JPH0428020B2

JPH0428020B2 -

Info

Publication number: JPH0428020B2
Application number: JP61054335A
Authority: JP
Inventors: Takao Okada; Hironobu Fukuzaki
Original assignee: Taki Chemical Co Ltd
Current assignee: Taki Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-03-11
Filing date: 1986-03-11
Publication date: 1992-05-13
Also published as: JPS62209161A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は多孔性基剤に関し、殊に薬剤等を基剤
に含浸させた際に薬剤の優れた徐放特性を付与す
る多孔性基剤の製造方法に関する。乳酸、グリコール酸等の重合体、即ちポリラク
チド、ポリグリコリドは生体内分解性のポリマー
として、近年縫合糸、人工気管、人工血管等の医
用インプラント材料に応用されている。また一方
で、生理活性物質、農薬等の薬剤の徐放化基剤と
しての応用もされつつある。これらの材料に所望される特性として、生体親
和性、生体内分解性等を有することだけでなく、
薬剤等を含浸した材料については一定期間内に薬
剤を基剤から放出するという徐放制御が課題とな
つている。この新しい展開として、近年ポリラクチド等の
徐放化、即ち多孔質化が検討されている。（従来の技術）従来、ポリラクチドを多孔質化する方法とし
て、クロロホルム−エタノール等の特定混合溶媒
にポリラクチドとシユウ酸ナトリウムを溶解し、
この溶媒を一定速度で蒸発させた後、シユウ酸ナ
トリウムをエタノールで抽出することにより得る
方法が知られている。（Penningsら、Colloid.
polym.Sci.、261、477（1983））しかしこの方法は、溶媒の蒸発速度の制御が非
常に難しく、所望する孔径のポリマーが得られな
い。また添加したシユウ酸ナトリウム等の塩がポ
リマー中に残留し、生体系への使用用途が制約さ
れる。また別に、低分子量のポリラクチドとクロム、
アルミニウム等の塩化物、炭酸塩とを約260〜280
℃という高温で反応させ樹脂を製造する方法が知
られているが、この方法は反応に極めて長時間を
要し、ポリラクチドの分解を促進し、反応生成物
中に分解物が多量に残存する。そしてこのものは
低分子量、低強度であることから、多孔性基剤と
して通常使用できないものである。又別に、高級脂肪酸のアルカリ土類金属塩又は
アルミニウム塩等とポリラクチド等を溶媒に溶解
し、繊維に被覆し、繊維表面の改質を行う方法が
知られている。（特開昭53−83381号）しかしこの方法は、繊維の改質に通常使用され
る高級脂肪酸塩の改質を目的とするものであり、
高級脂肪酸を多含し、また高分子量のポリラクチ
ド等を使用することから、本発明の様な反応を生
起せず、以つて多孔質体とはなり得ず、ポリラク
チドは単に少量混合されているに溜まり、本発明
の多孔質体とは全く別異のものである。このようにポリラクチド、ポリグリコリド等か
らなる多孔性基剤として、未だ徐放性、基剤強度
等に優れる基剤を得る方法は見出されていないの
が現状である。（発明が解決しようとする問題点）そこで本発明者らは、前記の問題を解決すべく
多孔性基剤として孔径の制御が容易であり、しか
も基剤としての強度、徐放特性に優れるポリラク
チドまたはポリグリコリドからなる多孔性基剤を
得る方法につき鋭意研究を進めた。（問題点を解決するための手段）本発明者らは種々の検討を行なつた結果、有機
溶媒中でポリラクチド、ポリグリコリド、又はそ
れらの共重縮合体と、ステアリン酸アルミニウム
等の炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニウム塩
とを反応させることにより、ポリラクチド、ポリ
グリコリド、又はそれらの共重縮合体を所望する
孔径に多孔質化でき、しかもこの反応は室温程度
の温度で短時間に行なえることを見い出し、その
結果、初期のポリマー分子量の低下が回避され、
徐放性、強度特性共に優れる多孔性基剤を得るこ
とが可能になり、本発明を完成したものである。即ち本発明は、有機溶媒中で数平均分子量が
500〜15000のポリラクチド、ポリグリコリド、又
はそれらの共重縮合体と、炭素数８以上の高級脂
肪酸のアルミニウム塩とを、前記ポリマー量に対
してアルミニウム塩量が３〜20重量％の範囲とな
るように添加し、反応させてなる多孔性基剤に関
する。（作用）本発明の多孔性基剤の製造に用いる原料とし
て、先ずポリラクチド、ポリグリコリド、又はそ
れらの共重縮合体については、これらは一般的な
方法により製造されるものであれば何れのもので
あつてもよい。例えば、乳酸、グリコール酸を減圧下で直接脱
水重縮合を行なうことによりポリラクチド、ポリ
グリコリドが得られる。（湯原ら、工化．67(6)、
956（1964））また、乳酸、グリコール酸を酸化亜鉛等の触媒
存在下で縮合を行ない、ラクチド、グリコリドを
得た後、これをテトラフエニルスズ、塩化第１ス
ズ等の触媒存在下で重合反応を行なうことによつ
ても製造できる。（Kulkarni、J.Biomed.Mater.
Res.、、５、169（1971））更に、これらの場合に使用する乳酸のモノマー
は、Ｄ−体、Ｌ−体、及びDL−体の各れのもの
であつてもよい。本発明ではこの様にして得られるポリラクチド
またはポリグリコリドの数平均分子量が500〜
1500のものを使用する。即ち、この範囲を逸脱する分子量のポリマーの
使用では、本発明の多孔性基剤を得ることができ
ない。分子量がこの範囲を逸脱し、500を下回る場合
には、基剤の孔径が過大となり過ぎ基剤の強度が
低下し、また逆に、15000を上回る場合には、後
述するポリマーとアルミニウム塩との反応性が低
下すると共に基剤の孔径が過小となり、本発明の
多孔性基剤を得ることが困難となる。従つて、使
用するポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれ
らの共重縮合体のこの分子量の範囲は、本発明に
於て殊に重要である。次に、本発明で用いる有機溶媒に関して云え
ば、前記のポリラクチド、ポリグリコリド、又は
それらの共重縮合体を溶解する有機溶媒であれば
何であつてもよく、クロロホルム、四塩化炭素、
ベンゼン、トルエン、ジオキサン等、更にはイソ
プロパノール、ブタノール等のアルコール類、及
びアセトン等が使用できる。また、炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニウ
ム塩としては、ステアリン酸アルミニウム、パル
ミチン酸アルミニウム、ラウリン酸アルミニウ
ム、ミリスチン酸アルミニウム、オクチル酸アル
ミニウム、オレイン酸アルミニウム、ソルビタン
モノオレイン酸アルミニウム、ソルビタンモノス
テアリン酸アルミニウム、ケイヒ酸アルミニウ
ム、３−フエニルプロピオン酸アルミニウム等を
例示することができる。これら炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニウ
ム塩以外の他のアルミニウム塩の使用では、本発
明の反応が起こらず、または反応しても多孔質体
が生起せず、以つて本発明の多孔質体を得ること
ができない。これらの原料を使用し、本発明の多孔性基剤を
製造する方法は次のように行なう。先ず、ポリラクチド、ポリグリコリド、又はそ
れらの共重縮合体を前記の有機溶媒に溶解する。
この時のこれらポリマーの濃度は、その分子量、
所望する基剤の孔径等によつて異なるが、大略３
〜40重量％の範囲で使用する。即ち、この時のポリマー分子量及びポリマー濃
度の選択により、本発明では自由に多孔性基剤の
孔径を調整することができる。このポリマーの濃度を高く、または分子量が高
いものを使用するほど基剤孔径は小さくなり、ま
た反対にポリマー濃度を低く、または分子量が低
いものを使用する程、基剤の孔径は大きくなる。次に前記に掲げた炭素数８以上の高級脂肪酸の
アルミニウム塩を、同様に有機溶媒に溶解または
懸濁させる。この場合に、これらアルミニウム塩
の濃度は、概ね50重量％までの範囲で溶解又は懸
濁させる。有機溶媒に溶解したポリラクチド、ポリグリコ
リド、又はそれらの共重縮合体と前記のアルミニ
ウム塩との反応は、先ず前記のポリマーの溶液を
反応容器に入れ、次にアルミニウム塩溶液を撹は
んしながら添加する。この場合に、添加順序について別段限定はな
く、アルミニウム塩を先に、又はポリマーとアル
ミニウム塩とを同時に添加する方法によつてもよ
い。更に、この時の両者の添加割合は、反応に用
いるポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれら
の共重縮合体の分子量、また使用する炭素数８以
上の高級脂肪酸のアルミニウム塩の種類等により
異なるが、前記ポリマー量に対してアルミニウム
塩量が３〜20重量％の範囲となるように使用す
る。即ち、この範囲を逸脱する基剤は多孔質化せ
ず、以つて本発明の多孔性基剤を得ることができ
ない。反応時の溶液の温度は通常室温でよいが、適度
な加温を行つてもよい。反応の進行と共に反応液はゲル化するが、反応
開始時より通常２時間程度で反応は終了する。反
応の終了後、得られるゲル状物をメタノール、エ
タノール、エーテル等の溶媒で溶媒析出処理し、
乾燥を行なうか、あるいはゲル状物を直接減圧乾
燥することにより、本発明の多孔性基剤を得るこ
とが出来る。この様にして得られた本発明の基剤は、多孔質
であり、基剤としての強度特性に優れ、またポリ
ラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共重縮
合体を基剤の主体とするため、基剤自体の徐放性
との共同作用により徐放性が著しく増加し、徐放
性基剤として具有すべき優れた徐放特性を有する
ものである。従つて本発明品は、薬剤等のマトリツクス、イ
ンプラント材料のみならず、菌体、微生物の保持
剤、マイクロカプセルとしての担体、土壌改良
剤、崩壊性農業用フイルム、果実の品質向上剤、
気体分離透過膜、芳香剤等、幅広い用途に用いる
ことができる。（実施例）以下に本発明の実施例を掲げ説明を行なうが、
本発明はこれらに限定されるものではない。尚、
％は特にことわらない限り全て重量％を示す。実施例１数平均分子量760のポリ−Ｌ−ラクチド及びモ
ノステアリン酸アルミニウムを、各々第１表に示
す割合でクロロホルムに加熱溶解又は分散させ
た。このポリ−Ｌ−ラクチドのクロロホルム溶液
を、温度計、撹はん機、コンデンサーを備えた
300ml容のセパラブルフラスコに入れ、40℃に加
温し、撹はんを行いながら、モノステアリン酸ア
ルミニウムのクロロホルム分散液を添加した。モノステアリン酸アルミニウムの添加後数分で
反応系がゲル化するが、これに更に40ｇのクロロ
ホルムを添加し、開始後12分で撹はんを止め、生
成物をフラスコから取り出した。反応生成物を40℃７mmHgで減圧乾燥し、本発
明の多孔性基剤等を得た。これらを走査型電子顕微鏡で生成物の多孔性状
態を観察し、その結果を第１表に示した。更に、反応乾燥後に得た本発明品、及び比較例
品について、ジオキサン吸収量を測定し、基剤の
多孔質化度をみた。結果を第１表に示した。＜ジオキサン吸収量の測定法＞基剤試料の２ｇを300ml容のビーカーに入れ、
これに200ｇのジオキサンを添加し、24時間浸漬
させた。浸漬後、余分のジオキサンを除去した
後、ろ紙上で１時間風乾し、これの重量を測定
し、次式によりジオキサン吸収量を算出した。Ｘ＝W₂−W₁／W₁（ｇ／ｇ）但し、Ｘ：ジオキサン吸収量（ｇ／ｇ） W₁：試料採取量（ｇ） W₂：ジオキサン吸収後の試料重量（ｇ）

【表】実施例２マグネチツクスターラー、温度計を備えた300
ml容のビーカーに、第２表に示した各分子量のポ
リ−Ｌ−ラクチドの17.4ｇとクロロホルム161ｇ
を入れ、30℃で撹はん溶解した。これにジステア
リン酸アルミニウムの2.6ｇをクロロホルムに分
散させ39ｇとした液を添加し、45℃で10分間反応
させた。反応後のゲル生成物を石油エーテルに浸
漬し、クロロホルムを除去した後、40℃３mmHg
で減圧乾燥させ、本発明の多孔性基剤を得た。また比較のために、分子量350、25000のポリ−
Ｌ−ラクチドについても同様に反応を行い、基剤
を得た。得られた本発明品、及び比較例品について走査
型電子顕微鏡観察とジオキサン吸収量の測定を行
い、結果を第２表に示した。

【表】

【表】実施例３撹はん機、温度計、コンデンサーを備えた500
ml容のセパラブルフラスコに、グリコリド−Ｌ−
ラクチド共重縮合体（グリコリド／Ｌ−ラクチド
モル比2.1、数平均分子量2000）の18ｇとベンゼ
ン350ｇを入れ、50℃で加熱溶解した。これに第３表に示した炭素数８以上の高級脂肪
酸のアルミニウム塩の所定量を、ベンゼン56ｇに
分散させた液を添加し、60℃で20分間撹はん下反
応を行つた。反応後、生成物をフラスコから取り出し、30℃
３mmHgで減圧乾燥し、本発明の多孔性基剤を得
た。また比較のために、炭素数８以上の高級脂肪
酸のアルミニウム塩以外の他のアルミニウム塩に
ついて、前記と同様に反応及び減圧乾燥を行つ
た。これらを走査型電子顕微鏡で多孔質状態を観
察し、またジオキサン吸収量を測定した。結果を第３表に示した。

【表】実施例４実施例１で得た本発明の多孔性基剤、及び比較
例品を粉砕し、250〜420μｍとなるように篩分し
た粉末4.5ｇに0.5ｇのブタンベン（Ｐ−アミノ安
息香酸ｎ−ブチルエステル）を各粉末の溶媒吸収
限度量の範囲となるようにクロロホルムに展開し
た溶液を全量吸収させた。これを乾燥器中で20℃
８時間乾燥させ、クロロホルムを揮散除去した。このブタンベン吸収後の基剤0.15ｇを300mlの
37℃PH7.4のりん酸緩衝液に浸漬し、300rpmで撹
はんを行いながら所定時間毎に、ブタンベンの溶
出量を吸光光度計で測定した。結果を第４表に示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】

１有機溶媒中で数平均分子量が500〜15000のポ
リラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共重
縮合体と、炭素数８以上の高級脂肪酸のアルミニ
ウム塩とを、前記ポリマー量に対してアルミニウ
ム塩量が３〜20重量％の範囲となるように添加
し、反応させてなる多孔性基剤。