) * | 2001-11-21 | 2005-12-13 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of ramipril |
| CA2477391A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Denis Schrier | Method of treating osteoarthritis |
| EP1545519B1 (en) | 2002-08-19 | 2011-03-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| US20040220252A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-11-04 | Parthasaradhi Reddy Bandi | Novel crystalline forms of trandolapril |
| SI1403275T1 (sl) * | 2003-02-28 | 2006-02-28 | Servier Lab | Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| DE60301774T2 (de) * | 2003-02-28 | 2006-07-20 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| ATE307801T1 (de) * | 2003-02-28 | 2005-11-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese des (2s,3as,7as)- perhydroindol-2-carbonsäures und seiner estern, verwendung in der synthese von perindopril |
| EP1323729B1 (fr) * | 2003-03-12 | 2004-11-03 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril |
| EP1319668B1 (fr) * | 2003-03-12 | 2004-10-27 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)]-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril |
| DK1321471T3 (da) * | 2003-03-12 | 2005-08-29 | Servier Lab | Ny syntesefremgangsmåde til perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| US20050032784A1 (en) * | 2003-04-01 | 2005-02-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Combination drug therapy for treating hypertension |
| DE60300166T2 (de) * | 2003-04-15 | 2005-12-01 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Synthese von (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seinen Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| PT1354875E (pt) * | 2003-05-19 | 2005-03-31 | Servier Lab | Novo processo de sintese do acido (2s, 3as, 7as)-per-hidroindole-2-carboxilico e dos seus esteres e aplicacao a sintese do perindopril |
| EP1354876B1 (fr) * | 2003-06-13 | 2005-04-27 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| EP1687271A1 (en) * | 2003-11-25 | 2006-08-09 | Texcontor Etablissement | A method for the preparation of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid as key intermediate in the preparation of trandolapril by reacting a cyclohexyl aziridine with a dialkyl malonate |
| US20070135513A1 (en) * | 2003-11-28 | 2007-06-14 | Mirko Pogutter | Method for producing {n-[1-(s)-carbalkoxy-3-phenylpropyl]-s-alanyl-2s, 3ar, 7as-octahydroindole-2-carboxylic acid} compounds |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| WO2006014916A2 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of trandolapril |
| US20060079698A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of trandolapril and use thereof for the preparation of trandolapril |
| US20080171885A1 (en) * | 2005-02-14 | 2008-07-17 | Lupin Limited | Process for Preparation of Highly Pure Trandolapril |
| DE602005004897D1 (de) * | 2005-05-06 | 2008-04-03 | Sochinaz Sa | Verfahren zur Herstellung von i(2S, 3aR, 7aS)-octahydroindole-2-Carbonsäure und Umwandlung zum Trandolapril |
| WO2007003947A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Cipla Limited | Process for the synthesis of the ace inhibitor trandolapril |
| WO2007026372A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Wockhardt Limited | Novel crystalline polymorph of trandolapril and a process for preparation thereof |
| WO2007026371A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Wockhardt Limited | Process for preparing trandolapril and intermediates thereof |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7943655B2 (en) | 2006-04-05 | 2011-05-17 | Universitat Zurich | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of trandolaprilat, pharmaceutical compositions and methods for production and use |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| CN101302218B (zh) * | 2007-05-08 | 2011-02-23 | 上海医药工业研究院 | 群多普利双酮的制备方法 |
| CN101302185B (zh) * | 2007-05-08 | 2010-09-01 | 上海医药工业研究院 | 群多普利拉的制备方法 |
| CA2768239A1 (en) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Abbott Laboratories | Processes for the synthesis of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole carboxylic acid as an intermediate for trandolapril |
| CN104045593B (zh) * | 2013-03-12 | 2016-11-02 | 上海交通大学 | 一种群多普利中间体的制备方法 |
| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| CN103288710A (zh) * | 2013-05-20 | 2013-09-11 | 大连海荣科技开发有限公司 | 群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法 |
| CN104086623B (zh) * | 2014-07-02 | 2017-05-24 | 牡丹江友搏药业有限责任公司 | 一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| US11248001B2 (en) | 2019-01-18 | 2022-02-15 | Astrazeneca Ab | PCSK9 inhibitors and methods of use thereof |
| CN114456194B (zh) * | 2021-12-14 | 2023-07-07 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 甲苯磺酸艾多沙班的中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR31741E (fr) * | 1926-03-29 | 1927-06-10 | Essuie-glace | |
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4616029A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| ZA811493B (en) * | 1980-04-02 | 1982-03-31 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4344449A (en) * | 1980-05-16 | 1982-08-17 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Fast-acting valve and uses thereof |
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| US4490386A (en) * | 1982-09-23 | 1984-12-25 | Warner-Lambert Company | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US4468396A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antihypertensive benzothiadiazines |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US4559340A (en) * | 1983-11-25 | 1985-12-17 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
-
1982
- 1982-12-23 NZ NZ202903A patent/NZ202903A/en unknown
- 1982-12-23 CA CA000418453A patent/CA1341296C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-23 IE IE3065/82A patent/IE55867B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-12-23 GR GR70162A patent/GR78413B/el unknown
- 1982-12-24 LU LU88263C patent/LU88263I2/xx unknown
- 1982-12-24 DE DE8585103730T patent/DE3280014D1/de not_active Expired
- 1982-12-24 EP EP82112007A patent/EP0084164B1/de not_active Expired
- 1982-12-24 DE DE8282112007T patent/DE3275293D1/de not_active Expired
- 1982-12-24 AU AU91931/82A patent/AU559140B2/en not_active Expired
- 1982-12-27 ES ES518574A patent/ES518574A0/es active Granted
- 1982-12-27 KR KR8205823A patent/KR890003424B1/ko not_active Expired
- 1982-12-27 JP JP57227179A patent/JPS58118569A/ja active Granted
- 1982-12-27 IL IL67572A patent/IL67572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 PH PH28321A patent/PH18918A/en unknown
- 1982-12-27 FI FI824474A patent/FI80017C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 MA MA19890A patent/MA19672A1/fr unknown
- 1982-12-28 DK DK576782A patent/DK170444B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 NO NO824394A patent/NO156786C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 HU HU844653A patent/HU194167B/hu unknown
- 1982-12-29 PT PT76052A patent/PT76052B/pt unknown
- 1982-12-29 DZ DZ826743A patent/DZ490A1/fr active
-
1983
- 1983-04-22 ES ES521740A patent/ES521740A0/es active Granted
-
1984
- 1984-06-06 PH PH30781A patent/PH19771A/en unknown
- 1984-11-21 US US06/673,605 patent/US5008400A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-02-18 AR AR85299524A patent/AR247571A1/es active
-
1989
- 1989-01-07 SG SG13/89A patent/SG1389G/en unknown
- 1989-01-18 JP JP1007871A patent/JPH064586B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 JP JP1007870A patent/JPH01301695A/ja active Pending
- 1989-04-28 US US07/346,339 patent/US4933361A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 HK HK749/89A patent/HK74989A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-23 US US07/468,567 patent/US5101039A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914095A patent/CS409591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-09-28 DK DK119992A patent/DK171232B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-03 NL NL930048C patent/NL930048I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG098551A patent/BG60936B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5101039A (en) | Azabicycloamino carboxylic acid intermediates | |
| DK171256B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4161538A (en) | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH02104526A (ja) | 高血圧症治療用組成物 | |
| DK166586C (da) | Spirocycliske aminosyrederivater samt deres fysiologisk acceptable salte, fremgangsmaade til deres fremstilling, deres anvendelse som laegemiddel samt laegemidler indeholdende dem | |
| JPH0472839B2 (ja) | ||
| US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPH0559105B2 (ja) | ||
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US4405787A (en) | 3-Carboxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives | |
| HU198928B (en) | Process for producing tetrahydro-beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| NO172940B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bisykliske aminosyrer | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4785003A (en) | N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity | |
| GB2048849A (en) | 2 - (3 - mercapto - 1 - oxopropyl) - 5-oxo - 3 - pyrazolidine - 5 - carboxylic acids and esters | |
| EP0119995A1 (fr) | Nouveaux derives acyles de l'acide dihydro orotique, leur preparation et leur emploi comme medicament | |
| JPS62292754A (ja) | 安息香酸誘導体 | |
| NO157138B (no) | Cis, endo-2-azabiscyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyreestere som er mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme angiotensin-convertering-enzyminhibitorer, samt fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| EP0454459A2 (en) | Sulfonylalkanoic acid amide derivatives |