JPS5896051A - ｐ―アシルアミノフェノール誘導体を含有する鎮痛又は抗炎症薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １ 〔但し式中Ｒは水素原子を表すか又は下記の酸類即ち：
アセチルサリチル酸、　、、ｔ−（、２，ｌＩ一ノフル
オロフェニル）一アセチルサリチル酸，／−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）一Ｓ一メトキシイントリル６１．　　／
−（４’−クロロベンゾイル）一ターメトキシーーーメ
チルー３ーインドリル酢酸。

置換アリールプロピオン酸例えばｕ−（ｐ−インブチル
フェニル）一プロピオン酸＋　　ｄ−Ω−（乙一メトキ
シーコーナフチル）一ノロビオン酸。

、２−　Ｃ３−ベンゾイルフェニル）一ノロピオン酸及
び置挨アニリノフェニルカル？ン酸又は酢酸から選ばれ
た有機酸から誘導されたアシル基を表し；ｎはゼロ−７
，ｌ又は３の数値であり；　Ｒ　は水素原子又はメチル
基を表し；　Ｒ　及びＲ３は同じか又は互いに異る基で
あって夫々直鎖状又は枝鎖状の炭素原子数７〜９個のア
ルキル基、λーヒドロキシエチル基又はコ，３ージヒド
ロキシゾロビル基を表し；　或は該式において基は複素
環例えばモルホリル，ビにリノル、ピロリノルを形成し
てもよい〕を有するｐ−アシルアミノフェノールの新規
で有用な誘導体及び製薬学的に許容され得る酸との該塩
に関する。

本発明は又該誘導体の製法並びに上記のように定義され
た化合物の少くともひとつな薬理活性成分として含有す
る製薬学的組成物にも関連している。

Ｎ−アセチル−ｐ−アミンフェノールはその鎮痛活性に
もとづき医学的処置において有用であることが証明され
ている。とはいえこの化合物は大量投与の際の或様の毒
性，特に肝臓に対する毒性の作用から免れ得ない。

ｐ−アミンフェノールと各種アミノ酸，特に式Ｉにおい
て記号Ｒが水素原子を表す化合物との結合によって得ら
れた或種の化合物は治療的投与量において有用な鎮痛性
を示すことが見出された。

これらの化合物は各種の型の痛みをやわらげる。

これらの新規生成物の最も活性な代表的製品は参照製品
（即ちＮ−アセチル−ｐ−アミンフェノール）よりも優
れた諸性質を有する。即ち該代表的製品は毒性少く治療
的投与量と望捷しからぬ副作用を起す投与量との間の差
が犬であり；　加うるに該代表的製品は高度に水溶性で
あってガレン式形状（ｇａｌｅｎｉｃ　ｆｏｒｍ）　　
で注射に使用され得る。これはＮ−アセチル−ｐ−アミ
ンフェノールの場合に達成されなかったことである。

更に或種の有機酸例えばアセチルサリチル酸。

３−（２，ＩＩ−ノフルオロフェニル）一アセチルサリ
チル酸、／一（ｐ−クロロベンゾイル）一Ｓ一メトキシ
インドール酢酸，或種のアリ−シフ０ロビオン酸及び或
種のアニリノフェニルカルボン酸又は酢酸が非ステロイ
ド性の抗炎症剤及び鎮痛剤としてヒトの医薬において使
用されることは周知である。

それにもかかわらず核酸類の使用は種々の型の胃腸障害
特に出血及び潰瘍を一般に伴うものである。

驚くべきことに式Ｉにおいて記号Ｒが前定義の通りの有
機酸から誘導されたアシル基を表す場合の化合物は高活
性の生物学的化合物であること。

及び元の酸に比較すると、最も興味ある系の化合物は、
障害度低く、潰瘍原性少〈、シかも顕著な有効性と−そ
う好ましい治療的性質を具えることが見出されたのであ
る。

従って本発明は式Ｉの化合物並びに製薬掌上許容可能な
無機酸又は有機酸から形成される該塩に関するものであ
る。

式Ｉにおいて記号Ｒが水素原子を表す場合の化合物は式
■のｐ−ハロアシルアミノフェノールから製造され得る
。該化合物１■はパイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉ
ｎ　／３．　／６０）により記載されており１式ＩＩＩ
の第２級アミンは市販品として入手され得る；本発明者
は下記の試験により化学的に純な形で該化合物を使用し
た。

その手続きの一具体例において無水溶媒にとがされた式
１■の化合物を式■の第２級アミンの溶液に対しく適宜
の温度下で）徐々に添加してからその塩を濾過し、溶媒
を蒸発し、溶剤例えば酢酸エチル又はノイソゾロビルエ
ーテルを加えることにより塩基を沈殿させる。

酸受容体として第２級アミンをも使用すること即ち１０
θ〜／３θ係という過剰量で使用することが有利である
。第一級アミンの塩が使用溶媒に可溶性であるならば酸
受容体として第３級アミン例えばトリエチルアミン又は
ビリノンを使用する。

大いに推奨したい具体例においては該反応を乾燥ジメチ
ルホルムアミド又は無水メチルエチルケトン中で行う。

該反応遂行のための好適温度はコθ〜１０θ０ｃの範囲
である。反応時間は２時間〜３日間の間で変化し得る。

生成化合物の単離の一具体例においては塩を濾過し、溶
媒及び過剰のアミンを真空下に蒸発し。

適宜の溶剤例えば酢酸エチル又はノイソゾロビルエーテ
ルの添加により塩基を沈殿させる。

この化合物を単離する他の方法においては溶媒例えばイ
ソゾロ・母ノール、酢酸エチル又はアセトン中での蒸発
後の残留物をアルコール中に溶かされた酸又はガス状の
酸と処理して所要の塩を沈殿させる。

かようにして得られたフェノール系化合物を次に本発明
の操作に従い既述の有機酸のハライドとの反応により対
応するエステルへ転化させる。特に核酸の塩化物は周知
であって使用容易である。

−具体例においては式ＩＶ　（Ｒ＝Ｈ）のフェノールと
対応する酸塩化物とを適宜の溶媒唱の第３級塩基の存在
下で適当温度において反応させてから反応混合物を中性
となるまで水洗し、乾燥し、有機相を蒸発させ、最後に
粗生成物を再結する。

本発明に従うと反応体（複数）を等モル量で又は或種の
酸塩化物については７０〜／Ｓ％過剰量で使用する。酸
受容体として第３級塩基例えばトリエチルアミン又はピ
リジンの使用が有利である。

特に有利な一態様に従うと適当量の化合物（複数）を有
機溶媒例えば塩化メチレン、クロロホルム又は乾燥トル
エン中で反応させる。該反応遂行のための好適温度範囲
は／θ〜／／θ０Ｃである。

反応時間は２〜．２９時間の範囲で変化し得る。

式Ｉをもつ新規化合物は酸性物質と塩を形成する。該塩
は溶媒例えばイソプロ・やノール、アセトン又はエーテ
ル中での蒸発後の残留物をアルコール中に溶かされた酸
又はガス状の酸と処理して所要の塩を沈殿させることに
より得られる。

該塩を得るために大いに推奨される一態様は酸塩化物と
式ＩＶ　（Ｒ＝Ｈ）のジアルキルアミノアセタミドフェ
ノールの塩とをおよそ等モル量で用いて第３級塩基の存
在下で反応させることから成る。

かようにして所要の塩を直接生成させてこれを再結によ
り純化する。

既述の通り弐Ｉの或種の化合物は鎮痛効果を奏し、他の
化合物は鎮痛と抗炎症との双方に共に奏効する。

鎮痛作用を有する化合物の諸例は式１　（Ｒ＝Ｈ）中記
号Ｒ２及びＲ３が低級アルキル基を表すフェノール系化
合物であってｐ−Ｎ　、　Ｎ−ノエチルグリシルアミド
フェノール及びその塩酸塩は著効を奏することが証明き
れた。ハツカネズミのアセチルコリン試験において約７
０θ〜約３０θｍ９／　ｋｇの投与量の使用は高度の鎮
痛効果を示した（経口投与；ＥＤ５ｏおよそ／ｌｌ−０
ｍｇ　／　ｋｇ　）。

鎮痛と抗炎症との双方の作用をもつ化合物の例は４−Ｎ
、Ｎ−ジエチルアミノアセタミドフェニルの／−（４−
クロロベンゾイル）−ｔ−メトキシ−λ−メチルー３−
インドリルアセテート及ヒその塩酸塩である。後者の鎮
痛剤としての有効性はハツカネズミのフェニルベンゾキ
ノン試験において約０．５〜約ｇ　ｍｇ　／　ｋｇの投
与量を用いて示された（ＥＤ５ｏおよそ２−３　ｍｇ／
　ｋｇ）。

該塩酸塩は又カラゲニンにより銹発されるネズミの足裏
の浮腫に対する阻止に際し高度の抗炎症作用を発揮する
（ＥＤ５ｏおよそ／乙、７ｎり／　ｋｇ　）。

この化合物は又抗関節炎作用及び解熱作用を呈する。

式Ｉの化合物と付形剤、担体或は常用の不活性希釈剤と
の組合せを用いることにより所望の治療効果を有利に奏
することが可能である。

下記の諸例は本発明の例示であって本発明の範囲を該例
の範囲に限定しない。

例　　／ 無水ツメチルホルムアミド（／ｇＯｍｌＪ）中のノエチ
ルアミン７７．３　ｇ（／、０４モル）の溶液に対し１
１９．３　ｇ（０１，２６３モル）のＮ−α−クロロア
セチル−ｐ−アミンフェノールの無水ツメチルホルムア
ミド（ｇθｍｌ　）中溶液を滴下して加えた。該滴下の
際の速度は該混合物の温度が３θ０Ｃを越えないように
する速度であった；　次に該混合物を攪拌下に温度４５
−３θ０Ｃにおいてコ時間加熱してから冷却させ、生成
ノエチルアミン塩酸塩を１過して溶媒を真空下に蒸発し
た。残留物（ｂｓ、７ｇ）に１１！；Ｏｍｌの酢酸エチ
ルを加えてクエチルアミン塩酸塩の第コフラクションを
沈殿させてこれを１過し、母液をイソプロ・やノールに
とかされた塩酸で酸性化した。かようにしてｓｏ、ｑｇ
のｐ−Ｎ　、　Ｎ−ノエチルグリシルアミドフェノール
（融点５ｏｉｙ〜コθ６実）が得られた。酸性母液の蒸
発により／７．’ｌ＆の生成物が回収されこれを／３０
ｍｂの無水エタノール中で再結するとｇ、Ａ９の塩酸塩
（融点λｏ１１−；１ｏＡＣＣ＞を与えた。両方のフラ
クションからの収率はｇｂ係であった。

例　　ユ 無水メチルエチルケトン（５ｇｍｌ　）中の９．３．９
（０，０３モル）のＮ−α−クロロアセチル−ｐ−アミ
ンフェノールを無水メチルエチルケトン（コＯｍｌ　）
　中の３．３ｆｌ　（０，０５モル）のノエタノールア
ミン及び７　ｍｌ　（０，０３モル）のトリエチルアミ
ンの溶液に対して加えてから還流下に７０時間加熱した
。

冷却後にトリエチルアミン塩酸塩をｐ過しケトンを真空
下に蒸発した。残留物（７ｇ、７ｇ）を１３０ｍ１のア
セトンにとかし、炭素で処理してから塩酸のイソプロノ
ｅノール溶液で酸性化してｐ−Ｎ、Ｎ−ノー（β−ヒド
ロキシエチル）−グリシルアミドフェノール（融点／夕
／〜／ＩＩ２°Ｃ）を得た。

例　　３ 例／及びスに記載の方法に従い下記の諸化合物を得た： ｐ−Ｎ、Ｎ−ツメチルグリシルアミドフェノール−ＨＣ
ｌ、融点２．２７〜．２．２９ＣＣ：；ｐ　−Ｎ　、　
Ｎ−ジイソフ０ロビルグリシルアミドフェノールーＨＣ
１、融点２３ｇ−，２１１λ実；ｐ−Ｎ、Ｎ−ジエチル
−α−アラニルアミドフェノール−ＨＣｌ、融点／９乙
〜／９７ＣＣ；ｐ−Ｎ、Ｎ−ノブチルグリシルアミドフ
ェノール−ＨＣｌ、融点／コ／〜／、２．２°Ｃ；／−
Ｎ−モルホリノ−ｐ−アセタミドフェノールＨＣ１、融
点／ｇ、３〜／ｇ’ｌｏＣ：ｐ−Ｎ、Ｎ−ノゾロピルグ
リンルアミドフェノール−ＨＣｌ　、融点／９Ｓ〜／ｑ
乙旬； ｐ−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルグリシルアミドフェ
ノール−ＨＣｌ　、融点、２０ヶ−コθＳＯＣ； ｐ−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソゾロビル
グリシルアミドフェノール−ＨＣｌ　。

融点／乙ｇ〜／Ａ９０Ｃ； ｐ　−Ｎ−（、！　、Ｊ−ノヒドロキシプロビル）−Ｎ
−イソプロビルグリシルアミドフェノールマｖｘイ）　
、融点／　ｓ　９〜／　ＡｏＯｃ　；／−Ｎ−ビイすツ
ノーｐ−アセタミドフェノール−ＨＣｌ、融点λ／７〜
ｕ　／　ｇ　０Ｃ。

例　　グ 乾燥）　／ｌ／　ｘ　：ｙ　（１１０ｍｌ　）中の７．
６ｇ（０，θ３１Ｉモル）の４−Ｎ、Ｎ−ノエチルアミ
ノーアセタミドフェノール及びｑ、ｏｓ　ｉ（ｏ、０９
モル）のトリエチルアミンの溶液に対し？、４　、！９
　（０，０３７モル）のアセチルサリチロイルクロライ
ドを加え、この場合にこの混合物の温度が３ｇ℃を越え
ないようにした。添加完了後に該混合物を５ｇｍ６の水
に注入し、層（複数）を分離させ、有機層を洗って中性
化し、Ｎａ２５Ｏ＋上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し
た。残留物を、２’ｌＯｍＬのイソ７０ロピルエーテル
中で再結して９．７　ｆｌの＋−Ｎ　、　Ｎ−ノエチル
アミノアセタミドフェニルアセチルサリチレート（融点
９９〜１０θ実；収率乙９．乙％）を得た。この塩基の
塩酸塩は／／７〜／／ｇｏＣで溶融する。

上記の方法により＆−Ｎ、Ｎ−ノエチルアミノアセタミ
ドフェニル塩酸塩アセチルザリチレ−１・〔融点／　５
２〜／　３７ｃｃ′（分Ｎ’　）　］　カ得うＦＩ−ｋ
。

例　　Ｓ 乾燥クロロホルム＜３００ｍｂ）及びトリエチルアミン
（，２Ｉｌｌ　；　０．／！ｒモル）にとかされたり乙
、グｇ（０，７３モル）の／−（ダークロロベンゾイル
）−Ｓ−メトキシ−λ−メチルー３−インドリルアセチ
ル　クロライドの溶液に対し３ｇ、ｇ、９　（０，１３
モル）のグーＮ、Ｎ−ノエチルアミノアセタミドフェノ
ールーＨＣ１を少しずつに分けて加えた。この混合物を
周囲温度下に乙時間攪拌し、少量の水で洗い、クロロホ
ルム溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して溶媒を減圧蒸発し
た。残留物をイソゾロｉｅノール中で再結すると４−Ｎ
　、　Ｎ−ノエチルアミノアセタミドフェニル　／−（
ＩＩ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−コニメチル
−３−インドリルアセテート塩酸塩〔融点７７９〜／ｇ
θＣ′Ｃ（分解）；収率り０係〕が得られた。

例　　６ 乾燥塩化メチレンＣ３０Ｃ５０Ｏ中のｇ９．７９（ｏ、
ｑモル）の２−（ｐ−イソブチルフェニル）−プロピオ
ニルクロライドの溶液に対し７０３．２　Ｅｌの％−Ｎ
、Ｎ−ノエチルアミノアセタミドフェノー　ルー　ＨＣ
ｌ　（０，’ｌ　％　ル）を加え、次に！ｒ　乙ｍ１．
　（０，１１モル）Ｉｌｌ−■−−−−−−−−−■■
−のトリエチルアミンを加えた。この混合物を還流下に
ユ時間加熱してから冷却し、水洗し、無水ＮａｐＱ４上
で乾燥し、次に真空下に蒸発した。固体残留物をイソプ
ロノ９ノール中で再結した。かようにして９−Ｎ、Ｎ−
ノエチルアミノアセタミドフェニル＝２−（ｐ−イソブ
チルフェニル）−フ０ロピオネートを塩酸塩（融点／３
３〜／ｓｓ’ｃ；収率ｇθ％）として得た。

上記の方法により９−Ｎ、Ｎ−ノイソゾロビルアミノア
セタミドフェニル塩酸塩−一（ｐ−インブチルフェニル
）−ゾロビオネート〔融点／ｌＩＯ〜／ｑ３Ｃ′Ｃ（分
解）〕が得られた。

第１頁の続き 優先権主張　０１９８２年４月２６日■スイス（ＣＨ）
■２５０７７８２−８ ０発　明　者　マニュエル・アルミホ スペイン国イー・マドリッド１６ マテオ・イヌリヤ３０ （ｌ　　明　者　カルロス・スンケル スペイン国イー・マドリッド１６ マテオ・イヌリヤ３０ ＠発明者　　フェルナンド・シレロ スペイン国イー・マドリッド１６ マテオ・イヌリヤ３０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下式Ｉ 〔但し式中Ｒは水素原子を表すか又は下記の酸類即ちニ
   アセチルサリチル酸、　５〜（、！、’（−ノフルオロ
   フェニル）−アセチルサリチル酸。 ／−（ｐ−クロロベンゾイル）−ターメトキシインドリ
   ル酢酸、　／−（ｌＩ−クロロベンゾイル）−左一メト
   キシーコーメチルー３−インドリル酢酸−置換アリール
   プロピオン酸例えば２−　（ｐ−インブチルフェニル）
   −ソロピオン酸、　ｄ−Ω−（乙−メトキシ−コニナフ
   チル）−ノロピオン酸、　　、２−（３−ベンゾイルフ
   ェニル）−ノロピオン酸及びＲ換アニリノフェニルカル
   ？ン酸又は酢酸から選ばれた有機酸から誘導されたアシ
   ル基を表し；　ｎはゼロ、／。 λ又は３の数値であり；Ｒ１は水素原子又はメチル基を
   表し；　Ｒ及びＲ３は同じか又は互いに異る基であって
   夫々直鎖状又は枝鎖状の炭素原子数７〜９個のアルキル
   基、　−一ヒドロキシエチル基又はコツ３−ノヒドロキ
   シノロビル基を表し；　或は該式において基 は複素環例えばモルホリル、ピペリジル、ピロリノルを
   形成してもよい〕を有する化合物及び製薬学的に許容さ
   れ得る酸との該塩。 （２、特許請求の範囲（ｌｌに記載の式Ｉ（但し式中Ｒ
   は水素原子を表す）の化合物を製造するに当り、式ＩＴ Ｒ （但し式中Ｘは・・ロケ゛ン原子を表し、ｎは前定義の
   通りである）を有する化合物と式１■の第２級アミン とを反応σせることを特徴とする方法。 （３）式■と式■との化合物を有機溶媒中で酸受容体の
   存在下に反応させ；　生成塩を除去してから塩基の形の
   化合物■を沈殿させるか又は該化合物Ｉをひとつの塩に
   転化させることを特徴とする特許請求の範囲（２）に記
   載の方法。 （４）化合物■と化合物■■とを無水有機溶媒好ましく
   はツメチルホルムアミド又はメチルエチルケトン中で反
   応させることを特徴とする特許請求の範囲（３）に記載
   の方法。 （５）酸受容体として式■と同じ式を有する第２級アミ
   ン又は第３級アミン例えばトリエチルアミン或はピリノ
   ンを該反応に使用することを特徴とする特許請求の範囲
   （３）及び（４）に記載の方法。 （６）温度、２０・〜１００°Ｃにおいて反応を行うこ
   とを特徴とする特許請求の範囲（２）〜（５）のいずれ
   かひとつに記載の方法。 （力　化合物■と化合物■とをΩ時間〜Ｓ日間反応σせ
   ることを特徴とする特許請求の範囲（２）〜（６）のい
   ずれかひとつに記載の方法。 （８）生成塩を分け、溶媒を蒸発させ、適宜の溶剤例え
   ば酢酸エチル又はノイソゾロピルエ−ｆ　／ｌ／を用い
   て式Ｉの塩基を沈殿させることを特徴とする特許請求の
   範囲（２）〜（７）のいずれかひとつに記載の方法。 （９）有機溶媒の溶液中の生成塩基を無機酸又は有機酸
   と反応させることを特徴とする特許請求の範囲（２）〜
   （８）のいずれかひとつに記載の方法。 （１０）特許請求の範囲（１）に記載の式Ｉ〔但し式中
   Ｒは特許請求の範囲（１）で定義された通りのアシル基
   を表す〕の化合物を製造するに当り。 式　　＋Ｖ Ｒ。 （但し式中Ｒ、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前定義の通りである
   ）を有するフェノールと対応酸塩化物とを反応させるこ
   とを特徴とする方法。 （１１）式■を有するフェノールと酸塩化物とを第３級
   塩基例えばトリエチルアミン又はピリノンの存在下に反
   応させることを特徴とする特許請求の範囲（１０）に記
   載の方法。 （１２）　　無水有機溶媒、好捷しくけクロロホルム、
   塩化メチレン又はトルエン中で化合物（複数）を反応さ
   せることを特徴とする特許請求の範囲（１０）及び（１
   １）に記載の方法。 （１３）　　反応に際し温度１０〜／１０°Ｃで操作す
   ることを特徴とする特許請求の範囲（１０）〜（喝のい
   ずれかひとつに記載の方法。 ０４）　　化合物（複数）をλ〜、２９時間反応させろ
   ことを特徴とする特許請求の範囲（１０）〜（１３）の
   いずれかひとつに記載の方法。 （１ω　反応完了後に生成化合物を分別し、反応混合物
   を水洗し、溶媒を蒸発させ、粗製品を再結することを特
   徴とする特許請求の範囲（１０）〜（１４）のいずれか
   ひとつに記載の方法。 （１６）有機溶媒の溶液中の生成塩基と無機酸又は有機
   酸とを反応させることを特徴とする特許請求の範囲（１
   ０）〜（１５）のいずれかひとつに記載の方法。 ０７）　　第３級塩基の存在下で等モル量において式■
   Ｖを有するフェノール塩で酸塩化物をエステル化し式■
   の化合物の塩を直接製造することを特徴とする特許請求
   の範囲（１０）〜（１６）のいずれかひとつに記載の方
   法。 （１８）特許請求の範囲ｍで定義された式Ｉの化合物を
   薬理学的活性成分として含有することを特徴とする治療
   作用を有する組成物。 （１９）特許請求の範囲（１）で定義された弐■の化合
   物を薬理学的活性成分として含有することを特徴とする
   鎮痛及び（又は）抗炎症の治療作用を有する組成物。 （２０）式Ｉの化合物のほかに付形剤、担体又は不活性
   希釈剤を含有することを特徴とする特許請求の範囲（１
   ８）及び（１９）のいずれかひとつに記載の組成物。